陳 雋，周一薇，李秀娟

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科，福建 福州 350001；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 福建 閩侯 350108)

外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease, PAD)是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的一種慢性進(jìn)展性疾病，下肢受累遠(yuǎn)多于上肢，其影響全世界2.3億多人[1-2]。PAD最重要的危險(xiǎn)因素是高脂血癥、高血壓、糖尿病、慢性腎病和吸煙，3個(gè)或以上因素的存在導(dǎo)致PAD風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[3]。PAD與肢體和心血管疾病發(fā)病率以及病死率顯著相關(guān)，抗血小板、抗血栓治療等二級(jí)預(yù)防，可降低其心血管疾病發(fā)病率和病死率[4-5]。同時(shí)，也減少血管重建后的再狹窄發(fā)生率，降低急性肢體缺血風(fēng)險(xiǎn)[6]。對(duì)于癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者，若合并有D-二聚體升高明顯，則在抗血小板藥物基礎(chǔ)上常聯(lián)用小劑量新型口服抗凝劑?？寡ㄋ幬锏穆?lián)合治療方案可以給患者帶來(lái)益處，但同時(shí)，也可能增加出血等不良事件的發(fā)生。本研究收集我院門(mén)診以及住院的癥狀性下肢動(dòng)脈疾病患者，回顧性研究分析小劑量利伐沙班聯(lián)合西洛他唑藥物治療的安全性以及有效性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性選擇2018年1月-2019年10月我院門(mén)診以及住院的資料完整的、根據(jù)Fontaine法嚴(yán)重程度臨床分期在Ⅱ期、Ⅲ期的癥狀性下肢動(dòng)脈硬化癥患者。患者進(jìn)行下肢血管彩色超聲或者血管造影證實(shí)有單側(cè)或雙側(cè)下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變，踝臂指數(shù)(ankle-brachial index, ABI)<0.9，并且伴有間歇性跛行和(或)靜息性疼痛等下肢缺血癥狀者。排除標(biāo)準(zhǔn)：已出現(xiàn)肢體壞疽、出血傾向性疾病、中或重度肝功能以及腎功能不全、惡性腫瘤患者。

1.2研究方法 入選患者根據(jù)服用抗血栓藥物分為觀察組和對(duì)照組，觀察組為小劑量利伐沙班(2.5 mg，2次/d)聯(lián)合抗血小板藥物西洛他唑(100 mg， 2次/d)，對(duì)照組為抗血小板藥物西洛他唑(100 mg， 2次/d)。2組均持續(xù)治療且隨訪18個(gè)月以上。

1.3觀察指標(biāo) 記載患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、ABI、肝功能、血脂水平(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)，D-二聚體，合并癥(糖尿病、高血壓病、冠心病、腦梗死病史)，并隨訪患者治療后的主要療效結(jié)局和出血事件。ABI為0.91～1.4為正常，0.90或以下診斷PAD，小于0.40診斷嚴(yán)重PAD[7]。主要療效結(jié)局：主要肢體不良事件、主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)、卒中。其中MACEs定義為心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、新發(fā)惡性心律失常。主要心腦血管事件指MACEs及卒中。主要肢體不良事件包括：急性或慢性肢體缺血、血管性截肢。出血事件：修訂的國(guó)際血栓和止血協(xié)會(huì)(ISTH)標(biāo)準(zhǔn)主要出血[8]，包括致死性出血、癥狀性涉及關(guān)鍵器官的出血、需要再手術(shù)的出血、導(dǎo)致住院的出血。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 入選癥狀性PAD患者167例，其中男性123例(73.6%)，女性44例(26.3%)；年齡60～76歲，平均年齡(68.1±8.1)歲；觀察組89例，對(duì)照組78例。兩組在性別、年齡、BMI、吸煙史、合并癥(高血壓病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭)、ABI方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但觀察組D-二聚體水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2療效及安全性評(píng)估 與對(duì)照組(西洛他唑100 mg， 2次/d)相比，雖然觀察組(利伐沙班2.5 mg， 2次/d+西洛他唑100 mg， 2次/d)的心血管死亡、心肌梗死、卒中與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但擴(kuò)大不良事件范圍后發(fā)現(xiàn)，主要心腦血管事件、肢體主要不良事件較對(duì)照組少(P<0.05)。且致死性出血、癥狀性涉及關(guān)鍵器官的出血以及導(dǎo)致住院的出血等主要出血事件在兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療癥狀性下肢動(dòng)脈疾病的療效及安全性評(píng)估(例)

3 討 論

PAD是由于外周動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的一種慢性進(jìn)展性疾病，病理上表現(xiàn)為動(dòng)脈管壁斑塊不斷累積，為全身動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一，其最常見(jiàn)的受累部位為腹主動(dòng)脈分叉以下的動(dòng)脈，即下肢動(dòng)脈硬化癥。外周動(dòng)脈疾病患者并不總是有癥狀，因此這種疾病常被低估[9]。ABI是PAD的標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)[10]。ABI對(duì)PAD的敏感性為95%，特異性為99%[7]。PAD增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)為20%～60%，心血管相關(guān)死亡增加2～6倍[11]，急性動(dòng)脈粥樣硬化損傷引起缺氧，并導(dǎo)致組織損傷，同時(shí)慢性血流限制導(dǎo)致不同的病理改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。盡管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病并發(fā)癥的嚴(yán)重程度各不相同，但仍出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)果包括中風(fēng)、心肌梗死、嚴(yán)重肢體缺血[12]。阻止未來(lái)心血管事件的發(fā)生以及延長(zhǎng)患者的生存是治療PAD的主要目的，這可以通過(guò)控制危險(xiǎn)因素(如抽煙、糖尿病、高血壓和高脂血癥)以及使用抗血小板藥物、他汀類藥物和ACEI藥物來(lái)限制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和預(yù)防并發(fā)癥[13]。

血小板和凝血因子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并發(fā)癥的發(fā)生中起著重要作用[14]。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被破壞時(shí)，血小板黏附在暴露的細(xì)胞外基質(zhì)的配體上，血小板受體(P2Y12、TPα、TPβ)受到不同物質(zhì)(ADP、凝血酶、血栓素)的刺激后，胞質(zhì)α顆粒釋放P-選擇素，P-選擇素轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。因此，GPⅡb/Ⅲa受體暴露在血小板表面，使血小板與血管性血友病因子或纖維蛋白原結(jié)合。PAD患者表面表達(dá)P-選擇素的血小板比例較高，表現(xiàn)為血小板過(guò)度聚集，血小板活化增加，凝血酶生成增強(qiáng)，纖溶潛能降低[15-16]。這說(shuō)明PAD中抗血栓治療的重要性，提示抗血小板和抗凝藥物的核心作用。對(duì)癥狀性PAD患者，可給予單聯(lián)或者雙聯(lián)抗血小板聚集，但與單抗(阿司匹林)相比，雙聯(lián)抗血小板聚集藥物(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)在PAD二級(jí)預(yù)防中并沒(méi)有表現(xiàn)出更多益處[17]，反而主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，增加環(huán)磷酸腺苷的濃度，起到血管舒張和抗血小板活性的作用，其治療PAD間歇性跛行的有效性已得到充分證實(shí)[18-19]。對(duì)于多灶性動(dòng)脈粥樣硬化且對(duì)阿司匹林和氯吡格雷耐藥的患者，建議使用西洛他唑。該藥物可顯著改善下肢動(dòng)脈血管內(nèi)介入治療的結(jié)果，降低再狹窄的發(fā)生率，延長(zhǎng)肢體生存期并減少大截肢的頻率。許多關(guān)于在冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈粥樣硬化患者中使用西洛他唑的研究已經(jīng)調(diào)查了該藥物作為雙重抗血小板治療 (阿司匹林+西洛他唑) 成分的作用血管內(nèi)介入治療后，三聯(lián)抗血小板治療 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)。在治療中加入西洛他唑可顯著減少再狹窄的發(fā)生，而出血的發(fā)生率沒(méi)有增加。對(duì)于多灶性動(dòng)脈粥樣硬化且對(duì)阿司匹林和氯吡格雷耐藥的患者，建議使用西洛他唑[20]。CSP1和CSP2表明西洛他唑?qū)喼奕巳喝毖灾酗L(fēng)的二級(jí)預(yù)防也是安全有效的[21-22]。DAPC研究表明，作為一種抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，西洛他唑?qū)?型糖尿病患者可能比阿司匹林更有效[23]。一項(xiàng)對(duì)臺(tái)灣PAD患者群體的研究表明，與阿司匹林相比，西洛他唑?qū)χ酗L(fēng)的一級(jí)預(yù)防更為有效，尤其是對(duì)急性未確定類型的中風(fēng)和中風(fēng)患者，而出血并發(fā)癥發(fā)生率更低[24]。

利伐沙班是一種口服直接作用因子Ⅹa抑制劑，雖然利伐沙班是一種抗凝劑，但抑制因子Ⅹa可減少凝血酶的產(chǎn)生，從而降低血小板活化[25]。COMPASS研究是首個(gè)證明對(duì)PAD患者有顯著益處的抗血栓相關(guān)性研究，與單個(gè)抗血小板藥物(阿司匹林單藥)治療相比，小劑量口服抗凝劑(利伐沙班2.5 mg， 2次/d)+ 單個(gè)抗血小板藥物( 阿司匹林100 mg/d)聯(lián)合治療顯著降低主要心血管不良事件達(dá)28%、肢體主要不良事件達(dá)46%，主要出血事件有所增加，而致死性出血、非致死性顱內(nèi)出血和非致死性其他關(guān)鍵器官的出血發(fā)生率無(wú)明顯增加[26-28]。VOYAGER PAD試驗(yàn)表明，在經(jīng)歷下肢血運(yùn)重建后患有外周動(dòng)脈疾病的患者中，利伐沙班以2.5 mg，2次/d與常規(guī)抗血小板治療相結(jié)合，可以減少急性肢體缺血等缺血、性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少大截肢、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和心血管原因死亡[29]。

在急性冠狀動(dòng)脈綜合征受試者中，除標(biāo)準(zhǔn)治療外，抗Ⅹa治療降低心血管事件-心肌梗死溶栓51(ATLAS ACS 2-TIMI 51)試驗(yàn)表明，極低劑量利伐沙班(2.5 mg/d)可降低心血管死亡、心肌梗死和中風(fēng)[30]。盡管血運(yùn)重建手術(shù)取得了進(jìn)展，但PAD患者合并多種疾病的、虛弱(即年齡>80歲、體重<60 kg和HAS-BLED≥3)和嚴(yán)重、彌漫性PAD情況，妨礙了他們進(jìn)行手術(shù)、血管內(nèi)治療或混合手術(shù)的資格[31]。但是他們卻可能受益于新型抗凝血?jiǎng)┖脱芑钚钥寡“逅幬铮驗(yàn)檠“搴湍獎(jiǎng)┑募せ疃紖⑴c了動(dòng)脈血栓的形成[32]。

本研究入選的下肢PAD患者人群多伴有糖尿病?？寡“逅幬锏倪x擇上多選用西洛他唑。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，聯(lián)合用藥組的D-二聚體明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明在高凝狀態(tài)的癥狀性PAD的抗血栓藥物的選擇上，傾向于在抗血小板藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量新型口服抗凝劑。本研究結(jié)果顯示雖然心血管死亡、心肌梗死、卒中2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但擴(kuò)大不良事件范圍后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組主要心腦血管事件、主要肢體不良事件較單抗組明顯下降。聯(lián)合用藥組中致死性出血、癥狀性涉及關(guān)鍵器官的出血(包括顱內(nèi)出血)以及導(dǎo)致住院的出血發(fā)生率無(wú)明顯增加，兩組主要出血事件無(wú)差別，說(shuō)明聯(lián)合使用較為安全。

綜上所述，在下肢病變穩(wěn)定的PAD患者中，小劑量口服抗凝劑(利伐沙班2.5 mg，每日2次)與西洛他唑(100 mg，2次/d)聯(lián)合使用，顯著降低了主要心腦血管事件和主要肢體不良事件的發(fā)生率，且未增加出血事件發(fā)生率。因此，我們推斷上述聯(lián)合用藥方案是改善下肢PAD患者預(yù)后的一種重要的治療方法，并且具有可接受的安全性。鑒于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量少，故仍需要更多高質(zhì)量、前瞻性、大樣本量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。