陳 俏，于曉華

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110122；2.遼陽(yáng)市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 遼陽(yáng)111000)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)發(fā)病率、致殘率和病死率高，已經(jīng)成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前全球大約2億人患有OP，我國(guó)50歲以上人群OP患病率男性達(dá)14.4%，女性高達(dá)20.7%[1]。OP不僅導(dǎo)致中老年人骨折，其并發(fā)癥(如褥瘡、肺炎、泌尿系感染等)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于患者對(duì)該病的認(rèn)知率低，往往骨折后才發(fā)現(xiàn)患病，且絕大多數(shù)診斷依靠骨密度(bone mineral density, BMD)測(cè)定，存在較高的漏診、誤診率，使得OP的診療現(xiàn)狀并不理想[2]。血尿酸(uric acid，UA)在代謝降解過(guò)程中，可通過(guò)氧化平衡機(jī)制或直接作用于骨代謝相關(guān)細(xì)胞等途徑，與OP產(chǎn)生密切關(guān)聯(lián)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)OP及血UA的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，本文回顧了OP發(fā)病機(jī)制，描述了血UA生理功能，并試圖發(fā)現(xiàn)血UA水平與OP之間的規(guī)律，為臨床OP的診治提供參考。

1 OP發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)

1.1氧化應(yīng)激(oxidative stress, OS) OS反映了活性氧(reactive oxygen species, ROS)的全身性氧化能力和系統(tǒng)解毒及修復(fù)能力之間的不平衡。OS在內(nèi)源性因素(炎癥、代謝異常)和環(huán)境因素(污染、吸煙)等刺激下經(jīng)氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化物和自由基，導(dǎo)致毒性效應(yīng)進(jìn)而破壞細(xì)胞成分，從而影響骨重塑[3]。機(jī)制上，OS可以激活破骨細(xì)胞(osteoclast, OC)分化，增強(qiáng)骨吸收。研究表明將過(guò)氧化氫(H2O2)加入人骨髓單核細(xì)胞培養(yǎng)物中，觀察到OC的數(shù)量和活性顯著增加[4]。最新研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量ROS通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡[5]。此外，次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)生成的H2O2也會(huì)抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，使軟骨完整性喪失。

1.2維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)基因多態(tài)性 VDR是一種參與鈣磷代謝的核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控多種靶基因、細(xì)胞分化及生長(zhǎng)、免疫反應(yīng)及炎癥中發(fā)揮作用。VDR在骨代謝中可促進(jìn)骨鈣素合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞(osteoblast, OB)分泌骨生長(zhǎng)因子，但骨髓干細(xì)胞上的VDR同時(shí)也能促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為OC。VDR由維生素D受體基因(vitamin D receptor gene, VDGR)表達(dá)，VDGR包含多個(gè)與骨代謝相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)表達(dá)位點(diǎn)，如ApaI、Fokl等[6]。理論研究表明，ApaI多態(tài)性會(huì)影響mRNA的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致維生素D的生物學(xué)功能發(fā)生變化[7]。Marozik等[8]對(duì)絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，OP組攜帶ApaI CC基因型(36.9%)顯著高于正常對(duì)照組(22.1%)，認(rèn)為VDGR多態(tài)性與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，VDR調(diào)控維生素D的許多生化功能，已證實(shí)維生素D缺乏易導(dǎo)致骨量流失甚至骨骼畸形[9]。

1.3免疫淋巴細(xì)胞 除介導(dǎo)免疫耐受外，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)骨細(xì)胞發(fā)育、骨轉(zhuǎn)換及骨病的發(fā)病機(jī)理中也同樣起重要作用。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)屬于T淋巴細(xì)胞的亞群之一，生理?xiàng)l件下，CD3+/CD4+/CD25+Treg能夠抑制OC的形成與分化，降低OC活性[10]。與T細(xì)胞不同的是，研究顯示B細(xì)胞分泌的抗OC生成因子骨保素(osteoprotegerin, OPG)可占總骨髓產(chǎn)生量的60%以上，可以直接參加骨吸收的調(diào)節(jié)[11]。然而，炎性狀態(tài)下活化的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞分泌包括核轉(zhuǎn)錄因子受體的配體激活劑(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)，白細(xì)胞介素-17A，和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等在內(nèi)的促OC生成因子，從而促進(jìn)骨丟失[12]。

2 血UA的生理功能

血UA是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，其化學(xué)式為C5H4N4O3，分子量為168Da。UA的產(chǎn)生與細(xì)胞代謝分解的核酸及多種酶相關(guān)。首先，腺嘌呤核苷和鳥(niǎo)嘌呤核苷可被嘌呤核苷酸磷酸化酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤，其次兩者分別經(jīng)黃嘌呤氧化酶、鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶作用生成黃嘌呤，最后黃嘌呤再次被黃嘌呤氧化酶氧化生成UA。其中，3種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT9/SLC2A9，URAT1/SLC22A12和ABCG2/BCRP在UA的調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2遺傳變異及功能障礙會(huì)降低腸道UA排泄，增加高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)患者痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.1血UA在人體中氧化、抗氧化功能 血UA在人體中的氧化能力體現(xiàn)在可以直接增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，刺激細(xì)胞內(nèi)超氧化物的產(chǎn)生[14]，同時(shí)過(guò)多的UA刺激細(xì)胞內(nèi)OS，進(jìn)而導(dǎo)致骨量流失增加。血UA的抗氧化性則體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：一方面，生理?xiàng)l件下的UA 是人體血漿中主要的抗氧化劑之一，可清除血清中60%以上的自由基，可通過(guò)清除組織中過(guò)多的ROS以及啟動(dòng)組織修復(fù)等作用，保護(hù)細(xì)胞避免氧化損傷。另一方面，UA作為一種鐵螯合劑，能夠減少鐵離子催化的OS反應(yīng)[15]。氧化和抗氧化之間的不平衡會(huì)影響骨骼重塑并導(dǎo)致OP，因此，血UA在人體中存在的氧化、抗氧化雙重作用，可能通過(guò)相關(guān)途徑對(duì)OP產(chǎn)生影響。

2.2血UA對(duì)維生素D代謝和免疫功能的影響 研究表明UA可直接抑制HUA大鼠近端腎小管維生素D的表達(dá)，降低其含量，其理論機(jī)制可能是UA通過(guò)抑制1-α羥化酶蛋白的表達(dá)來(lái)抑制 1-α羥化酶的活性，而1-α羥化酶的抑制導(dǎo)致較低的維生素D水平[16]。另一項(xiàng)研究對(duì)慢性腎臟病3a-5期患者進(jìn)行3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，血UA與維生素D之間存在負(fù)相關(guān)[17]，高UA水平誘導(dǎo)的維生素D缺乏可能導(dǎo)致骨量流失。UA對(duì)免疫細(xì)胞的作用則體現(xiàn)在可以調(diào)控Treg /Th17細(xì)胞的分化以及誘導(dǎo)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[18]，并激活CD8+T細(xì)胞[19]。另有研究表明尿酸鹽晶體可引發(fā)B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖[20]。因此UA可能通過(guò)影響免疫細(xì)胞功能間接影響骨量平衡。

2.3血UA對(duì)骨代謝相關(guān)細(xì)胞的生理功能 血UA對(duì)OC、OB、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)、軟骨細(xì)胞分別有不同的作用。Ahn等[21]研究了在RANKL存在時(shí)，使用不同劑量UA(59.5～595.0 μmol/L)處理OC前體，發(fā)現(xiàn) UA以劑量依賴(lài)性方式顯著抑制其生成，認(rèn)為UA具有骨保護(hù)作用。另外，血UA可通過(guò)激活生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子(transforming growth factor, TGF)-β1/Smad信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)OB增殖分化[22]。國(guó)內(nèi)學(xué)者孫文婷等[23]在UA對(duì)骨代謝作用機(jī)制的研究中指出，UA有促進(jìn)BMSCs增殖和成骨分化的作用。此現(xiàn)象的理論機(jī)制可能是UA促進(jìn)了Wnt/β-catenin信號(hào)通路以及促進(jìn)核心結(jié)合因子α1(Cbfα1/Runx2)的高表達(dá)[24-25]。最新研究顯示，生理濃度的可溶UA能夠減少軟骨細(xì)胞損傷，其理論機(jī)制為通過(guò)抑制TNF-α和白細(xì)胞介素-1β介導(dǎo)的蛋白多糖的釋放，從而抑制了軟骨破壞性酶活性[26]。上述研究證明，血UA能夠通過(guò)各種途徑作用于骨相關(guān)的多種細(xì)胞，可能對(duì)骨骼形成產(chǎn)生有益影響。

3 血UA：OP的“雙刃劍”

3.1骨保護(hù)作用 國(guó)內(nèi)外對(duì)健康體檢及青少年人群的血UA與BMD相關(guān)性進(jìn)行了研究。在對(duì)印度健康體檢人群[27]調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，BMD在血UA>321.3 μmol/L的所有骨骼位點(diǎn)顯著高于UA≤321.3 μmol/L，分析UA與各骨骼部位的BMD呈正相關(guān)，并且在控制年齡和生活方式因素后相關(guān)性仍然顯著存在。美國(guó)學(xué)者Pan等[28]則分析了12～19歲青少年血UA與總BMD之間的關(guān)系，在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)血UA與多元線性回歸模型中的總BMD正相關(guān)，與伊朗學(xué)者研究結(jié)果一致[29]，并按性別、年齡和種族分層進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)性在女性少年、16～19 歲男性少年和其他種族中呈倒U型曲線，推測(cè)UA與總BMD之間的相關(guān)性可能因性別而異。

隨著年齡增長(zhǎng)及雌激素水平下降，絕經(jīng)后女性O(shè)P多發(fā)，已成為國(guó)內(nèi)外研究重點(diǎn)話題。韓國(guó)一項(xiàng)對(duì)健康7 502名絕經(jīng)后婦女橫斷面研究[30]，將血UA按四分位數(shù)法分成4組(<226.1；226.1～261.7；261.8～297.5和>297.5 μmol/L)，發(fā)現(xiàn)與UA水平最高四分位數(shù)的參與者相比，四分位數(shù)最低組患OP的概率要高出40%，而在調(diào)整多個(gè)混雜因素后，血UA水平與所有部位BMD呈正相關(guān)，與意大利的研究結(jié)果一致[31]。在國(guó)內(nèi)的相關(guān)報(bào)道中，查敏等[32]對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)BMD隨血UA升高呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，高血UA是骨量減少及OP的保護(hù)因素。因此可以推測(cè)，血UA在絕經(jīng)后婦女的骨骼健康方面有益。

OP是2型糖尿病的并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者的血UA與BMD似乎呈正相關(guān)(不論性別)，這在臨床曾被多次報(bào)道。井源等[33]在控制影響B(tài)MD的多個(gè)變量后發(fā)現(xiàn)兩者正相關(guān)，血UA是2型糖尿病患者OP的保護(hù)性因素，并推測(cè)對(duì)于此類(lèi)患者可以將血UA控制在正常范圍下偏高水平。魏婷等[34]得出類(lèi)似結(jié)論，甚至描繪出血UA與BMD的受試者工作特征曲線，提示UA對(duì)OP有預(yù)測(cè)價(jià)值。在另一項(xiàng)針對(duì)1 562例2型糖尿病患者臨床骨折的橫斷面研究中[35]，研究者在調(diào)整年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程等相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)，臨床發(fā)生骨折患者的血UA水平較未發(fā)生骨折患者低，也間接證明了以上觀點(diǎn)。

在對(duì)健康體檢人群、絕經(jīng)后女性及2型糖尿病患者相關(guān)研究的分析中，可以推測(cè)血UA對(duì)骨代謝起到骨保護(hù)作用，從而升高BMD及降低OP發(fā)生率?？赡苡幸韵聝煞矫妫阂环矫?，血UA在體內(nèi)具有抗氧化能力，能夠減少自由基產(chǎn)生及OS形成，而OS已被證實(shí)可以削弱骨重塑，是OP的致病因素之一，因此推測(cè)血UA可能通過(guò)抗OS來(lái)保護(hù)骨骼，預(yù)防骨量減少及OP。另一方面，血UA也可以直接作用于多種骨代謝相關(guān)細(xì)胞，能夠抑制OC及其前體細(xì)胞ROS的生成、通過(guò)多種信號(hào)通路促進(jìn)OB和BMSCs增殖分化、減少軟骨細(xì)胞損傷等途徑來(lái)維持骨量。

3.2骨損傷作用 當(dāng)人體內(nèi)血UA異常增多，超過(guò)正常范圍水平，會(huì)導(dǎo)致HUA及痛風(fēng)，此時(shí)UA則成為OP的危險(xiǎn)性因素。Mehta等[36]研究了65歲以上的社區(qū)成年人，在調(diào)整一些協(xié)變量后，發(fā)現(xiàn)HUA可使男性發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加60%。哈佛醫(yī)學(xué)院研究者對(duì)103 799名女性進(jìn)行14年腕部骨折隨訪及22年髖部骨折隨訪研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)史可使發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加38%，但與腕部骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性[37]。另一項(xiàng)配對(duì)隊(duì)列研究將受試者分為痛風(fēng)組(n=36 458)和非痛風(fēng)組(n=71 602)，經(jīng)過(guò)8年隨訪后描繪出Cox 模型，顯示痛風(fēng)組中OP的發(fā)病率較非痛風(fēng)組增加了1.2倍，進(jìn)而得出痛風(fēng)會(huì)增加未來(lái)患OP風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[38]。以上研究表明，HUA和痛風(fēng)可能導(dǎo)致OP。

HUA及痛風(fēng)導(dǎo)致OP的原因可能有以下幾點(diǎn)。①血UA升高到一定水平則轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸瘎┊a(chǎn)生OS，并與UA誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子一起，刺激OC活性并抑制OB功能，導(dǎo)致OP產(chǎn)生。②尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)周?chē)练e引起的急性炎癥發(fā)作，對(duì)骨骼的機(jī)械刺激減弱，導(dǎo)致骨形成減少[39]，同時(shí)過(guò)高的血UA增加血液黏度影響骨骼血供，損傷骨骼血管的內(nèi)皮功能，產(chǎn)生骨量流失。③研究發(fā)現(xiàn)血UA與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)呈正相關(guān)[40]，且高UA會(huì)抑制維生素D的表達(dá)，因此推測(cè)HUA誘導(dǎo)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)和維生素D缺乏可進(jìn)一步加重血UA相關(guān)骨丟失、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3.3降UA治療對(duì)OP的影響 HUA及痛風(fēng)是OP的危險(xiǎn)因素，然而降UA治療是否會(huì)對(duì)OP產(chǎn)生影響，臨床上研究較少，且結(jié)論尚不明確。Tzeng等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)人群的回顧性隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，與未接受降UA治療的痛風(fēng)患者相比，接受降UA治療的痛風(fēng)患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了28%，證明降UA治療對(duì)OP有益。然而Sultan等[42]調(diào)查了發(fā)生痛風(fēng)的31 780例患者并隨訪多年，將接受6個(gè)月以上降UA治療的痛風(fēng)患者作為暴露組，將分別按照年齡、性別隨機(jī)匹配的無(wú)痛風(fēng)或未降UA治療人群作為對(duì)照組，并使用Cox回歸模型計(jì)算了骨折的風(fēng)險(xiǎn)比，發(fā)現(xiàn)在診斷出痛風(fēng)后的一年內(nèi)，接受和未接受至少 6個(gè)月降UA治療的患者長(zhǎng)期骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異(HR=1.01，95%CI=0.84，1.22)。中國(guó)研究者同樣未發(fā)現(xiàn)降UA治療與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[43]。因此，關(guān)于HUA及痛風(fēng)患者降UA治療是否對(duì)OP有益，目前仍存在爭(zhēng)論。

4 小結(jié)

血UA對(duì)維持骨代謝平衡起重要作用，與OP之間密切相關(guān)。正常水平下的血UA通過(guò)其自身抗氧化能力或直接作用于骨代謝相關(guān)細(xì)胞，對(duì)OP起到保護(hù)作用；然而血UA過(guò)高引起的HUA及痛風(fēng)，則通過(guò)引起OS、減弱骨骼機(jī)械刺激、影響骨骼血供和誘導(dǎo)維生素D缺乏及甲旁亢等途徑成為OP的危險(xiǎn)性因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明將血UA保持在正常范圍下的偏高水平似乎更有益于維持骨量，然而其具體范圍仍不明確，降UA治療對(duì)OP是否有益仍有爭(zhēng)論。因此，仍需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及更大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)一步明確血UA水平的平衡點(diǎn)，并在未來(lái)對(duì)OP患者的篩查中加強(qiáng)對(duì)血UA的監(jiān)測(cè)，在臨床治療中一昧單純降低血UA水平似乎并不是明智的選擇。