程杰 廖春紅 揭育勝 時紅

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者最主要且最有效的治療方法是口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒，通過抑制病毒復(fù)制、減輕肝臟炎癥，進而延緩和減少肝臟功能失代償和其他并發(fā)癥的發(fā)生[1]。然而，抗病毒治療需要長期甚至終身進行，隨之而來的治療依從性成為了臨床的重要問題。部分患者存在治療不規(guī)范、自行隨意停藥等問題，可能引起病毒反彈，病情復(fù)發(fā)，少數(shù)患者可進展至慢加急性肝衰竭(ACLF)，短期死亡率高。早在拉米夫定上市不久就有停藥導(dǎo)致肝衰竭的報道[2-3],此后類似的研究報道越來越多。因此有必要對這一患者群體進行總結(jié)描述，以期指導(dǎo)臨床實踐。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2014年7月～2019年6月于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科住院的不規(guī)范停用NAs致乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者145例。納入標準：(1)患者血清乙型肝病病毒表面抗原(HBsAg)陽性6個月以上；(2)明確診斷為HBV-ACLF：符合亞太肝病協(xié)會(APASL)2014年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭共識》中的診斷標準[4]；(3)既往曾接受過口服NAs抗病毒治療，在ACLF起病前停藥。排除標準：(1)肝臟或其他實體器官惡性腫瘤；(2)合并其他自身免疫性疾病、代謝性肝??；(3)服用免疫抑制藥物或合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；(4)合并慢性腎臟基礎(chǔ)疾病或其他嚴重疾病，如心肌梗死、蛛網(wǎng)膜下腔或腦出血等；(5)妊娠。根據(jù)90天預(yù)后，將145例患者分為生存組69例和對照組76例(包括死亡患者47例和接受肝移植治療患者29例)。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會審核批準。

2.方法

(1)臨床資料采集：包括人口資料學(xué)、CHB病史，抗病毒治療史(包括抗病毒藥物種類及使用療程、抗病毒治療經(jīng)過、依從性、停藥至ACLF起病的時間)、并發(fā)癥、器官衰竭、是否接受肝移植治療、終末期肝病(MELD)評分、90天臨床結(jié)局等。當住院資料無法判斷90天臨床結(jié)局時，通過電話隨訪確認患者90天的預(yù)后。器官衰竭定義依據(jù)慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估(CLIF-SOFA)評分[5]。MELD評分(分)=3.78×ln[TB(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43[6]。

(2)實驗室檢查：收集患者入院時的血常規(guī)、血生化、凝血功能、乙型肝炎病毒(HBV)感染生物標志物及HBV定量(HBV DNA)檢查結(jié)果。

(3)影像學(xué)檢查：包括胸部X線或CT、腹部超聲檢查等。

結(jié) 果

1.納入患者的一般資料：145例患者中，男125例(86.2%)，女20例(13.8%)，年齡23～74歲，平均年齡(47.2±11.3)歲，肝硬化86例(59.3%)，HBeAg陽性59例(40.7%)。其中142例患者自行停藥，僅3例患者遵醫(yī)囑停藥但未定期隨訪。

2.既往抗病毒治療史：145例患者中，服用單一抗病毒藥物108例(74.5%)，包括拉米夫定(LAM)10例(6.9%)、阿德福韋酯(ADV)27例(18.6%)、替比夫定(LdT)9例(6.2%)、恩替卡韋(ETV)57例(39.3%)、替諾福韋酯(TDF)5例(3.4%)。采用聯(lián)合治療方案20例(13.8%)，最常見的聯(lián)合方案是LAM+ADV(10例，6.9%)。無法準確提供抗病毒藥物名稱17例(11.7%)。中位抗病毒療程為28周，抗病毒療程6個月以內(nèi)22例(15.2%)，6～12個月22例(15.2%)，12～24個月25例(17.2%)，24～36個月21例(14.5%)，36個月以上患者比例最高(50例，34.5%)。有5例患者無法準確提供既往抗病毒療程。所有患者自停藥至HBV-ACLF起病的中位時間為7個月，停藥后6個月內(nèi)發(fā)病71例(49.0%)，停藥6～12個月發(fā)病61例(42.1%)，停藥1年后發(fā)病13例(9.0%)。

3.兩組患者臨床資料比較：對照組肝硬化患者比例、WBC計數(shù)、凝血酶原時間(PT)、血肌酐(SCr)水平、MELD評分均高于生存組，血清白蛋白(Alb)水平低于生存組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

4.兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較：對照組并發(fā)1～2級HE、3～4級HE、HRS、上消化道出血(UGIB)、腹腔積液、肺部感染、肝臟、腦、腎臟、凝血衰竭患者比例均高于生存組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例，(%)]

5.不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天預(yù)后的相關(guān)因素分析：單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、肝硬化、MELD評分、NAs停藥、HE、HRS、腹腔積液、感染、器官衰竭數(shù)量≥3個、Alb、SCr、WBC計數(shù)、PT與不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植相關(guān)(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物種類、抗病毒藥物療程、停藥至HBV-ACLF起病時間與其90天預(yù)后相關(guān)(P>0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，1～2級HE、3～4級HE、WBC計數(shù)、PT、MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天預(yù)后的多因素Cox回歸分析

討 論

HBV-ACLF是慢性HBV感染患者嚴重的終末期肝病類型，表現(xiàn)為基礎(chǔ)慢性肝病迅速惡化，伴隨多器官功能衰竭及短期病死率高。本研究中，145例HBV-ACLF患者90天病死率為32.4%，高于歐洲CANONIC研究，與此前中國的研究結(jié)果類似[7-8]。除肝移植外，目前仍缺乏特效的治療方案[9-10]。因此，早期準確的評估病情和預(yù)測患者生存率對于及時選擇合適的治療方法和獲得更好的預(yù)后至關(guān)重要。

本研究未發(fā)現(xiàn)任何抗病毒藥物與患者90天預(yù)后相關(guān),與此前報道的結(jié)果一致[11]，即患者90天的生存情況與抗病毒藥物的耐藥基因屏障無關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)既往抗病毒療程與ACLF患者90天預(yù)后相關(guān)。

既往有研究描述了抗病毒藥物停用至ACLF起病時間，結(jié)果顯示停藥至復(fù)發(fā)中位時間多為6個月以內(nèi)[12]。本研究約50%患者(71例)的抗病毒藥物停用至ACLF起病時間在停藥后6個月內(nèi)。Cox回歸分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物停用至ACLF起病時間的長短與患者預(yù)后的相關(guān)性。因此，對于NAs停藥的患者，在停藥12個月內(nèi)都應(yīng)積極的密切隨訪，特別是在停藥的前6個月。隨訪不僅可以評估抗病毒治療的長期療效，更能監(jiān)測疾病進展。

本研究結(jié)果顯示，HE、WBC計數(shù)、PT和MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素。HE是ACLF患者常見的并發(fā)癥，且與其預(yù)后相關(guān)[4]。WBC計數(shù)在很多研究中已被證實與ACLF患者的預(yù)后相關(guān)[13-14]。MELD模型被廣泛應(yīng)用于肝病終末期的預(yù)后判斷，能夠很好的預(yù)測HBV-ACLF患者3個月病死率。一項納入重癥監(jiān)護病房ACLF患者的研究結(jié)果顯示，MELD評分≥26分(OR=11.559，P=0.001)是患者28天死亡的獨立危險因素[15]。

規(guī)范停藥(包括自行停藥或未監(jiān)測隨訪)是患者停藥之后出現(xiàn)ACLF或嚴重肝臟功能失代償?shù)闹饕?。本研?45例患者中，僅3例患者達到指南推薦治療終點并按醫(yī)囑停藥，但未進行常規(guī)隨訪。既往研究結(jié)果顯示，不恰當?shù)腘As停藥是ACLF的主要誘因，且呈逐年上升趨勢[16-17]。我們課題組最近發(fā)表的研究結(jié)果顯示，不規(guī)范抗病毒治療組患者入院診斷為重度CHB、ACLF的比例顯著高于規(guī)范抗病毒治療組[18]。另外，相比其他誘因，NAs停藥誘發(fā)ACLF患者的無肝移植生存率更低，需要接受肝移植的患者比例更高[19]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強患者管理和依從性教育，最大限度地減少因NAs不規(guī)范治療或停藥導(dǎo)致的ACLF，特別是在指南逐步放寬CHB患者抗病毒治療適應(yīng)證的大背景下[20]。

當然，本研究也存在一些不足：由于是回顧性臨床研究，患者的病史資料決定了一些指標不能被分析，如呼吸、循環(huán)衰竭；一些新進發(fā)展的評分模型無法采用。

綜上，不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF主要發(fā)生在患者停藥12個月內(nèi)，絕大多數(shù)患者為自行停藥。HE、WBC計數(shù)、PT及MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素。未發(fā)現(xiàn)抗病毒治療史(抗病毒藥物種類、療程、停藥至起病時間)與患者預(yù)后的相關(guān)性。