羅雪晴，周文偉

（江西省九江學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔內(nèi)科/口腔外科，江西 南昌 332000）

口腔黏膜下纖維性變（Oral Submucous Fibrosis，OSF）是一種口腔黏膜慢性疾病，屬于口腔癌的癌前病變，可引起黏膜硬化。該病臨床癥狀表現(xiàn)為口腔灼痛、味覺減退、唇舌麻木、進(jìn)食刺激、張口受限、吞咽困難等，對口腔功能造成極大的影響，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量［1］。本研究用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合曲安奈德治療OSF效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共128例，均為2019年1月至2020年12月我院收治的口腔黏膜下纖維性變患者，隨機(jī)分為單一組60例與聯(lián)合組68例。單一組男36例，女24例；年齡38～60歲，平均（48.93±5.65）歲；病程1～4年，平均（2.73±0.36）年；病情嚴(yán)重程度為重度9例；中度24例，輕度27例。聯(lián)合組男40例，女28例，年齡36～60歲，平均（48.27±5.14）歲；病程1～4年，平均（2.82±0.34）年；病情嚴(yán)重程度為重度10例，中度28例，輕度30例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《口腔黏膜下纖維性變的診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行稿）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，經(jīng)詢問病史、病理檢查確診，認(rèn)知、精神均正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他重要器官（心、肝、腎）嚴(yán)重病變，患有自身免疫性疾病，患有其他口腔疾病，治療依從性差。

2 治療方法

兩組均用曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021604）1mL注射于黏膜病變區(qū)域基底部，每周治療1次，共治療3個月。

聯(lián)合組加用復(fù)方丹參滴丸（天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950111）含服，每次10丸，日2次，共治療3個月。

治療期間戒除咀嚼檳榔習(xí)慣，戒煙酒，避免進(jìn)食刺激性食物。

3 觀察指標(biāo)

于治療前與治療后3個月觀察兩組疼痛程度、最大張口度、黏膜病變區(qū)面積。疼痛程度采用視覺模擬法（VAS）［3］評估，即畫一條長10cm的橫線，左終端“0”代表無痛，記0分；右終端“10”代表無法忍受的疼痛，記10分；中間數(shù)值代表不同程度的疼痛；指導(dǎo)患者在線上選擇一個可以代表自己目前疼痛的數(shù)值，并記相對應(yīng)的分值；分值越高表示疼痛越明顯。最大張口度及黏膜病變區(qū)面積使用游標(biāo)卡尺測量，共測量3次，取平均值。

治療前與治療后3個月采集4mL空腹靜脈血對血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與白介素-6（IL-6）進(jìn)行檢測。

用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計量資料以（±s）表示、用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：口腔灼痛、唇舌麻木、進(jìn)食刺激等癥狀均消失，上、下切齒切緣間的距離于治療前相比減小10cm。有效：癥狀明顯改善，上、下切齒切緣間的距離與治療前相比減小5～10mm；無效：未達(dá)“有效”標(biāo)準(zhǔn)。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后VAS評分、最大張口度及黏膜病變區(qū)面積比較見表2。

表2 兩組治療前后VAS評分、最大張口度及黏膜病變區(qū)面積比較 （±s）

表2 兩組治療前后VAS評分、最大張口度及黏膜病變區(qū)面積比較 （±s）

組別 例 VAS評分（分） 最大張口度（cm） 黏膜病變區(qū)面積（cm2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組 60 5.24±0.18 1.77±0.18 2.42±0.08 2.98±0.54 15.98±5.73 10.95±2.54聯(lián)合組 68 5.32±0.57 0.85±0.16 2.41±0.12 3.81±0.19 15.74±5.82 7.22±2.33 t 0.67 19.10 0.35 7.25 0.15 5.41 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

兩組治療前后的TGF-β1、IL-6水平比較見表3。

表3 兩組治療前后的TGF-β1、IL-6水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后的TGF-β1、IL-6水平比較 （±s）

組別 例 TGF-β1（ug/L） IL-6（pg/mL）治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月單一組 60 25.75±5.09 14.34±4.09 24.51±6.57 16.88±8.34聯(lián)合組 68 25.18±5.38 6.96±3.23 24.45±6.13 7.41±3.79 t 0.38 7.08 0.03 5.17 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

6 討 論

OSF是一種慢性進(jìn)行性的具有癌變傾向的口腔黏膜疾病，咀嚼檳榔是該病最主要的獨(dú)立危險因素，因為檳榔中的檳榔堿會對口腔黏膜產(chǎn)生刺激反應(yīng)，長期刺激的情況下就會導(dǎo)致黏膜固有層組織異常增生、壞死、硬化，口腔黏膜逐漸失去彈性，從而引起OSF［4］。

聯(lián)合組總有效率高于單一組，而且聯(lián)合組VAS評分低于單一組，其最大張口度大于單一組，黏膜病變區(qū)面積小于單一組。表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合曲安奈德在OSF治療中具有較好的效果，能有效緩解癥狀，改善口腔黏膜病變程度，并減輕其口腔活動受限程度。曲安奈德屬于糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用，可以抑制激肽類、組胺等炎性介質(zhì)的釋放，以及抑制粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞因子向病變部位遷移，阻止補(bǔ)體參與病變部位的炎癥反應(yīng)，而且還可以降低病變部位毛細(xì)血管的通透性，緩解局部充血，從而達(dá)到減輕病變部位炎性癥狀的目的［5］。曲安奈德藥效持續(xù)時間長，可維持1～2周，將藥物注射于黏膜病變區(qū)域基底部，不僅可以縮短藥物的起效時間，還可以使藥物與病變組織長時間接觸，從而更好地發(fā)揮出藥效，迅速緩解口腔的疼痛以及炎癥［6］。臨床研究表明，OSF口腔病變組織中存在著一定的血液循環(huán)障礙，原因與微血管內(nèi)皮中縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1的表達(dá)增強(qiáng)以及舒血管物質(zhì)一氧化氮的表達(dá)減少有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致纖維細(xì)胞增殖以及膠原纖維增加［7］。

中醫(yī)認(rèn)為，OSF的發(fā)生機(jī)制與檳榔、煙酒等外邪入侵以及毒邪積滯有關(guān)，長此已久，可引起局部氣機(jī)不暢、血運(yùn)受阻，瘀血滯留，最終導(dǎo)致OSF［8］。復(fù)方丹參滴丸成分有丹參、三七、冰片，其中丹參祛瘀止痛、涼血消癰，三七活血化瘀、止血止痛，冰片清熱解毒、生肌止痛，三藥合用，共達(dá)活血化瘀、行氣止痛之效［9］。現(xiàn)代藥理研究顯示，丹參可以改善血管微循環(huán)，清除氧自由基，降低血液黏稠度，激活纖溶酶，抑制血小板集聚以及黏附性；同時丹參還可以促進(jìn)組織的修復(fù)和再生，快速清除口腔黏膜壞死組織。三七的主要活性成分為三七總皂苷，具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血管內(nèi)膜增生以及脂質(zhì)沉積、抗血小板凝聚的作用。冰片能修復(fù)病損的口腔黏膜，并促進(jìn)口腔黏膜組織結(jié)構(gòu)和表皮細(xì)胞的再生。復(fù)方丹參滴丸具有較好的親水性，非常適合舌下含服，親水性基質(zhì)有助于藥效的快速發(fā)揮，使有效成分直接進(jìn)入口腔黏膜并吸收入血，避免了肝臟首過效應(yīng)以及胃腸道消化液對藥物的破壞，有利于提高藥物生物利用度，以達(dá)到迅速緩解病情的目的。

復(fù)方丹參丸與曲安奈德合用可以起到協(xié)同的作用，不僅可以起到抗炎的效果，還可以改善局部微血管微循環(huán)，使癥狀得到更有效地改善［10］。治療后3個月，聯(lián)合組TGF-β1、IL-6水平均低于單一組，說明復(fù)方丹參滴丸與曲安奈德聯(lián)合治療OSF，能夠起到抗纖維化的作用，并減輕機(jī)體或局部炎癥狀態(tài)。TGF-β1在口腔黏膜細(xì)胞分化以及纖維細(xì)胞形成的過程中起到了重要的作用，并且參與到各類組織的活動與病理變化的過程中，是評估纖維化疾病形成與發(fā)展的重要生化指標(biāo)［11］。現(xiàn)代藥理研究顯示，丹參的活性成分有丹參素與丹參酮，其中丹參酮可誘導(dǎo)纖維細(xì)胞的凋亡，加速膠原纖維的分解和吸收，從而起到抗纖維化的作用，促使血清TGF-β1水平降低至正常范圍［12］。復(fù)方丹參滴丸與曲安奈德均具有抗炎的作用，能夠有效抑制口腔黏膜中有關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，并促進(jìn)炎性細(xì)胞的凋亡，兩者合用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎效果，使IL-6水平降低，從而達(dá)到改善機(jī)體或局部炎癥狀態(tài)的目的。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合曲安奈德治療OSF有較好效果，可改善癥狀，促進(jìn)口腔恢復(fù)健康狀態(tài)。