摘要:清潔驗證是基于對產(chǎn)品質(zhì)量和對患者的影響的風險分析,如何做好共線產(chǎn)品的清潔驗證尤為重要,而在我們是實際生產(chǎn)中,不可能每批進行大清潔,故需要對其連續(xù)生產(chǎn)的時限進行清潔驗證?,F(xiàn)以固體制劑為例,闡述連續(xù)生產(chǎn)時限清潔驗證,需要進行哪些工作。
關(guān)鍵詞:大清潔;小清潔;連續(xù)生產(chǎn)時限;活性成分;微生物;清潔劑;消毒劑
1 清潔驗證的風險評估
O:發(fā)生的可能性(1代表最低,5代表最高)?? D:發(fā)現(xiàn)的及時性(1代表立即發(fā)現(xiàn),5代表無法發(fā)現(xiàn))
S:嚴重程度(1代表最低,5代表最高)?????? RPN:O×D×S(低風險:1-8;中等風險:9-36;高風險:37- 125)
2 先決條件確認
(1)驗證實施人員已經(jīng)培訓
(2)驗證所需文件為現(xiàn)行版確認
(3)用于完成清潔驗證的分析方法及取樣方法的已經(jīng)進行了確認
(4)清潔驗證用分析儀器確認均經(jīng)過確認且在有效期內(nèi)。
3 待驗證設(shè)備確認
3.1 待驗證的設(shè)備、容器具確認
3.2 待驗證設(shè)備難清潔部位確認
3.2.1 取樣部位選擇最難清潔部位,最難清潔部位的選擇按以下原則:
a表面不規(guī)則、不平整;b表面材質(zhì)相對不光滑;c空間受限,清潔難以觸及;d清潔劑最難接觸到;
3.2.2 待驗證設(shè)備、容器具取樣部位確認
3.3 設(shè)備難清潔部位照片
4、可接受標準
4.1 目視可接受標準:
(1)小清潔標準:設(shè)備外表面潔凈、無粉塵,內(nèi)表面目視無明顯物料堆積。
(2)大清潔標準:設(shè)備、容器具表面潔凈、無可見殘留。
4.2 擦拭取樣:
(1)活性成分殘留限度:1.45μg/cm
(2)微生物限度可接受標準:需氧菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不超過2cfu/cm2。
4.3 淋洗水取樣:
(1)活性成分殘留限度計算:計算公式:SAL=1.45×被淋洗設(shè)備部件面積/淋洗用體積
A.雙立柱提升料斗混合機燒結(jié)濾芯淋洗法殘留限度計算:在最后一次清潔結(jié)束后,將1支濾芯放在不銹鋼桶內(nèi),用750ml純化水淋洗,取淋洗水約20ml;1.45×565.2/750=1.09μg/ml。
(2)淋洗水微生物限度:需氧菌總數(shù)不得超過100cfu/ml。
5 驗證實施
5.1 清潔過程確認
(1)對連續(xù)三個生產(chǎn)周期的清潔過程進行確認。
(2)操作間內(nèi)全部設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后50小時后進行清潔操作。
(3)設(shè)備清潔方法:
活性成分片生產(chǎn)線上的各設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種6天(6天內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)不超過24批),批次間按各設(shè)備清潔SOP中的小清潔方法進行小清潔,在連續(xù)生產(chǎn)6天結(jié)束或連續(xù)生產(chǎn)24批產(chǎn)品結(jié)束(以先到為準),存放50小時后按清潔SOP規(guī)定的大清潔方法進行清潔,干燥后按SOP進行消毒。
(4)清潔用溶劑:
清潔劑:飲用水、純化水
消毒劑:75%乙醇溶液擦拭(內(nèi)表面)
(5)清潔記錄:填寫崗位設(shè)備、容器具清潔消毒記錄,大清潔后填寫請驗單
5.2 清潔效果確認
(1)批間小清潔效果確認
①表面目視檢查:設(shè)備清潔結(jié)束后,進行目視檢查。填寫批間小清潔目視檢查記錄。
(2)大清潔效果確認
①表面目視檢查:設(shè)備清潔干燥、消毒結(jié)束后,進行目視檢查。
②擦拭取樣原則:活性成分殘留與微生物限度取樣不可以在同一部位重復擦拭。
③活性成分殘留棉簽擦拭法取樣:設(shè)備干燥結(jié)束,表面目視檢查合格后,用棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭,活性成分殘留取樣面積10cm*10cm,若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣,則在取樣記錄中記錄取樣面積。
④活性成分殘留淋洗水法取樣:按照取樣部位淋洗水體積要求進行淋洗,使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中。
⑤活性成分殘留淋洗水法取樣:使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中,淋洗體積見4.3.1。
⑥微生物限度棉簽擦拭法取樣:用滅菌棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭,微生物限度取樣面積5cm*5cm,若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣,則在取樣記錄中記錄取樣面積。
⑦微生物限度淋洗水法空白對照取樣:取用來清潔的用水點的純化水約20ml為空白對照。
微生物限度淋洗水法空白對照取樣:取一潔凈不銹鋼桶,使用前用純化水潤洗一遍倒出清洗水,向不銹鋼桶內(nèi)放入約750ml純化水,再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。
微生物限度淋洗水法取樣:濾芯干燥后,將取完對照樣品的不銹鋼桶內(nèi)放入濾芯,用約750ml純化水淋洗,取出濾芯,再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。
(3)取樣工具:分別描述活性成分殘留、微生物限度取樣用工具。
(4)注意事項:微生物限度與活性成分殘留取樣擦拭位置不得重疊。
(5)樣品編號原則:B3(代表廠房)+生產(chǎn)線編號-(驗證次數(shù))–C(活性成分殘留)/ W(微生物限度)/K(對照)+兩位流水號
①樣品編號表
②取樣記錄:填寫大清潔取樣記錄
③檢測方法:按經(jīng)驗證的方法進行檢測。
④檢測報告:填寫微生物限度檢測結(jié)果報告及活性物質(zhì)殘留檢測結(jié)果報告。
6、偏差管理:
驗證過程中發(fā)生的偏差按照《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗證過程中發(fā)生的所有偏差進行匯總形成偏差清單,并注明解決日期。
7、變更控制:
驗證過程中發(fā)生的變更按照《變更管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗證過程中發(fā)生的所有變更進行匯總形成變更控制清單。
結(jié)束語:
通過連續(xù)生產(chǎn)時限清潔驗證,確定了在連續(xù)固定時間內(nèi)生產(chǎn)某一產(chǎn)品的批次,確定了生產(chǎn)結(jié)束待清潔時限,確定了小清潔及大清潔的方法、標準。
參考文獻:
[1]朱碧瑜.固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗證[J].中藥材,2001(1):55-56.
作者簡介:趙艷紅(1975—),女,漢族,遼寧沈陽人,本科,藥企生產(chǎn)負責人,遠大生命科學(遼寧)有限公司,主要研究方向為產(chǎn)品工藝、產(chǎn)品生產(chǎn)過程管控、產(chǎn)品質(zhì)量標準。