王愛民，王憲苓

卒中后情感不穩(wěn)（post-stroke emotional instability，PSEI）作為卒中后常見的并發(fā)癥之一，以出現(xiàn)與精神運動不協(xié)調(diào)的哭泣、大笑或兼而有之的臨床癥狀為主要表現(xiàn)，不僅影響患者的康復及預后，還會干擾患者的人際關系和社交功能，對日常生活造成顯著的影響[1]。目前對PSEI的研究相對較少，其病理機制仍不明確。本文從生物、心理、社會三個維度就PSEI發(fā)病機制研究的最新進展進行闡述，以期為PSEI的臨床診療提供參考依據(jù)。

1 PSEI的流行病學特點

PSEI也被稱作假性延髓情緒、情感失禁，主要臨床癥狀為突發(fā)的、缺乏明確動機的情緒失控，也可由輕微的、非特異性的刺激觸發(fā)，表現(xiàn)為難以抑制的哭泣或者發(fā)笑，呈發(fā)作性，持續(xù)時間數(shù)秒到數(shù)分鐘不等，多在卒中后數(shù)周內(nèi)發(fā)病[2-6]。PSEI患者的情緒表達往往令人難以理解，是區(qū)別于卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）或焦慮的另外一種情感障礙。不同的調(diào)查報告顯示PSEI的發(fā)病率有所不同。一項薈萃分析納入了15項PSEI相關研究，共3391例患者，結果顯示卒中后1個月、1～6個月及6個月后情感不穩(wěn)的發(fā)生率分別為17%、20%和12%[7]。Choi等[8]和Kim等[9]的研究中PSEI的發(fā)生率與上述研究相似，但張曉春等[10]的調(diào)查中PSEI發(fā)生率僅為7.41%，顯著低于上述研究。不同研究中PSEI的發(fā)生率不同，原因可能是不同研究中PSEI的診斷標準、評估時間及研究人群的特征存在差異。此外，部分研究還發(fā)現(xiàn)PSEI的發(fā)生率存在性別和年齡差異，認為年輕患者和女性卒中患者情感不穩(wěn)的發(fā)病率更高[10-11]。究，Kim等[9]還首次發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR s等位基因與PSEI的相關性是獨立于PSD的，其原因可能是該基因直接增加了PSEI的遺傳易感性，具體機制有待進一步探究。除上述可能機制外，5-HT 2a受體基因的單核苷酸多態(tài)性也可能通過調(diào)節(jié)腦突觸5-HT能信號，介導PSEI的發(fā)展[9，15]。

2 PSEI的發(fā)病機制

2.1 生物因素

2.1.1 基因多態(tài)性 研究表明，個體的基因特征參與了PSEI的發(fā)生和發(fā)展過程，Choi-Kwon等[12]發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）基因（STin2 10/10）的多態(tài)性與卒中后3個月PSEI的發(fā)生呈正相關，但與急性期PSEI無明顯相關性，其原因可能是基因與環(huán)境對PSEI的交互作用在亞急性期更加突出。Kim等[9]則指出5-HT轉(zhuǎn)運體基因連鎖啟動子區(qū)（5-HT transporter gene-linked promoter region，5-HTTLPR）s/s基因型與卒中急性期PSEI有關。首先，研究者認為5-HTTLPR s等位基因降低了5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）基因啟動子的轉(zhuǎn)錄活性，導致5-HTT表達和突觸內(nèi)5-HT能信號的降低，因此，5-HTTLPR s等位基因攜帶者更容易由于卒中引起的5-HT能功能障礙而出現(xiàn)PSEI[9，13]；其次，情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)依賴于完整且廣泛分布的神經(jīng)網(wǎng)絡，在這個系統(tǒng)中，與情緒和動機密切相關的杏仁核和邊緣皮質(zhì)在刺激下會產(chǎn)生相應的情緒喚醒投射活動，而攜帶5-HTTLPR s等位基因的個體表現(xiàn)出更強的杏仁核神經(jīng)元活動，從而表現(xiàn)出病理性的哭笑行為[9，14]；另外，不同于既往研

2.1.2 神經(jīng)遞質(zhì)因素 有研究顯示，PSEI的發(fā)生、發(fā)展與特定腦區(qū)損傷相關的神經(jīng)化學變化密切相關，其中關鍵部位可能是基底神經(jīng)節(jié)區(qū)和腦橋?；咨窠?jīng)節(jié)區(qū)和腦橋存在豐富的5-HT能纖維，這些神經(jīng)纖維從腦干中縫核上升到邊緣前腦結構，然后通過基底神經(jīng)節(jié)投射到額葉皮層，其受損可造成5-HT水平降低，從而引發(fā)PSEI[10，12]。此外，中腦和腦橋區(qū)域的5-HT轉(zhuǎn)運蛋白結合率降低導致神經(jīng)遞質(zhì)功能表達障礙，也可促進PSEI的發(fā)展[16]。還有研究表明，皮質(zhì)-邊緣-皮質(zhì)下-丘腦-腦橋-小腦網(wǎng)絡在情緒表達中也起著重要作用，這個網(wǎng)絡包括特定的大腦、小腦和腦干區(qū)域及其多個投射通路，其活動可通過5-HT能、多巴胺能、谷氨酸能和可能的σ受體神經(jīng)遞質(zhì)進行系統(tǒng)調(diào)節(jié)，而這一網(wǎng)絡結構和功能調(diào)控機制的中斷可能構成了非自愿情緒表達障礙的發(fā)病基礎[17-19]。其他的神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺和谷氨酰胺，可能通過運動皮層對腦干的哭笑中心的調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用，而皮質(zhì)病變導致腎上腺素能系統(tǒng)功能異常對PSEI也有所影響[16，20]。

綜上所述，目前的研究認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)活性物質(zhì)調(diào)控的網(wǎng)絡結構異常與PSEI發(fā)生的病理生理學有關，其中5-HT系統(tǒng)功能障礙可能是PSEI發(fā)生的主要機制[21]。

2.1.3 病灶分布因素 Wilson[22]從解剖學角度對情感不穩(wěn)的發(fā)病機制進行了進一步的闡釋。他提出哭和笑存在兩種獨立、相互抑制的通路：一種是源自運動皮層的自愿路徑，一種是起源尚待確定的非自愿路徑，這兩種通路都被認為通向位于腦橋上部的“笑哭中心”，該中心負責協(xié)調(diào)面部呼吸活動，如果病灶損傷上述連接通路，則會導致非隨意性情緒表達的障礙[22]。Wilson還認為額葉損傷也是導致PSEI發(fā)生的重要解剖學基礎，隨后的神經(jīng)影像學研究支持了這一觀點，前額葉區(qū)域作為廣泛分散神經(jīng)回路的重要部分，在杏仁核和內(nèi)側額下丘腦之間形成反饋回路，接收來自頂葉的主要感覺關聯(lián)區(qū)域的輸入，同時向腦干和下丘腦發(fā)送投射，負責調(diào)節(jié)情緒表達的自主或無意識成分，受損后可能導致情緒的非自主表達[23-24]。Tang等[3]國內(nèi)學者指出丘腦（尤其是丘腦前區(qū)和旁正中區(qū)）微出血是PSEI的獨立預測因子，分析原因如下：丘腦病變可導致丘腦-額葉連接中斷，造成情緒中樞異常，表現(xiàn)為廣泛的行為和情感改變，其臨床特征是突發(fā)、無常的哭鬧或者大笑。劉濤等[19]利用MRI探究PSEI的病灶特點，發(fā)現(xiàn)腦橋病變也可能參與卒中患者異常情緒表達的調(diào)節(jié)。此外，多因素分析顯示，前皮層梗死與卒中3個月后PSEI的發(fā)生有關[20]。然而，張曉春等[10]的研究卻未發(fā)現(xiàn)病變部位與PSEI的相關性，考慮可能是樣本量較小的原因。目前關于PSEI的解剖學機制仍不清晰，需要進一步探究分析。

2.1.4 脂質(zhì)代謝因素 孫鳴晨等[25]的研究報告顯示，卒中患者TC水平顯著降低，可能與PSEI的發(fā)生有關，研究者認為TC異常代謝影響質(zhì)膜流動性，間接導致5-HT系統(tǒng)功能障礙，從而參與PSEI的發(fā)生和發(fā)展過程。有研究指出，脂筏上的膽固醇減少不僅可通過調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運體的構象降低多巴胺在細胞內(nèi)的攝取，還能影響5-HT1受體的組織及動力學功能參與PSEI過程，且LDL-C水平與PSEI的嚴重程度呈正相關[11，25]。然而，也有研究指出代謝綜合征如高TC水平會影響急性卒中患者的細胞代謝，加重患者的認知功能損害，從而增加PSEI的發(fā)生風險[25-26]。脂質(zhì)水平異常變化對卒中患者情感穩(wěn)定性存在明顯影響，因此維持正常血脂濃度對降低PSEI風險尤為重要。

2.2 社會因素

2.2.1 人口學因素 研究指出，社會人口學因素如性別、年齡對PSEI也有影響[10]。張曉春等[10]的調(diào)查顯示，年齡＜60歲是發(fā)生PSEI的獨立危險因素（OR4.000，95%CI1.149～13.924，P=0.029）。有研究同樣發(fā)現(xiàn)，患者年齡越低發(fā)生PSEI的風險越高，原因可能是神經(jīng)功能缺失對年輕患者的社會功能影響更大，更易破壞患者的心理防御構建，誘發(fā)不良情緒的表達[27-28]。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)二者的相關性[12]，不同研究的結論不同，可能是樣本選擇、研究目的等指標的異質(zhì)性所致。

目前性別與PSEI的關系研究也存在不同的結果和結論。有研究顯示，性別作為獨立危險因素對PSEI發(fā)展也有影響，相比于男性，女性在發(fā)生卒中后更易有哭笑無常等表現(xiàn)[25]，而Brydges等[29]對其做出了解釋，他認為社會應激增加了女性下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的高反應性，從而導致病理情感的易感性。但也有研究者認為，PSEI的發(fā)生不存在性別差異[30]。上述研究結果的差異可能與目前研究的樣本量過小有關，需要進一步探究分析。

2.2.2 社會支持因素 社會支持可以緩解壓力事件對身心健康的負面影響，有利于提高心理彈性[31]。Choi-Kwon等[12]發(fā)現(xiàn)缺乏社會支持與卒中亞急性期PSEI發(fā)生密切相關。一方面因為患者所獲得的社會支持可能較少，較低的社會支持可能導致患者采取回避型的應對方式，高回避得分的個體具有較低的自我生活導向和消極的自我感知，缺乏專注力和對未來的期待；較高的社會支持不僅可以改變患者應對壓力的策略，逆轉(zhuǎn)HPA軸的功能障礙，還有利于形成有效的心理彈性，增加治療的信心和樂觀的態(tài)度，減少對疾病的污名化與刻板印象，并通過適當?shù)娜穗H關系提高自身的應對能力，建立正確的認知行為觀念，促進情緒自主表達[20，32]。另一方面是因為患者對社會支持資源接受度較差，有些患者排斥物質(zhì)及情感上的幫助，在獲得良好支持后對其利用度卻比較低，不利于維持健康的心理衛(wèi)生，也會導致卒中后情感表達障礙[33]。因此，足夠的社會支持、更多的關注以及良好的事件管理對預防PSEI的發(fā)生有積極作用。

2.3 心理因素

2.3.1 抑郁因素 目前關于抑郁和PSEI的因果關系存在爭議。多數(shù)研究傾向認為PSD和PSEI是獨立存在的[4，9，34]，Kim[34]認為PSD和PSEI共同通路（額葉皮層基底節(jié)/內(nèi)囊腦干通路）的病變引起相似的神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，導致二者聯(lián)系緊密，但并不代表它們之間存在因果關系，這兩種卒中后情感障礙的病理生理學基礎可能互有重疊，但其實際發(fā)生互不影響。然而，國內(nèi)首次探究PSEI的隊列研究發(fā)現(xiàn)，既往抑郁史在PSEI組和非PSEI組的比例分別為23.1%和3.0%，并且在進一步的logistic回歸中發(fā)現(xiàn)，既往抑郁史（OR14.246，95%CI1.600～126.833，P=0.017）是PSEI的獨立預測因素[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)PSEI與PSD共病的發(fā)生率為83.33%，Spearman相關分析顯示PSEI與PSD呈正相關（rs=0.305，P＜0.001）[10]。之后，Allida等[1]的臨床研究進一步證實了上述結論。綜上，PSEI和抑郁可以共存或相互影響，但目前還未有充分證據(jù)表明PSEI的發(fā)病歸因于抑郁。

2.3.2 認知障礙因素 最新的系統(tǒng)綜述顯示，在卒中發(fā)病1年內(nèi)，認知障礙的發(fā)病率為38%[35]，其對PSEI的影響也得到了多數(shù)研究的認可[36]。王戈鷹等[36]調(diào)查PSEI的相關因素時指出，與非PSEI患者相比，PSEI患者中輕度認知障礙更為常見（64.3%vs.32.1%，P=0.001），多因素logistic回歸分析進一步證實了認知障礙是PSEI的危險因素，這一點也得到了張曉春等[10]研究者的支持。研究者認為其機制可能是卒中后認知障礙導致患者接收外界信息、處理加工及情感轉(zhuǎn)換的連續(xù)過程異常，致使患者心理活動難以形成有效的情緒表達，從而促進了PSEI的發(fā)生、發(fā)展。然而，Tang等[37]提出了相反的觀點，認為盡管PSEI患者存在認知功能損害，但是與情感障礙的嚴重程度并無關聯(lián)，但Tang的研究樣本量相對較小，需要進行大數(shù)據(jù)、多領域的研究來深入探究二者的關系。

2.3.3 易怒傾向因素 有研究報告顯示，易怒傾向在PSEI患者和非PSEI人群中的發(fā)生率分別為41.1%和16.1%（P=0.003），多因素分析顯示，易怒傾向是PSEI發(fā)生的獨立影響因素[36]。Kim等[38]發(fā)現(xiàn)卒中后易怒和PSEI傾向于同時發(fā)生，且病灶分布位置相似，推測這兩種癥狀可能均與腦內(nèi)5-HT能遞質(zhì)的功能障礙有關。目前關于PSEI的易怒傾向因素研究相對較少，但現(xiàn)有研究提示易怒對PSEI的發(fā)展可能存在促進或協(xié)同作用，后續(xù)需更深入的研究探索。

3 總結

PSEI作為卒中后的重要并發(fā)癥并不罕見，但其發(fā)病機制尚不明確，可能是由生物因素主導，社會、心理因素共同參與所致。盡管近些年對PSEI的研究不斷深入，但仍處于初步階段，且存在較多問題。第一，目前對PSEI的診斷更多依據(jù)臨床表現(xiàn)，缺乏有效的客觀評價工具，若能結合可靠的評估量表，則能顯著減少研究的異質(zhì)性；第二，PSEI的發(fā)病機制處于假說推論階段，尚無可靠的影像學資料或?qū)嶒炇覕?shù)據(jù)支持，未來應該依靠精準的影像學設備或者檢驗技術探索確切的臨床指標，以指導診治；第三，目前相關研究的目標人群、樣本量、評估方法等存在顯著差異，對PSEI發(fā)病機制的分析缺乏統(tǒng)一性，因此有必要開展大規(guī)模、多中心的流行病學調(diào)查以實現(xiàn)評估的一致性。將來，仍有必要進行臨床干預性研究來探索PSEI的針對性防治，以促進卒中患者的康復進程。