張永濤，譚業(yè)棟，張立成，胡效坤

1威海市立醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)介入科，山東 威海 264200

2青島大學(xué)附屬醫(yī)院西海岸院區(qū)介入醫(yī)學(xué)中心，山東 青島 266000

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤，患者因肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞出現(xiàn)腫塊而患病，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肝癌發(fā)病率居中國惡性腫瘤第四位，病死率居第二位。原發(fā)性肝癌可發(fā)生于任何年齡段，40～49歲為高發(fā)年齡，臨床癥狀表現(xiàn)為食欲減退、乏力及肝區(qū)疼痛等，其致病因素較復(fù)雜，可能與遺傳、黃曲霉素感染、病毒性肝炎及肝硬化等有關(guān)。肝癌持續(xù)進(jìn)展可引起上消化道出血、腫塊破裂等，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，早期診斷、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、對(duì)癥治療成為臨床亟須解決的問題。楊立新等研究結(jié)果顯示，目前，對(duì)于無法手術(shù)治療的晚期原發(fā)性肝癌的治療以經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為主，可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長，提高局部藥物濃度、控制疾病進(jìn)展，但仍有重復(fù)多次操作、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，且由于術(shù)后易損害肝功能、引起疾病復(fù)發(fā)，限制了其臨床應(yīng)用。微波消融是在超聲引導(dǎo)下經(jīng)肝癌患者的皮膚將微波消融針刺入腫瘤內(nèi)部通過發(fā)出特定頻率的電磁波使得瘤體細(xì)胞內(nèi)部溫度迅速升高而導(dǎo)致蛋白變性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死的一種微創(chuàng)治療手段，目前已被廣泛用于多種腫瘤的治療，獲得了較為滿意的成效。本研究探討微波消融術(shù)聯(lián)合TACE對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能、肝功能與生存情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月威海市立醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受CT或MRI檢查，根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌，中國肝癌分期（China Liver Cancer Staging，CNLC）為Ⅱ～Ⅲ期；②肝功能分級(jí)為A～B級(jí)；③發(fā)病后的生存期＞3個(gè)月；④腫瘤直徑2.5～7.0 cm；⑤可以手術(shù)治療但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE治療前接受過外科手術(shù)、靶向治療、放化療，或者治療后接受了其他治療；②伴消化道出血、嚴(yán)重感染、感染性腦病及臟器功能衰竭；③合并凝血功能障礙、精神或認(rèn)知功能障礙；④臨床或隨訪資料完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例原發(fā)性肝癌患者，依據(jù)治療方法分為聯(lián)合組和單純組，每組50例，單純組患者給予單純TACE治療，聯(lián)合組患者給予微波消融術(shù)聯(lián)合TACE治療。聯(lián)合組中男27例，女23例；年齡41～78歲，平均（59.21±2.53）歲；腫瘤直徑2.5～6.9 cm，平均（4.52±1.13）cm；肝功能分級(jí)：A級(jí)29例，B級(jí)21例；單發(fā)病灶28例，多發(fā)病灶22例；CNLC分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期22例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為19～26 kg/m，平均（22.45±0.62）kg/m。單純組中男26例，女24例；年齡42～79歲，平均（59.45±2.65）歲；腫瘤直徑2.6～7.0 cm，平均（4.67±1.24）cm；肝功能分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)27例；單發(fā)病灶24例，多發(fā)病灶26例；CNLC分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期21例；BMI為18～25 kg/m，平均（22.19±0.54）kg/m。兩組患者性別、年齡和腫瘤直徑等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純組患者給予單純TACE治療，術(shù)前常規(guī)消毒鋪巾，協(xié)助患者取仰臥位、右側(cè)腹股溝區(qū)局部麻醉，在數(shù)字減影血管造影下，采用改良Seldinger技術(shù)對(duì)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，以股動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈為基點(diǎn)，將導(dǎo)管插入腸系膜上動(dòng)脈、肝動(dòng)脈，注射對(duì)比劑后行動(dòng)脈造影，明確患者的腫瘤直徑、數(shù)目、位置及血供等情況，腫瘤供血?jiǎng)用}中，微導(dǎo)管行超選擇插管，雷替曲塞2 mg+奧沙利鉑50 mg加入至0.9%氯化鈉溶液100 ml中，經(jīng)導(dǎo)管灌注，注藥時(shí)速度緩慢、均勻，觀察到載瘤動(dòng)脈血流明顯減緩后停止用藥，根據(jù)病灶血管富乏情況，緩慢推注超液化碘油20 ml+表柔比星40 mg，伴動(dòng)靜脈瘺者，結(jié)合血流情況、輔助明膠海綿封堵。間隔4周后，再進(jìn)行第二次TACE治療，共治療2次。

聯(lián)合組患者給予微波消融術(shù)聯(lián)合TACE治療，TACE治療方法同單純組，TACE術(shù)后1周給予微波消融術(shù)，協(xié)助患者取仰臥位、局部麻醉，CT引導(dǎo)下根據(jù)腫瘤位置對(duì)進(jìn)針路線合理選擇，以腫瘤直徑、鄰近臟器及血管情況為基點(diǎn)，明確微波治療時(shí)間、功率及消融方式等，普通部位腫瘤者，建議功率設(shè)定為60～80 W、消融時(shí)間5～15 min，消融范圍為腫瘤-周圍1 cm內(nèi)的肝組織；特殊部位腫瘤者，建議功率設(shè)定為40～50 W、消融時(shí)間5～8 min，消融范圍為腫瘤-腫瘤邊緣，消融結(jié)束前20 s退針，電凝止血，避免出血及腫瘤針道轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前和治療后6個(gè)月，抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀+速率法檢測(cè)兩組患者肝功能指標(biāo)，包括血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和白蛋白。②治療前和治療后6個(gè)月，全自動(dòng)特種蛋白分析儀+免疫比濁法檢測(cè)兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括補(bǔ)體C、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM。③治療前和治療后6個(gè)月，瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)兩組患者甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，雙抗體夾心法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。④采用電話、微信等對(duì)兩組患者進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2021年2月，比較兩組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者TBIL、DBIL、ALT和白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者TBIL、DBIL、ALT水平均低于本組治療前，白蛋白水平均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者TBIL、DBIL、ALT水平均低于單純組，白蛋白水平高于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者補(bǔ)體C、IgA、IgG和IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者補(bǔ)體C、IgA、IgG和IgM水平均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者補(bǔ)體C、IgA、IgG和IgM水平均高于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表 2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 AFP、CEA 水平的比較

治療前，兩組患者AFP、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者AFP、CEA水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者AFP、CEA水平均低于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）。

表3 治療前后兩組患者AFP、CEA水平的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪1、2年，兩組患者的生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；隨訪3年，聯(lián)合組患者的生存率高于單純組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 隨訪1～3年兩組患者生存情況的比較

3 討論

有研究報(bào)道，微波消融術(shù)聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌效果顯著，分析原因可能包括以下兩個(gè)方面：①前者屬于治療原發(fā)性肝癌的常見方式，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，在腫瘤血管、腫瘤供血?jiǎng)用}中注入化療藥物、栓塞劑，將藥物直達(dá)病灶、直接殺滅腫瘤細(xì)胞，對(duì)抑制腫瘤生長有積極作用，與全身化療比較，TACE可提高局部抗腫瘤治療藥物的濃度、降低體內(nèi)循環(huán)的藥物濃度，殺滅腫瘤細(xì)胞的效果明顯，可有效避免藥物不良反應(yīng)，具創(chuàng)傷小、重復(fù)性良好、不良反應(yīng)少及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但腫瘤供血?jiǎng)用}來源、腫瘤位置等因素仍會(huì)影響療效，很難達(dá)到腫瘤細(xì)胞完全壞死的作用，且該療法易促進(jìn)腫瘤血管新生，對(duì)壞死組織分泌產(chǎn)生刺激，易增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。②微波消融術(shù)是微創(chuàng)治療方式，可有效滅活消融治療區(qū)域內(nèi)的腫瘤組織，且不影響腫瘤周圍正常組織、血管，安全性高，且該術(shù)式可達(dá)到根治效果，可實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤組織邊緣溫度、可避免損害周圍血管，術(shù)前準(zhǔn)確定位腫瘤形態(tài)、大小、部位及血供等情況，可為后期制訂微波消融方案提供參考依據(jù)，且該術(shù)式能及時(shí)阻斷腫瘤血供動(dòng)脈、縮小腫瘤，高溫下快速殺死腫瘤細(xì)胞、縮短治療療程，還可以避免損害肝功能，因此，聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同輔助機(jī)制，可清除TACE術(shù)后的殘留腫瘤組織，直接消融血供不足的肝癌組織，提高腫瘤完全清除率，效果顯著。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者TBIL、DBIL、ALT水平均低于單純組，白蛋白水平高于單純組，表明微波消融術(shù)聯(lián)合TACE可發(fā)揮協(xié)同輔助作用，減少化療用藥劑量，緩解對(duì)肝功能的損害，遠(yuǎn)期效果較好。治療后，聯(lián)合組患者補(bǔ)體C、IgA、IgG和IgM水平均高于單純組，表明聯(lián)合治療可相輔相成，通過殺滅腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)，緩解腫瘤的免疫抑制機(jī)制、達(dá)到正向調(diào)節(jié)免疫的效果，促進(jìn)患者盡早恢復(fù)免疫功能。治療后，聯(lián)合組患者AFP、CEA水平均低于單純組，表明微波消融術(shù)聯(lián)合TACE可徹底殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，獲得良好的熱融凝固效果。隨訪3年，聯(lián)合組患者的生存率高于單純組，與王秀清和馬艷君的研究結(jié)果相符，表明聯(lián)合治療可延長原發(fā)性肝癌患者的生存期，提高生活質(zhì)量，提高臨床療效，具有實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，微波消融術(shù)聯(lián)合TACE可改善原發(fā)性肝癌患者的肝功能和免疫功能指標(biāo)，抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，提高遠(yuǎn)期生存率。