喬琛琛 李科民 劉安全

摘 要 目的：評(píng)價(jià)達(dá)格列凈在2型糖尿病合并心力衰竭患者中應(yīng)用的臨床效果。方法：選取152例2型糖尿病合并心力衰竭患者作為研究對(duì)象，分成對(duì)照組和觀察組各76例，對(duì)照組患者行常規(guī)藥物治療，觀察組選擇常規(guī)藥物加達(dá)格列凈治療，比較兩組患者6個(gè)月后生化指標(biāo)及心功能指標(biāo)情況。結(jié)果：用藥6個(gè)月與用藥前相比，觀察組的體質(zhì)量等心血管危險(xiǎn)因素及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、N末端B型利鈉肽（NT-proBNP）水平均降低且低于對(duì)照組（P<0.05），而左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平則上升。結(jié)論：對(duì)于2型糖尿病合并心力衰竭患者，達(dá)格列凈除降糖作用外，能夠顯著改善患者心功能，值得臨床試用。

關(guān)鍵詞 心力衰竭 2型糖尿病 達(dá)格列凈

中圖分類號(hào)：R977.15； R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）21-0028-04

Effect of dapagliflozin on heart failure in type 2 diabetes mellitus

QIAO Chenchen， LI Kemin， LIU Anquan

（Department of Cardiology， the First Peoples Hospital of Bengbu， Bengbu 233000， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the effect of dapagliflozin on heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods： Clinical data from 152 cases of T2DM patients with heart failure were collected and the patients were divided into a control group （treated with conventional medication） and an observation group （treated with conventional medication plus dapagliflozin） with 76 cases each. The biochemical indexes and cardiac function indexes were collected and analyzed 6 months after treatment. Results： The levels of cardiovascular risk factors such as body mass and the left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD） and the N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） were all decreased while the left ventricular ejection fraction （LVEF） levels were increased in the observation group at 6 months after treatment compared with those before treatment （P<0.05）. Conclusion： Dapagliflozin is a valuable option for the management of patients with T2DM and heart failure because it can improve heart failure besides hypoglycemia effect and is worthy of clinical trial.

KEy wORDS heart failure； type 2 diabetes mellitus； dapagliflozin

隨著生活水平的提高和人口老齡化，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并心力衰竭的發(fā)病率和流行率在全球都在增加，早在2007年美國(guó)弗雷明漢鎮(zhèn)心臟研究所就發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病患者的心血管疾病罹患率增加了2～4倍[1]，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍[2]，約有25%的糖尿病患者同時(shí)患有心力衰竭[3]，因此糖尿病患者的心功能保護(hù)變得異常重要。2型糖尿病和心力衰竭的雙重流行使得我們迫切需要找到對(duì)這兩種疾病均有效的療法，從而解決這些患者家庭及社會(huì)的高額負(fù)擔(dān)[4]。近來(lái)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑正受到廣泛研究和關(guān)注，因其除了可降低血糖，還被證實(shí)有許多心血管益處[5]。3項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，坎格列凈的心血管評(píng)估研究（CANVAS）[6]、達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響試驗(yàn)（DECLARE-TIMI58）[7]、恩格列凈對(duì)2型糖尿病的心血管結(jié)局和死亡率試驗(yàn)（EMPA-REG OUTCOME）[8]，發(fā)現(xiàn)SGLT-2可降低動(dòng)脈粥樣硬化患者主要心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2抑制劑以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在2017年3月以達(dá)格列凈為代表的首個(gè)SGLT-2抑制劑在中國(guó)批準(zhǔn)上市。本研究主要觀察達(dá)格列凈應(yīng)用于2型糖尿病合并心力衰竭患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年3月在本院心內(nèi)科收治的2型糖尿病合并心力衰竭患者152例為研究對(duì)象，均符合2016年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）公布的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。年齡50～75歲，平均年齡（62.4±5.44）歲。該研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過(guò)SGLT-2抑制劑治療或既往出現(xiàn)過(guò)與SGLT-2相關(guān)的無(wú)法接受的副作用者；②1型糖尿病患者；③2型糖尿病合并其他臟器功能嚴(yán)重不全者；④急性腎損傷和腎功能損害患者（內(nèi)生肌酐清除率<60 mL/min）；⑤2型糖尿病6個(gè)月內(nèi)合并乳酸酸中毒及酮癥酸中毒者；⑥病毒、細(xì)菌感染，風(fēng)濕性瓣膜和心包疾病，代謝功能異常及貧血所致的心力衰竭；⑦反復(fù)發(fā)生低血糖者；⑧并存惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥方法

152例2型糖尿病合并心力衰竭患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組76例接受標(biāo)準(zhǔn)治療，觀察組76例給予標(biāo)準(zhǔn)治療藥物加達(dá)格列凈10 mg/d（商品名安達(dá)唐，美國(guó)阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為每片5 mg）。入院時(shí)檢測(cè)膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、血肌酐等常規(guī)生化指標(biāo)和N末端B型利鈉肽（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP），隨訪6個(gè)月后復(fù)查上述指標(biāo)，隨訪期間定期檢測(cè)患者常規(guī)生化指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)生肌酐清除率低于60 mL/min則退出。隨訪過(guò)程中，對(duì)照組有1例失訪，觀察組有1例因費(fèi)用問(wèn)題停用達(dá)格列凈，兩組均無(wú)因腎功能惡化退出者，最終納入觀察組和對(duì)照組各75例。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的采集和處理

采集所有入選對(duì)象治療前及治療6個(gè)月后清晨空腹靜脈血，標(biāo)本分離血清后置于-20 ℃低溫冰箱保存，同批待測(cè)膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖采用美國(guó)貝克曼生化分析儀Au5800測(cè)定，NT-proBNP采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀Maglumi 2000 Plus測(cè)定。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè)

應(yīng)用美國(guó)GE公司VividE9彩色多普勒超聲心動(dòng)儀分別測(cè)定治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組臨床特征，如年齡、性別、吸煙、高血壓、體質(zhì)量及血肌酐水平情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者在服用降糖藥物及心血管藥物情況比較，差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.2 達(dá)格列凈對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響

兩組患者治療前體質(zhì)量、膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者治療6個(gè)月后較治療前上述指標(biāo)均明顯改善（P<0.05，表2）。治療后觀察組的體質(zhì)量、膽固醇、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05，表3）。

2.3 達(dá)格列凈對(duì)心功能的影響

兩組患者治療前血清NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療6個(gè)月后較治療前血清NT-proBNP水平降低、 LVEF上升、LVEDD減小（P<0.05），且治療6個(gè)月后血清NT-proBNP及LVEDD水平比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05，表4）。

2.4 不良反應(yīng)比較

觀察組5例出現(xiàn)尿頻、尿急等泌尿道感染癥狀，考慮與達(dá)格列凈增加尿葡萄糖濃度有關(guān)，囑患者多飲水稀釋尿液后癥狀均可緩解；2例出現(xiàn)胃腸道不適，癥狀不重可耐受能自行緩解；對(duì)照組4例出現(xiàn)胃腸道不適，癥狀均可自行緩解（表5）。

3 討論

SGLT-2抑制劑作為一種降糖藥，可顯著改善2型糖尿病患者的心血管預(yù)后。EMPA-REG OUTCOME結(jié)果顯示恩格列凈在因心血管疾病死亡或因心力衰竭導(dǎo)致住院的事件終點(diǎn)上，其作用在有無(wú)心衰病史患者之間無(wú)明顯差異，相比之下，在CANVAS計(jì)劃中，坎格列凈干預(yù)后，心力衰竭患者組因心血管疾病死亡或因心力衰竭導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)有了更大的降低。但上述兩試驗(yàn)均未限定左室射血分?jǐn)?shù)值作為入選條件，DECLARE-TIMI58試驗(yàn)則特定的選擇射血分?jǐn)?shù)≤40%的患者進(jìn)行達(dá)格列凈干預(yù)，而且它是迄今為止最大的SGLT-2抑制劑心血管預(yù)后試驗(yàn)，該研究涉及20個(gè)國(guó)家，410個(gè)研究中心。達(dá)格列凈是我國(guó)上市的首個(gè)SGLT-2抑制劑，2018年公布的DECLARETIMI 58實(shí)驗(yàn)研究和2019年3月最新公布的DECLARE研究均顯示顯示，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭，達(dá)格列凈能顯著降低患者住院率或心血管死亡率[9-10]。相比之下，本研究則顯示無(wú)論是否合并射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭，達(dá)格列凈觀察組患者在心血管危險(xiǎn)因素指標(biāo)（體質(zhì)量、膽固醇、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓）、血清NTproBNP水平及LVEDD等方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，故此類藥物很可能成為治療和預(yù)防心力衰竭的一把利劍。

心力衰竭可定義為由心室充盈和射血過(guò)程中任何結(jié)構(gòu)和功能損傷引起的復(fù)雜臨床綜合征。其患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并常伴隨高血壓、肥胖、2型糖尿病等合并癥。在2型糖尿病患者中最常見(jiàn)的早期左室功能障礙是左室舒張功能障礙，并且在無(wú)明顯冠脈疾病且血壓正常的糖尿病患者中，高達(dá)75%的患者存在無(wú)癥狀左室舒張功能障礙。從無(wú)癥狀舒張功能障礙到晚期有癥狀心衰，可能需要數(shù)年的進(jìn)展，其特征是微血管順應(yīng)性改變、間質(zhì)纖維化、左室壁厚度增加。Matsutani等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單中心研究，以評(píng)估坎格列凈對(duì)37例2型糖尿病合并心衰患者的左室舒張功能影響，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后，以二尖瓣流入量E/二尖瓣e環(huán)形速度（E/e）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）評(píng)估的左室舒張功能明顯改善。Soga等[12]對(duì)患有心衰的2型糖尿病患者亦進(jìn)行了前瞻性多中心試驗(yàn)，結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑可改善左室舒張功能參數(shù)（包括E/e、LVMI和左房體積指數(shù)LAVI）。與國(guó)外研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈可顯著改善心衰指標(biāo)（NT-proBNP水平及LVEDD），但反應(yīng)左室收縮功能的特異性指標(biāo)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在組間比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亦進(jìn)一步提示SGLT-2抑制劑以改善左室舒張功能為主。SGLT-2抑制劑改善左室舒張功能的機(jī)制可能如下：①減輕體質(zhì)量及調(diào)節(jié)血脂SGLT-2抑制劑增加體液和熱量排泄引起脂肪減少[13]，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能障礙，減少心外膜脂肪累積等改善了心臟舒張功能[14-16]。②降低血尿酸 研究顯示長(zhǎng)期高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致心舒張功能下降[17]，SGLT-2抑制劑可通過(guò)抑制尿酸重吸收，間接降低血尿酸水平[18]。本實(shí)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)其他學(xué)者亦通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SGLT-2抑制劑組尿酸水平可下降達(dá)26.16 mmol/L[19]。③減少心臟前負(fù)荷 SGLT-2抑制劑減少容量負(fù)荷，改善心臟舒張功能[20]。④改善心肌能量代謝SGLT-2抑制劑可增強(qiáng)脂肪動(dòng)員，促進(jìn)酮體生成，從而改善心臟功能。SGLT-2抑制劑在心肌細(xì)胞能量代謝中的其他機(jī)制的研究尚在進(jìn)行中[21]。

終上所述，達(dá)格列凈作為首個(gè)在中國(guó)批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑，除了降糖之外還表現(xiàn)出良好的心功能保護(hù)作用，2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）在心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南中指出，在生活方式干預(yù)及使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，推薦將SGLT-2抑制劑應(yīng)用于伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者（Ⅱb推薦）[22]。但由于本研究?jī)H單科室研究，選取的樣本量有限，觀察時(shí)間亦相對(duì)較短，且基于入選排除標(biāo)準(zhǔn)的存在，故有一定局限性，長(zhǎng)期用藥的安全性也尚需進(jìn)一步研究明確。

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