田 娟，蒲 丹，胡 楠，王妍華，黃 婧，莫凌菲，羅 靜，何 嵐

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西西安 710061）

骨梗死即缺血性骨壞死，是由于骨營(yíng)養(yǎng)血管破壞導(dǎo)致的骨缺血、變性、壞死，最終出現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)破壞、關(guān)節(jié)疼痛及功能喪失[1-2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）患者骨壞死發(fā)生率為0.8%～30%，癥狀性骨壞死發(fā)病率約為9%[3]，大部分患者表現(xiàn)為無(wú)菌性股骨頭壞死。膝關(guān)節(jié)骨梗死（knee osteo?necrosis,KON）報(bào)道甚少，以病例報(bào)告為主，具體發(fā)病率不詳。KON是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的骨梗死類型，致殘率高，它是指股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的梗死，伴隨膝關(guān)節(jié)疼痛。由于癥狀不典型，KON極易被誤認(rèn)為SLE引起的非侵襲性關(guān)節(jié)炎而漏診誤治[4]。由于目前關(guān)于SLE合并KON的研究報(bào)道不足，臨床重視不夠，為提高對(duì)SLE合并KON的認(rèn)識(shí)，本研究回顧性分析我院近6年住院診治的26例SLE合并KON患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料及診斷標(biāo)準(zhǔn)選取2013年4月至2019年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的2 730例SLE患者，其中共26例發(fā)生SLE合并癥狀性KON，以此26例患者作為研究對(duì)象。所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，明確診斷為SLE。癥狀性KON的診斷需結(jié)合患者膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限的臨床表現(xiàn)，并且存在核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）的典型影像學(xué)表現(xiàn)：不規(guī)則地圖樣異常信號(hào)改變（長(zhǎng)T 1長(zhǎng)T 2信號(hào)，或T 1WI為低信號(hào)，T 2WI內(nèi)層為高信號(hào)、外層為低信號(hào)，即“雙環(huán)征”，或從內(nèi)到外T 1WI上呈低-高-低信號(hào)，T 2WI上呈高-低-高信號(hào)，壓脂相呈高-低-高信號(hào)，即“三環(huán)征”）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：感染性關(guān)節(jié)炎、外傷、骨折、酒精性骨壞死、放療等因素所致骨壞死者。

1.2 方法對(duì)26例SLE合并癥狀性KON患者的一般資料（性別、年齡、病程等）、臨床表現(xiàn)（腎損害、關(guān)節(jié)癥狀、皮疹、血液系統(tǒng)損害、發(fā)熱等）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（尿蛋白、血沉、D-二聚體、自身抗體、補(bǔ)體等）及骨梗死的影像學(xué)特點(diǎn)、用藥情況及骨代謝情況等進(jìn)行回顧性分析。并對(duì)多灶性骨梗死和單灶性骨梗死的一般情況（性別、年齡）、治療用藥情況（激素用量、時(shí)間等）及系統(tǒng)損害等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差及中位數(shù)（最小值～最大值）表示。兩組間連續(xù)變量的比較采用t檢驗(yàn)，分類變量的比較采用Pearson’s卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料2 730例SLE患者中，26例發(fā)生癥狀性KON，發(fā)生率為0.95%，其中女性24例（92.3%），男性2例（7.7%）。癥狀性KON診斷年齡為（35.3±9.0）歲，中位年齡為33歲(22～60歲)。

2.2 臨床特征26例SLE合并癥狀性KON患者的病程為（48.7±35.1）個(gè)月，中位病程為36個(gè)月(1～240個(gè)月)。26例患者起病癥狀多樣（每位患者≥1種），浮腫12例，關(guān)節(jié)腫痛8例，皮疹6例，發(fā)熱5例，肌病3例，口干眼干2例，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1例。26例患者的臨床表現(xiàn)各不相同，但均有明確的系統(tǒng)損害（每位患者≥1種，表1）。

表1 SLE合并癥狀性KON患者的系統(tǒng)損害臨床數(shù)據(jù)Tab.1 The clinical data of SLE patients with symptomatic KON

SLE起病時(shí)狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)為（11.23±5.46）分，其中≥10分者16例，5～9分者4例，0～4分者3例。確診KON時(shí)SLEDAI評(píng)分為（4.46±4.81）分，其中≥10分者5例，5～9分者2例，0～4分者19例。

2.3 用藥情況26例患者均有糖皮質(zhì)激素使用史，發(fā)生KON距離激素起始使用時(shí)間為2～216個(gè)月，平均（37.8±42.7）個(gè)月。激素最高日劑量（折合成甲潑尼龍）為（197.7±290.7）mg，中位劑量為48 mg（16～1 000）mg，其中6例曾行激素沖擊治療。26例均有免疫抑制劑使用史，其中10例曾使用環(huán)磷酰胺，10例曾使用嗎替麥考酚酯，6例曾使用來(lái)氟米特，4例曾使用環(huán)孢素，3例曾使用他克莫司，3例曾使用甲氨蝶呤。17例曾使用羥氯喹，4例曾行人免疫球蛋白沖擊治療。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果26例癥狀性KON確診時(shí)14例血紅蛋白減低，5例血小板減低，5例白細(xì)胞減低，8例尿蛋白陽(yáng)性，9例D-二聚體升高，4例纖維蛋白原升高，14例血沉增快，7例補(bǔ)體C3減低，2例補(bǔ)體C4減低，10例免疫球蛋白G升高。25例抗核抗體陽(yáng)性，16例抗SSA/Ro 52 kD抗體陽(yáng)性，15例抗SmD1抗體陽(yáng)性，13例抗SSA/Ro 60 kD抗體陽(yáng)性，13例抗U1-RNP抗體陽(yáng)性，13例抗ds-DNA升高，10例抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性，8例抗組蛋白抗體陽(yáng)性，4例抗核小體抗體陽(yáng)性，4例抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）陽(yáng)性。

2.5 骨代謝及骨密度結(jié)果16例血清維生素D3（se?rum total 25-hydroxyvitamin D3,Vit-D3）不足，14例N-端骨鈣素（N-terminal osteocalcin,N-OST）減低，8例β-I型膠原羧基端肽（β-C-terminal telopeptide of type I collagen,β-CTx）升高，6例總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（TP1NP）升高，2例甲狀旁腺素（parathyrin,PTH）升高，1例PTH減低，1例血清堿性磷酸酶升高，5例血清鈣減低，血清無(wú)機(jī)磷均在正常范圍。其中6例在發(fā)生癥狀性KON前存在骨質(zhì)疏松，4例存在骨量減低；6例使用伊班膦酸鈉注射液，1例使用阿倫膦酸鈉治療，所有26例患者均使用碳酸鈣及維生素D補(bǔ)充劑。

2.6 影像學(xué)資料26例患者骨梗死共累及67個(gè)梗死部位，11例為雙側(cè)累及，15例為單側(cè)受累。股骨下段及脛骨上段為最常受累部位，22例存在股骨下段受累，17例存在脛骨上段受累，4例存在髕骨受累，4例存在腓骨上段受累。9例合并股骨頭壞死，2例合并膝關(guān)節(jié)外其他骨梗死，分別為肱骨上段梗死、踝關(guān)節(jié)骨梗死。骨梗死MRI結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 股骨下段、脛骨上段MRI多發(fā)斑片狀異常信號(hào)影Fig.1 The abnormal signal intensities of MRI in distal of femur and proximal of tibia

2.7 骨梗死情況26例患者中9例合并股骨頭壞死，其中5例股骨頭壞死早于KON發(fā)生，1例晚于KON發(fā)生，3例同時(shí)發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死及KON。

26例中12例為多灶性（≥3）骨梗死，7例受累病灶數(shù)為2，7例為單灶性骨梗死，平均受累部位為2.6個(gè)。12例多灶性骨梗死及7例單灶性骨梗死患者均為女性。多灶性骨梗死與單灶性骨梗死組患者的平均年齡相近，但多灶性骨梗死病程及激素使用時(shí)間稍長(zhǎng)，激素最高日劑量、累積用量及激素沖擊比例大于單灶性骨梗死，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。多灶性骨梗死患者起病較重，多為狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、肺動(dòng)脈高壓、彌漫性肺泡出血等重癥損害，ACA陽(yáng)性率高；單灶性骨梗死患者起病時(shí)相對(duì)病情較輕，關(guān)節(jié)腫痛起病者更多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多灶性骨梗死患者合并血液系統(tǒng)損害顯著多于單灶性骨梗死組（P=0.017，表2）。

表2 多灶性骨梗死與單灶性骨梗死組患者臨床資料的比較Tab.2 Comparison of clinical data between patients with mul?tifocal KON and with single focal KON

3 討 論

SLE患者出現(xiàn)癥狀性KON，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，致殘率高，由于癥狀不典型，極易被誤認(rèn)為SLE引起的非侵襲性關(guān)節(jié)炎，易漏診誤治。有關(guān)風(fēng)濕免疫性疾病合并骨梗死的研究尚少，關(guān)于SLE合并KON的報(bào)道多為病例報(bào)告。本研究對(duì)26例SLE合并癥狀性KON病例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等進(jìn)行回顧性分析，是目前病例數(shù)最多的SLE合并KON的研究，并首次比較了多灶性骨梗死與單灶性骨梗死的臨床特點(diǎn)，以加深對(duì)此并發(fā)癥的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有助于臨床診治過(guò)程中加強(qiáng)預(yù)防，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并盡早治療，減少不良后果。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者發(fā)生KON往往與激素使用、起病時(shí)病情重、疾病本身控制不佳、高凝狀態(tài)有關(guān)，容易合并血液系統(tǒng)損害、腎臟損害和凝血異常。出現(xiàn)多灶性骨梗死的患者大多存在病情重、激素起始用量大、累積使用劑量大等情況。

骨梗死確切致病機(jī)制尚未明確。既往研究認(rèn)為，股骨頭壞死是由于血管損傷或骨直接損傷引起的骨缺血，營(yíng)養(yǎng)血管中斷導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。目前對(duì)于股骨頭壞死的研究相對(duì)較多，但對(duì)于KON的研究很少。股骨頭壞死病變累及骨骺和關(guān)節(jié)面下方骨質(zhì)，而骨梗死則常指病變累及干骺端和骨干，好發(fā)于股骨下段和脛骨上段。骨梗死MRI表現(xiàn)為不規(guī)則地圖狀異常信號(hào)，病變中心T 1WI序列呈等或稍低信號(hào)，T 2WI呈等或稍高信號(hào)，或成斑片狀混雜信號(hào)，T 2WI邊緣可呈雙環(huán)征[6-7]。因MRI檢查骨髓病變敏感性高、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，是檢查骨梗死最準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)方法。

由于KON主要累及干骺端及骨干，一般不累及關(guān)節(jié)面，早期無(wú)癥狀或表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，往往當(dāng)作狼瘡關(guān)節(jié)炎，在臨床中重視程度不夠，經(jīng)抗炎止痛等對(duì)癥處理后很多患者癥狀改善，未進(jìn)一步行MRI檢查，或僅經(jīng)關(guān)節(jié)超聲或X線檢查未能發(fā)現(xiàn)骨梗死，導(dǎo)致漏診而延誤治療。這也許是本研究中癥狀性KON發(fā)病率僅為1%的原因之一，無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者未能得到診斷。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，應(yīng)積極行MRI檢查鑒別關(guān)節(jié)炎和骨梗死，以指導(dǎo)下一步治療方案。

既往研究證實(shí)，SLE患者激素治療是股骨頭壞死的主要危險(xiǎn)因素[8]。激素治療的持續(xù)時(shí)間、總累積劑量和最高日劑量均被確定為股骨頭壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,8-13]。而對(duì)KON的此類相關(guān)研究仍較少。JEONG等[14]報(bào)道了8例SLE合并多部位骨梗死的病例，中位年齡26歲，均有激素使用史；同時(shí)本研究回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，1960年1月至2015年2月收錄于Pubmed的英文文獻(xiàn)中，僅報(bào)道了19例風(fēng)濕免疫性疾病合并多灶性骨梗死的病例，其中14例為SLE，均有激素使用史。本研究26例患者均有激素使用史，中位時(shí)間為36個(gè)月，絕大部分發(fā)生于激素使用2～5年間，起始劑量均較大，中位起始劑量為48 mg，其中6例曾行激素沖擊治療。

雖然目前認(rèn)為使用激素是發(fā)生骨壞死的主要危險(xiǎn)因素，但在SLE患者中發(fā)生骨壞死的比例高于任何其他需要使用激素的疾病，如腎移植、骨髓移植股骨頭壞死的發(fā)生率僅為2%～6%[15]。血管炎、小血管痙攣等是發(fā)生骨壞死的重要因素[16-17]。FIALHO等[18]發(fā)現(xiàn)，SLEDAI評(píng)分是狼瘡患者發(fā)生骨壞死的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE合并KON患者有明顯系統(tǒng)受累，多為重癥狼瘡，診斷KON時(shí)疾病處于活動(dòng)狀態(tài)，而疾病控制不佳又需要更大劑量的激素和免疫抑制劑控制疾病活動(dòng)，進(jìn)一步增加了患者發(fā)生骨梗死的風(fēng)險(xiǎn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道抗磷脂抗體綜合征與股骨頭壞死密切相關(guān)[19-20]。本研究中4例患者ACA陽(yáng)性，1例確診抗磷脂抗體綜合征。

多灶性骨梗死是指骨梗死累及3個(gè)或3個(gè)以上獨(dú)立的解剖部位。這是一種罕見(jiàn)的情況，發(fā)現(xiàn)于大約3%的骨壞死患者中。本研究中12例為多灶性骨梗死（46.2%），7例為兩部位骨梗死（26.9%），發(fā)生率遠(yuǎn)高于之前報(bào)道，考慮與多灶性骨梗死患者癥狀更重，能得到及時(shí)診斷相關(guān)。SLE患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)癥狀性骨梗死時(shí)，要警惕多部位發(fā)生骨梗死的可能，注意篩查。本研究首次比較了SLE合并多灶性骨梗死與單灶性骨梗死的臨床特征，多灶性骨梗死較單灶性骨梗死患者起病更重，重癥系統(tǒng)損害更多，激素最高日劑量更大，激素沖擊治療比例更高，激素累積劑量大，ACA陽(yáng)性比例更高。但由于病例數(shù)少，以上僅表現(xiàn)出差異趨勢(shì)，而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

既往研究報(bào)道，維生素D不足可能與股骨頭壞死相關(guān)，而在骨梗死中尚未見(jiàn)相關(guān)研究。本研究觀察到KON時(shí)骨代謝特點(diǎn)表現(xiàn)為Vit-D3及N-OST不足，β-CTx升高，而本研究中對(duì)于所有SLE患者進(jìn)行了骨標(biāo)志物水平檢測(cè)，治療原發(fā)病的同時(shí)給予了鈣劑、維生素D補(bǔ)充，這可能是本研究KON發(fā)病率較低的另一原因。

骨梗死的治療以內(nèi)科治療為主，減輕負(fù)重，給予止痛藥物、調(diào)脂藥、抗凝藥以及雙膦酸鹽等，對(duì)于疾病晚期可選擇開(kāi)骨窗清除病灶，植入自體骨或同種異體骨，而后行跨病灶固定，但多灶性骨梗死因受累部位多，范圍大，難以收到預(yù)期手術(shù)效果[21]。雙膦酸鹽藥物能促進(jìn)骨單位的礦化，減少新骨的改建，使前體成骨細(xì)胞的分化增加，而促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨保護(hù)素，使成骨與破骨動(dòng)態(tài)平衡恢復(fù)，同時(shí)還具有抗炎作用，減少骨壞死水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉通過(guò)上調(diào)OPG和下調(diào)RANKL mRNA及蛋白表達(dá),進(jìn)而增加OPG/RANKL表達(dá)[22]。但尚無(wú)使用雙磷酸鹽是否可預(yù)防KON發(fā)生的相關(guān)研究。本組26例患者中，共有7例在發(fā)生骨梗死前使用過(guò)雙膦酸鹽，關(guān)于雙膦酸鹽是否能延緩或減輕骨梗死，仍需要進(jìn)一步探究。

本研究回顧2 730例SLE患者，合并癥狀性KON僅26例，病例數(shù)較少，且屬于回顧性研究，易受其他疾病或因素干擾。多灶性骨梗死與單灶性骨梗死的臨床表現(xiàn)差異大部分僅表現(xiàn)為趨勢(shì)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是本研究存在的局限性。未來(lái)需通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。

綜上，本研究是目前納入樣本量最大的SLE合并癥狀性KON臨床特點(diǎn)的研究。KON多發(fā)生于SLE病史3～4年后，多見(jiàn)于疾病活動(dòng)度高、治療過(guò)程中激素使用劑量大、時(shí)間長(zhǎng)者。本研究首次比較了多灶性骨梗死與單灶性骨梗死的特點(diǎn)，多灶性骨梗死多發(fā)，易見(jiàn)于系統(tǒng)損害重、激素最高日劑量大、累積劑量大及ACA陽(yáng)性患者。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)應(yīng)注意排查骨梗死，首選MRI檢查，還要關(guān)注多灶性骨梗死的可能。