孫 榕 聶生東# 魏 瓏

1(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究所，上海 200093)2(山東建筑大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，濟(jì)南 250101)

引言

近年來(lái)，在人口結(jié)構(gòu)老齡化、生育率不斷降低及各類風(fēng)險(xiǎn)因素的共同影響下，乳腺相關(guān)疾病的發(fā)病率正逐年增加。據(jù)我國(guó)癌癥中心2019年最新報(bào)告顯示[1]，全國(guó)女性中每年新增的乳腺癌病例達(dá)30.4萬(wàn)，已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)女性生理健康的惡性腫瘤之一。因此，實(shí)現(xiàn)乳腺癌篩查早期化、診療高效個(gè)體化以及預(yù)后精準(zhǔn)化的目標(biāo)刻不容緩。

乳腺癌是一種異質(zhì)性極為顯著的惡性腫瘤，在組織結(jié)構(gòu)形態(tài)、病理特征及治療療效等方面?zhèn)€體差異明顯[2]。隨著科技的不斷創(chuàng)新以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)疾病遺傳因子認(rèn)知的不斷深入，乳腺癌評(píng)估分類實(shí)現(xiàn)了由傳統(tǒng)的臨床病理 (tumor node metastasis，TNM) 分期到腫瘤內(nèi)分子分型的巨大突破，這主要得益于高通量芯片技術(shù)的支持。21世紀(jì)初，Perou等[3]利用基因互補(bǔ)DNA微陣列測(cè)序 (microarray) 檢測(cè)到在基因表達(dá)譜上乳腺癌特征之間存在差異后，首次提出了4種乳腺癌分子亞型，包括管腔上皮 (luminal) 型、人類表皮生長(zhǎng)因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2，HER 2) 過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞樣 (basal-like) 型和正常乳腺樣 (normal-like) 型。Sorlie等[4]在對(duì)534種固有基因表達(dá)數(shù)據(jù)的層次聚類分析基礎(chǔ)上，進(jìn)一步指出了乳腺癌易感基因 (breast cancer susceptibility protein，BRCA1) 突變與基底細(xì)胞樣型乳腺癌顯著相關(guān)，BRCA1是一種家族性乳腺癌抑癌基因，在一定程度上影響該類患者的預(yù)后。此外，該研究還通過(guò)測(cè)定雌激素受體α (estrogen receptor alpha，ESR1) 基因表達(dá)情況，將管腔上皮luminal型乳腺癌更細(xì)致地劃分為luminal A型和luminal B型，以期為乳腺癌的精確分類提供更為重要的科學(xué)依據(jù)。目前，雖然分子亞型的分類類別日趨多樣化，但是已達(dá)成共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)依舊是在2013年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議上所確立的乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，即將乳腺癌分子亞型定義為：luminal A型、luminal B型、HER 2過(guò)表達(dá)型、基底樣型/三陰性型 (triple negative breast cancer，TNBC) 以及其他特殊類型。

為提高基因芯片分析結(jié)果的臨床實(shí)用性同時(shí)降低檢測(cè)成本，免疫組織化學(xué)標(biāo)記技術(shù)通過(guò)對(duì)標(biāo)記物染色[6]，檢測(cè)雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體 (progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2和增殖細(xì)胞核抗原 (Ki-67)[7]的表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)乳腺癌分子亞型的精準(zhǔn)分類評(píng)估，這已成為病理科常用的分子生物學(xué)技術(shù)之一。各分子分型不同免疫組化特征表現(xiàn)如下：luminal A型為ER+和/或PR+，HER 2-，Ki-67<14%；luminal B型分為兩種，luminal B HER 2 陰性為ER+和/或PR+，HER 2-，Ki-67≥14%，而luminal B HER 2 陽(yáng)性為ER+和/或PR+，HER 2+；HER 2過(guò)表達(dá)型為ER-，PR-，HER 2+；TNBC型為ER-，PR-，HER 2-。目前，眾多統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明，在基因水平上的不同分子亞型與乳腺癌的腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理特征及預(yù)后分期存在較大的差異[8-13]。因此，深入研究并預(yù)測(cè)乳腺癌分子亞型對(duì)提高個(gè)性化治療方案的準(zhǔn)確性具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

文中以乳腺癌分子分型為研究對(duì)象，歸納各亞型在磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 下的影像表現(xiàn)，并對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀做全面綜述，同時(shí)依據(jù)方法的主要技術(shù)路線將基于MRI的乳腺癌分子分型的研究分為兩類：一是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸模型，分析醫(yī)學(xué)影像中病灶形態(tài)學(xué)特征、表觀擴(kuò)散系數(shù)以及時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線類型等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與各亞型的關(guān)系[5, 14-15]；二是通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)，研究影像組學(xué)特征與乳腺癌分子分型的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，以構(gòu)建合理的乳腺癌分子分型預(yù)測(cè)模型[16-18]；最后總結(jié)并展望乳腺癌影像基因組學(xué)的未來(lái)發(fā)展方向。

1 乳腺M(fèi)RI診斷技術(shù)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)的蓬勃發(fā)展為乳腺癌的早期篩查與診療創(chuàng)造了有力條件。除了基礎(chǔ)的乳腺鉬靶X線攝影 (mammography，MM) 和超聲 (ultrasonography，US) 成像外，常用的乳腺相關(guān)疾病的影像學(xué)檢查還包括：反映腺體組織結(jié)構(gòu)定位信息的計(jì)算機(jī)斷層 (computed tomography，CT) 成像、磁共振成像，以及凸顯功能性信息的正電子發(fā)射斷層 (positron emission tomography，PET) 成像等診斷技術(shù)。雖然已有研究表明乳腺鉬靶X線攝影和超聲成像中定量特征信息與乳腺相關(guān)疾病的生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)[19-21]，但是這兩種常見(jiàn)的乳腺癌早期篩查方式存在一定的局限性。比如，乳腺鉬靶難以凸顯高密度腺體組織的特征，超聲成像無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)出微小鈣化灶等。而MRI技術(shù)，不僅能夠保持乳腺軟組織的高分辨率，還能對(duì)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞有更明確的顯示，同時(shí)避免了骨偽影干擾。與傳統(tǒng)的乳腺鉬靶X線成像診斷技術(shù)相比，MRI具有無(wú)電離輻射損傷、多方位成像等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為乳腺癌患者術(shù)前計(jì)劃制定、乳房三維重建、新輔助治療療效評(píng)估等臨床實(shí)踐中高敏感性的成像方式之一。其中，基于組織微循環(huán)功能的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振 (dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI) 成像檢查，通過(guò)測(cè)定時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線 (time-signal intensity curve，TIC) 類型、容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù) (volume transfer constant，Ktrans) 及速率常數(shù) (reflux constant，Kep) 等各參數(shù)，從血流動(dòng)力學(xué)角度，反映感興趣區(qū)域內(nèi)組織血管的通透性及血流灌注等功能性信息，為乳腺腫瘤病灶分割、腫塊檢測(cè)、良惡性鑒別診斷及基因分型等方向提供了新的影像學(xué)研究依據(jù)。DCE-MRI成像的原理是：因?yàn)槿橄侔┝鲈顑?nèi)組織的微循環(huán)狀態(tài)或較腫瘤形態(tài)大小更早發(fā)生改變，故經(jīng)靜脈注入對(duì)比造影劑后，通過(guò)動(dòng)態(tài)分析各時(shí)相的組織信號(hào)強(qiáng)度變化，同時(shí)合理選擇藥代動(dòng)力學(xué)模型，引入動(dòng)脈輸入函數(shù) (arterial input function，AIF)，計(jì)算一系列的定量參數(shù)，揭示病變微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變。與常規(guī)的磁共振增強(qiáng)掃描相比，DCE-MRI不僅能夠清晰地反映腫瘤形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)等特征，更能客觀地評(píng)估乳腺病灶及正常腺體間的功能代謝差異。另外，基于磁共振彌散加權(quán)成像 (diffusion weighted imaging，DWI) 可通過(guò)定量表觀擴(kuò)散系數(shù) (apparent diffusion coefficient，ADC)， 衡量人體體素內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的微觀變化。一般而言，相對(duì)于正常腺體組織，乳腺腫瘤細(xì)胞的高密度特征，使得自由水分子的擴(kuò)散力受到顯著性約束，ADC值降低，DWI呈明顯增強(qiáng)，從而間接地反映腫瘤的侵襲能力[14]。目前，聯(lián)合DCE-MRI與DWI影像序列，從多模態(tài)磁共振成像的角度分析乳腺癌的分子分型已成為該領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。

2 基于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的分子分型關(guān)聯(lián)性研究

2012年，基于MRI的乳腺影像基因組學(xué)研究初步開(kāi)展[22]。從分子生物學(xué)角度而言，MRI技術(shù)為乳腺癌不同分子機(jī)制的探究及解析提供了更具直觀性的影像支持，同時(shí)也將各分型預(yù)測(cè)方法提升到了一個(gè)新高度，而且MRI技術(shù)能夠有效地抑制有創(chuàng)性穿刺活檢所帶來(lái)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)?；贛RI的乳腺癌分子分型的早期研究主要集中于探尋各亞型與影像學(xué)表現(xiàn)間的關(guān)聯(lián)，如腫瘤形態(tài)邊緣、強(qiáng)化方式，腋窩淋巴結(jié)受侵率及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。

毛刺征與強(qiáng)化方式屬于DCE-MRI重要的形態(tài)學(xué)特征，其中，毛刺征用于提示患者腫瘤細(xì)胞朝向瘤周組織的浸潤(rùn)程度。Vilar等[15]在回顧性分析201名浸潤(rùn)性乳腺癌患者的MRI檢查結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，瘤巢邊緣模糊，呈毛刺(星芒狀或放射狀)樣特征與luminal型乳腺癌相關(guān)，與劉靜等[23]的報(bào)道一致。然而，這種增生的乳腺纖維結(jié)締組織卻鮮見(jiàn)于三陰性型乳腺癌中，三陰性型乳腺癌內(nèi)多見(jiàn)邊緣平滑，形狀不規(guī)則的單發(fā)腫塊樣病變。有研究推測(cè)，毛刺征是反映腫瘤的侵襲能力的重要表現(xiàn)之一[24]，但尚未達(dá)成領(lǐng)域內(nèi)共識(shí)。而強(qiáng)化方式則是反映腫塊內(nèi)部成分病理改變與否的特征性表現(xiàn)。Jeh等[16]經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明，腫瘤邊緣強(qiáng)化常見(jiàn)于三陰性分子亞型乳腺癌，可能是因?yàn)槿幮孕腿橄侔┠[瘤的實(shí)性部分增殖過(guò)快，血運(yùn)富集，微血管密度增大，致使病灶區(qū)域中央多出現(xiàn)液化壞死信號(hào)。而非TNBC型大多以不均勻強(qiáng)化為主，這兩組強(qiáng)化方式間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，趨化因子及其相應(yīng)受體也是影響新生血管增殖的重要因素之一[18]。

作為影響乳腺癌預(yù)后的關(guān)鍵指征，眾多研究者認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (axillary lymph nodes，ALN) 與腫瘤分子亞型存在特殊的關(guān)聯(lián)[17, 25-28]。Chas等[25]對(duì)所納入的1 444名診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌患者的數(shù)據(jù)綜合分析后發(fā)現(xiàn)，不同分子亞型均存在ALN轉(zhuǎn)移的特定預(yù)測(cè)信息，且在luminal B乳腺癌中癌細(xì)胞的腋窩淋巴結(jié)更易遭受轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(轉(zhuǎn)移率達(dá)42.6%)，與Babyshkina[26]和Gangi[27]的觀點(diǎn)相符。該兩位學(xué)者還指出三陰性型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但是文獻(xiàn)[28]卻提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向更側(cè)重于HER 2亞型，少見(jiàn)于luminal A型乳腺癌的觀點(diǎn)。這些不同觀點(diǎn)的存在可能與各實(shí)驗(yàn)的樣本分布不均，行前哨淋巴結(jié)檢驗(yàn)時(shí)的誤差有關(guān)。

除此之外，聯(lián)合DCE-MRI與DWI影像序列，通過(guò)測(cè)定不同參數(shù)亦能間接地反映出乳腺癌病灶的微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變，這對(duì)于鑒別乳腺癌的分子病理分型有重要的提示作用。相關(guān)研究表明，luminal A型、luminal B型和HER 2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線多呈Ⅱ期平臺(tái)型變化，三陰性型乳腺癌更易表現(xiàn)為Ⅲ期廓清型[29]。在表觀擴(kuò)散系數(shù)方面，三陰性型乳腺癌的表觀擴(kuò)散系數(shù)測(cè)量值相對(duì)低于另外3種亞型[30]，這與三陰性型乳腺癌的癌細(xì)胞密度大，腫瘤中央易壞死特征相吻合。但三陰性型乳腺癌患者Ktrans和Kep定量參數(shù)則相對(duì)較高，與瘤內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子異常增加有關(guān)[31]。除此之外，各分子亞型與早期強(qiáng)化率、達(dá)峰時(shí)間等半定量參數(shù)也具有一定的相關(guān)性，但無(wú)顯著性差異[32-33]。

綜上所述，不同乳腺癌分子亞型的MRI表征存在一定的區(qū)別。Luminal型腫瘤邊緣更易表現(xiàn)出毛刺樣特征及不均勻性強(qiáng)化，而在TNBC型腫瘤中，邊緣光滑環(huán)形強(qiáng)化的單發(fā)腫塊病變較為常見(jiàn)。此外，luminal型和HER 2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高于TNBC亞型，其中，luminal B型的ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高。在研究MRI參數(shù)方面，呈Ⅱ期平臺(tái)型變化的TIC曲線與非TNBC型乳腺癌之間具有顯著相關(guān)性，且這3種亞型ADC值較高。因此，時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線類型及表觀擴(kuò)散系數(shù)測(cè)量值可作為區(qū)分TNBC型與非TNBC型乳腺癌的影像學(xué)參考標(biāo)志。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸模型，對(duì)MRI中病灶形態(tài)學(xué)特征以及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，不僅能夠初步預(yù)測(cè)乳腺癌的分子亞型，還能提升影像診斷的靈敏度。然而，這些回顧性研究均存在樣本量較小，各分子亞型病例選擇失衡的缺陷，僅僅憑借淺層次的可視化特征終究無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌病灶的異質(zhì)性。

3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的分子分型預(yù)測(cè)性研究

近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)的快速發(fā)展為進(jìn)一步探索出乳腺癌分子分型的影像標(biāo)記物提供了新的工具。研究人員主要利用計(jì)算機(jī)自動(dòng)或半自動(dòng)提取乳腺癌腫瘤的各階特征，并輸入分類器進(jìn)行訓(xùn)練與學(xué)習(xí)，繼而使得分類器能夠自主找出與乳腺癌各分子亞型最相關(guān)特征，以進(jìn)行分型的預(yù)測(cè)。

3.1 基于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法

傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法將特征工程作為研究手段，選取及優(yōu)化數(shù)據(jù)中的隱藏信息，并通過(guò)所構(gòu)建的機(jī)器分類模型來(lái)整合相應(yīng)規(guī)律，實(shí)現(xiàn)新情境下任務(wù)的判定。2014年，Mazurowski等[34]初次通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)了乳腺癌分子分型與MRI影像學(xué)特征的關(guān)聯(lián)性分析。實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)模糊C均值聚類 (fuzzy C-means clustering，F(xiàn)CM) 自動(dòng)將乳腺癌感興趣區(qū)域 (regions of interest，ROI) 與背景實(shí)質(zhì)分割，并構(gòu)建多元邏輯回歸模型，進(jìn)而探究成像特征與各個(gè)特定亞型之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺病灶區(qū)域的MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)與背景實(shí)質(zhì)MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)同luminal B分子亞型之間存在顯著相關(guān)性 (P=0.001 5)，但未發(fā)現(xiàn)與其他亞型相關(guān)的影像學(xué)特征 (P> 0.25)。次年，該研究團(tuán)隊(duì)在上述研究方法的基礎(chǔ)上繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步指出腫瘤纖維腺組織增強(qiáng)率和增強(qiáng)峰值是預(yù)測(cè)luminal A和luminal B的重要影像學(xué)特征 (P< 0.1)[35]。Fan等[36]從60例乳腺癌患者診療前MRI及病理分析報(bào)告中選出24個(gè)特征作為最優(yōu)特征子集，并借助多元邏輯回歸分類器模型加以訓(xùn)練，該模型在總體預(yù)測(cè)及各個(gè)亞型的預(yù)測(cè)任務(wù)上都表現(xiàn)出明顯的優(yōu)越性。除上述多元邏輯回歸分類器外，有研究者還利用支持向量機(jī) (support vector machine，SVM) 等其他分類器對(duì)特定亞型進(jìn)行預(yù)測(cè)，如在鑒別三陰性型乳腺癌的任務(wù)中，Wang等[37]首次將標(biāo)準(zhǔn)的臨床特征和腫瘤周邊定量背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化 (background parenchymal enhancement，BPE) 特征同時(shí)考慮在內(nèi)，對(duì)84例浸潤(rùn)性乳腺癌患者共88處病灶行DCE-MRI掃描，提取包括形態(tài)、密度、紋理等共計(jì)85個(gè)影像學(xué)特征，利用序列浮動(dòng)前向選擇搜索算法降維后，選取SVM 及k均值聚類 (k-means clustering，KM) 分類器分別進(jìn)行乳腺癌亞型的監(jiān)督學(xué)習(xí)和BPE特征的無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。實(shí)驗(yàn)中用于定量分析的特征類型如表1所示。結(jié)果顯示，所建立的機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型對(duì)TNBC的鑒別具有良好的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)比增加BPE前后的實(shí)驗(yàn)，AUC由0.782升至0.878 (P< 0.01)，分類準(zhǔn)確率也由86.9%增至90%。類似地，Agner[38]在借助線性判別分析 (linear discriminant analysis，LDA) 提取出優(yōu)化特征后，采用SVM實(shí)現(xiàn)了TNBC型乳腺癌的預(yù)測(cè)。其中，動(dòng)態(tài)紋理特征在TNBC亞型乳腺癌及疑似惡性的纖維瘤間存在顯著差異性，因此可作為區(qū)分上述兩種乳腺腫瘤的影像學(xué)標(biāo)記 (AUC=0.97)。

表1 文獻(xiàn)[37]中動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振影像特征Tab.1 DCE-MRI image features in reference [37]

與采用較為單一的分類算法不同，Li等[39]提出基于多模型的遞歸特征消除策略 (multimodel-based recursive feature elimination，mmRFE)，即同時(shí)考慮優(yōu)化特征在邏輯回歸 (logistic regression，LR)，SVM，隨機(jī)森林 (random forest，RF) 以及梯度提升迭代決策樹(shù) (gradient boosting decision tree，GBDT) 等4種不同分類器下的性能，進(jìn)一步改善分子分型預(yù)測(cè)方法的分類效果。結(jié)果表明，基于69種優(yōu)化特征，GBDT在乳腺癌分子分型任務(wù)中各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)皆優(yōu)于其他3類模型，且在各類樣本分布不均的情況下，GBDT能夠更加準(zhǔn)確地判斷出每一類分子亞型，分類評(píng)估指標(biāo)F1-score可達(dá)0.87。由上述算法可以看出，借助計(jì)算機(jī)提取定量預(yù)測(cè)特征有望為乳腺癌分子分型高通量預(yù)測(cè)提供重要的影像學(xué)支持。

3.2 基于深度學(xué)習(xí)方法

作為機(jī)器學(xué)習(xí)的分支之一，深度學(xué)習(xí)已廣泛運(yùn)用于疾病檢測(cè)、病灶分割建模、良惡性鑒別等醫(yī)學(xué)影像處理領(lǐng)域[40-44]。這種高度并行化的算法，通過(guò)相應(yīng)維度濾波器自動(dòng)學(xué)習(xí)影像特征，可以高效地完成分類預(yù)測(cè)的任務(wù)，也打破了傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)探索性分析等一系列復(fù)雜操作流程的格局。

3.2.1基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子分型預(yù)測(cè)模型

目前，基于人類視覺(jué)感知系統(tǒng)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (convolutional neural network，CNN) 已被廣泛應(yīng)用于特征學(xué)習(xí)和圖像處理分析等領(lǐng)域，其基本思想是當(dāng)一幅原始圖像輸入網(wǎng)絡(luò)時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的底層卷積核對(duì)像素級(jí)信息直接進(jìn)行卷積運(yùn)算，所獲取的特征圖作為下一層輸入依次進(jìn)行特征提取，同時(shí)池化層的降維處理用于減少數(shù)據(jù)處理量，加快訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行速度。經(jīng)多次重復(fù)，全連接層抽樣細(xì)化，最終生成利于網(wǎng)絡(luò)分類識(shí)別的特征以送入分類器得到最終預(yù)測(cè)結(jié)果。

Zhu等[45]率先利用3種基本的深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架實(shí)現(xiàn)luminal A型乳腺癌的自動(dòng)鑒別，這3種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別為：GoogLeNet、VGG19和CIFAR。同時(shí)還比較了在不同訓(xùn)練方式下網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)的性能，即：權(quán)重隨機(jī)初始化的從頭學(xué)習(xí)法、微調(diào)預(yù)訓(xùn)練權(quán)重的遷移學(xué)習(xí)法和已知深度特征法，其中，深度已知是指將網(wǎng)絡(luò)模型作為特征提取器，提取圖像深層特征送入具有多項(xiàng)式核函數(shù)的支持向量機(jī)等傳統(tǒng)分類器中進(jìn)行訓(xùn)練及驗(yàn)證。結(jié)果表明，相對(duì)于前兩種網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練方式，基于GoogLeNet的已知深度特征法表現(xiàn)出了最佳的分子亞型預(yù)測(cè)性能，AUC值達(dá)0.65，模型具體結(jié)構(gòu)如圖1所示。然而，該研究?jī)H僅局限于乳腺癌luminal A型的判別，并未考慮其他的分子分型。為此，Richard等[46]在回顧性分析了216例乳腺癌患者診療前MRI及免疫組化信息后，設(shè)計(jì)一種基于殘差塊 (residual block) 的14層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于預(yù)測(cè)乳腺癌4種分子亞型，結(jié)

圖1 基于GoogLeNet的已知深度特征法結(jié)構(gòu)[45]。(a)網(wǎng)絡(luò)模型；(b)基層結(jié)構(gòu)；(c)Inception結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of off-the-shelf deep features based on GoogLeNet[45]. (a) Schematic diagram of network structure; (b) Schematic diagram of stem layer structure; (c) Schematic diagram of inception structure

構(gòu)如圖2所示。按照8∶2的比例劃分訓(xùn)練集與驗(yàn)證集后，通過(guò)最小化類敏感代價(jià)函數(shù)對(duì)網(wǎng)路參數(shù)不斷的更新與優(yōu)化，最終總分類準(zhǔn)確率為70%，且模型對(duì)luminal A和luminal B亞型的鑒別能力最強(qiáng)。上述兩種方案皆表明，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)算法在乳腺癌分子分型任務(wù)中的良好應(yīng)用前景，但在臨床應(yīng)用之前，仍需進(jìn)行多中心大樣本的深入探究。為此，Zhang等[47]首次借助兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集分別進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練模型微調(diào)和驗(yàn)證。該方法創(chuàng)新性地將磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)前后時(shí)間序列影像結(jié)合，共同構(gòu)成了32×32×5的圖像塊作為輸入，然后通過(guò)自設(shè)計(jì)的7層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行參數(shù)預(yù)訓(xùn)練，結(jié)構(gòu)如圖3所示。采用外部測(cè)試集1微調(diào)后，用外部測(cè)試集2進(jìn)行最終的測(cè)試，在3種分子亞型分類任務(wù)中平均準(zhǔn)確率可達(dá)78%，來(lái)自多中心的樣本預(yù)測(cè)結(jié)果證實(shí)了該方法具有一定的普適性。

圖2 基于殘差塊的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[46]。(a)網(wǎng)絡(luò)模型；(b)殘差塊結(jié)構(gòu)Fig.2 The convolutional neural network structure based on residual blocks[46]. (a) Schematic diagram of network structure; (b) Schematic diagram of residual blocks structure

圖3 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[47]Fig.3 The convolutional neural network structure[47]

上述研究表明，與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法相比，深度學(xué)習(xí)方法降低了對(duì)人為選取關(guān)鍵特征的依賴性，通過(guò)調(diào)整各隱藏層的連接方式和激活函數(shù)自動(dòng)從大規(guī)模影像數(shù)據(jù)中直接獲取高階特征，這種高度并行化計(jì)算方式大幅度提升了對(duì)乳腺癌各分子亞型的精確鑒別的能力。

3.2.2基于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子分型預(yù)測(cè)模型

與傳統(tǒng)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不同的是，在循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (recurrent neural networks，RNN) 中各隱藏層的輸出可以在下個(gè)時(shí)刻再次被利用，也就是說(shuō)，這種包含特殊反饋神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不僅關(guān)注當(dāng)前時(shí)序輸入，同時(shí)也對(duì)之前傳遞的信息有一定捕捉能力，但無(wú)法避免時(shí)間軸上出現(xiàn)“梯度消失”或“梯度爆炸”問(wèn)題。為此，各種改進(jìn)型網(wǎng)絡(luò)相繼提出[48-50]，其中，作為循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種特殊變體，長(zhǎng)短時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò) (long short-term memory，LSTM) 通過(guò)在各隱藏層中引入3種門(mén)控單元，即輸入門(mén)、遺忘門(mén)和輸出門(mén)，自適應(yīng)地取舍時(shí)序特征和空間特征。在解決RNN梯度消失和梯度彌散問(wèn)題的同時(shí)，也能很好地提取輸入序列間復(fù)雜的遠(yuǎn)程依賴信息。進(jìn)而，Shi等[51]又提出將卷積運(yùn)算與LSTM結(jié)合，構(gòu)成卷積長(zhǎng)短時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò) (convolutional long short-term memory，CLSTM)，除了對(duì)時(shí)間序列建模外，也增加了網(wǎng)絡(luò)對(duì)特征學(xué)習(xí)的能力。

Zhang等[47]在考慮到動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振影像時(shí)序性的基礎(chǔ)上，收集244例乳腺癌DCE-MRI增強(qiáng)前后共5個(gè)時(shí)間序列的影像數(shù)據(jù)，利用含有7個(gè)隱藏層的CLSTM搭建分子分型預(yù)測(cè)模型，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖4所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)遷移學(xué)習(xí)和獨(dú)立數(shù)據(jù)集微調(diào)后，三分類平均準(zhǔn)確率可達(dá)74%，說(shuō)明CLSTM在處理DCE-MRI等長(zhǎng)時(shí)間序列影像上有較高的精度，但預(yù)測(cè)效果仍有待提升。

圖4 CLSTM網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[47]。(a)網(wǎng)絡(luò)模型；(b)CLSTM單元結(jié)構(gòu)Fig.4 Schematic diagram of CLSTM structure[47]. (a) Schematic diagram of network structure; (b) Schematic diagram of CLSTM cell structure

雖然將循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)運(yùn)用于鑒別乳腺癌分子分型的研究尚在起步階段，但于傳統(tǒng)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而言，該模型在分析時(shí)序性較強(qiáng)的動(dòng)態(tài)磁共振信息方面更為適用，也更符合人腦記憶規(guī)律。

上述研究表明，相對(duì)于僅通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究影像學(xué)特征與乳腺癌分子分型關(guān)聯(lián)性來(lái)說(shuō)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的分類算法借助計(jì)算機(jī)深入挖掘影像學(xué)數(shù)據(jù)中的隱藏特征，實(shí)現(xiàn)了與分子分型相關(guān)信息的自主學(xué)習(xí)，減少了人為主觀影響，泛化能力更強(qiáng)。該種分類方法也為乳腺M(fèi)RI影像的精確性分析，建立合理的輔助預(yù)測(cè)模型，從而實(shí)現(xiàn)高準(zhǔn)確率和高時(shí)效性診療提供了新的思路。表2將代表性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法匯總歸納，以便進(jìn)一步比較各方法的特性。

表2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)算法對(duì)比Tab.2 Comparison of algorithms based on machine learning

4 總結(jié)與展望

通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外MRI圖像的乳腺癌分子分型研究發(fā)現(xiàn)，從最初利用統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸模型探尋基因型與影像學(xué)特征間的關(guān)聯(lián)，到如今建立基于人類視覺(jué)感知系統(tǒng)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以實(shí)現(xiàn)乳腺癌分子分型的初步預(yù)測(cè)，這一突破預(yù)示著影像組學(xué)在乳腺相關(guān)疾病中的應(yīng)用邁上了新臺(tái)階。但該領(lǐng)域距離輔助臨床診斷，精確化個(gè)體化治療目標(biāo)的達(dá)成還有著一定的差距，具體的局限性可歸納為3個(gè)方面：一是，各分型的非均衡性占比問(wèn)題普遍存在，尤其是TNBC亞型和HER 2過(guò)表達(dá)型數(shù)據(jù)量不足，這極大地限制了分子分型預(yù)測(cè)算法的泛化能力。二是，在當(dāng)前大部分研究中，luminal B HER 2 陰性與luminal B HER 2 陽(yáng)性被統(tǒng)一歸類為luminal B型，然而這兩種分子亞型的乳腺癌在治療方式等方面有明顯差異。因此，有必要設(shè)計(jì)出更為精準(zhǔn)的乳腺癌分子分型預(yù)測(cè)模型。三是，目前基于乳腺鉬靶X線攝影或常規(guī)MRI序列的乳腺癌分子分型的研究也正在進(jìn)行，但因成像機(jī)理和形式存在差異，單一的醫(yī)學(xué)成像檢查技術(shù)難以全面描述乳腺組織的形態(tài)及功能信息。

未來(lái)，利用多模態(tài)醫(yī)學(xué)圖像融合技術(shù)將功能成像與解剖圖像有機(jī)結(jié)合，除了可以增強(qiáng)乳腺影像的空間分辨率和密度分辨率外，更利于機(jī)器監(jiān)測(cè)和人為判讀。通過(guò)建立規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化的免疫組化分子分型數(shù)據(jù)庫(kù)，使研究焦點(diǎn)更多地聚焦在算法的性能之上。此外，可嘗試將深度學(xué)習(xí)靈活地運(yùn)用于各分型的任務(wù)中，同時(shí)研究特征篩選算法的優(yōu)化，以進(jìn)一步提高分類結(jié)果的準(zhǔn)確性。同時(shí)，將乳腺BI-RADS臨床分級(jí)納入乳腺癌分子分型的影響因素，也是未來(lái)探索的重要方向之一。相信隨著大數(shù)據(jù)的推廣和帶有高性能的GPU計(jì)算機(jī)的支持，基于影像組學(xué)的乳腺癌分子分型預(yù)測(cè)研究勢(shì)必會(huì)開(kāi)拓出更大的發(fā)展空間，表現(xiàn)出更佳的臨床應(yīng)用前景。