滕懷霞 石舒華 楊燕榕 萬敏 馮萍 李永忠

(1.四川大學華西醫(yī)院超聲醫(yī)學科；2.四川大學華西第二醫(yī)院超聲科；3.四川大學華西醫(yī)院臨床藥物試驗中心 四川 成都 610041)

單純性腎囊腫(simple renal cysts，SRCs)是成人腎臟常見良性疾病，生長緩慢，增長率約1.4 mm/年，發(fā)病率隨著年齡增長而增加，60歲以上人群約33%[1-4]，治療指征一般為囊腫直徑≥4 cm和(或)出現臨床癥狀及腎臟損害[4-7]。SRCs治療方法較多，近幾年隨著治療向微創(chuàng)方向的發(fā)展，及該病非侵襲性進展和老年人多發(fā)的特點，超聲引導經皮穿刺抽液聯合無水乙醇注射液注射置換灌洗+保留硬化治療(ultrasound-guided percutaneous aspiration combined with ethanol injection and sclerotherapy，UPAES)因微創(chuàng)、簡單易行、經濟有效等優(yōu)點，在國內外得到廣泛應用[8]。但是目前國內所用無水乙醇均為濃度約95%～99%的化學試劑，甲醛、乙醛等雜質含量超過GMP標準，近幾年已經逐漸被棄用[9]，目前還沒有普遍使用的替代藥品。無水乙醇注射液作為符合標準的藥物制劑，可直接用于人體治療，但國內目前尚無上市產品及相關研究報道，我們首次展開該藥用于治療成人SRCs的臨床研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2018年12月在四川大學華西醫(yī)院就診的155例SRCs患者(155個囊腫)。采用信封隨機法，按1∶4比例分成對照組和觀察組。納入標準：①18周歲<年齡<75周歲，男女不限。②治療前2周內CT診斷為單純性腎囊腫，4cm≤囊腫最大直徑≤10cm。③血小板計數≥80×109/L，凝血時間(PT、APTT)正常，心電圖和肝腎功能檢查未見異常，或異常但經研究者判斷無臨床意義。排除標準：①治療前體溫(腋下)>37.5℃。②治療前有心、肺等嚴重并發(fā)癥及全身性感染性疾病者。③復雜性囊腫、與集合系統相通的囊腫。④乙醇過敏者。本研究經本院生物醫(yī)學倫理委員會批準[2009院倫藥(西)審13號]，患者完全知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 儀器與藥物 Phplips IU22彩色超聲診斷儀，常規(guī)凸陣探頭(頻率3～5MHz)，EV導管針(18G)，無水乙醇注射液(國藥集團國瑞藥業(yè)提供，5 mL/支、20 mL/支)，2%利多卡因。

1.2.2 步驟 所有囊腫治療前再次經超聲定位、測量大小。

1.2.2.1 對照組 行單純抽液治療：①患者采取適宜臥姿，遵循“短路徑，小損傷”原則，超聲引導下確定穿刺進針點及方向，消毒、鋪巾、行局部麻醉。②超聲實時監(jiān)測下穿刺針進入囊內1/3后，抽出針芯，保留外套接注射器，緩慢抽盡囊液，并做囊液定性試驗(取2 mL囊液與等量無水乙醇混合，若出現渾濁，即為蛋白質定性陽性，反之為陰性)，治療完成。

1.2.2.2 觀察組 行UPAES：①完成對照組治療步驟。②若蛋白定性試驗陽性，且步驟①中囊液抽盡，則緩慢注入1/3囊腫體積的無水乙醇注射液，保留5 min后盡量抽盡，最后在囊內注射5mL無水乙醇注射液保留，治療完成。③若步驟①中囊液未完全抽盡，則在囊內注入殘留液體量2倍的無水乙醇注射液，保留3 min后盡量抽盡，治療完成。④若步驟③中液體未抽盡，再緩慢注入步驟③中殘留液體量2倍的無水乙醇注射液，保留5 min后盡量抽盡，治療完成。⑤若步驟④中液體仍未抽盡，則重復步驟②。⑥若蛋白定性試驗為陰性，則觀察組終止治療。治療結束后2 h，復查尿常規(guī)，超聲檢查囊腫有無明顯增大，若無明顯增大、無出血征象及無明顯其他不適，方可讓患者離開。注意：每次注入乙醇量不得超過100 mL；治療過程中應用超聲實時監(jiān)測囊腫回縮情況，適當調整針尖。分別在治療后第1天(T1)、3個月(T2)和6個月(T3)隨訪。

1.2.3 觀察指標 治療前(T0)、治療后患者的臨床癥狀(T1、T2、T3)，尿常規(guī)(T1、T2)，血常規(guī)和血生化(T2)，囊腫體積(T2、T3)。

1.2.4 療效判定標準 T2、T3時計算囊腫縮小率，療效判定標準分為①治愈：囊腫縮小超過原體積90%。②有效：囊腫縮小超過原體積2/3。③無效：囊腫縮小不足原體積1/3。④復發(fā)：囊腫大于等于原體積。⑤總有效=治愈+有效。囊腫體積公式：V=π/6×D1×D2×D3，其中D1為囊腫上下徑，D2為囊腫前后徑，D3為囊腫左右徑，單位均為cm。囊腫縮小率(%)=(VT0-VT2/T3)/VT0×100%。

2 結果

2.1 共148例患者(148個囊腫)完成治療及全部隨訪并納入結果分析。兩組共脫落7例(4.52%)，其中觀察組1例因疼痛劇烈終止治療而退出；對照組6例失訪。試驗組每例受試者平均使用(47.19±25.15)mL無水乙醇，注射次數(2.82±0.87)次，保留在體內的無水乙醇為(6.98±2.04)mL。

2.2 兩組患者的基線資料對比 兩組患者的性別、年齡、囊腫最大直徑、囊腫體積等臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線特征對比

2.3 兩組臨床癥狀及并發(fā)癥比較 兩組患者術前存在的患側脹痛不適、尿痛癥狀在T2前均消失(100%)，至隨訪結束無復發(fā)。兩組均無嚴重并發(fā)癥，觀察組16.26%(20/123)患者出現“醉酒樣”反應(面部潮紅、發(fā)熱感、出汗增多)和治療側輕微疼痛；對照組4.00%(1/25)患者出現治療側輕微疼痛，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統計學意義，均未做特殊處理，于治療后24 h內自行消退。

2.4 兩組尿常規(guī)結果比較 T1時尿蛋白定性水平的組間差異有統計學意義(P=0.015)，觀察組更多患者出現尿蛋白陽性；T1、T2時尿常規(guī)每高倍鏡視野下白細胞、紅細胞水平的組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 術后(T1、T2)尿常規(guī)的組間比較

2.5 血常規(guī)和肝腎功能 T2時完善血常規(guī)、肝腎功能檢測，檢測指標兩組間受試者均未見明顯異常，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 術后(T2)血常規(guī)和肝腎功的組間比較

2.6 術后(T2、T3)兩組囊腫療效的組間比較 觀察組T2和T3時的治愈率、總有效率均高于對照組(P<0.0001)；復發(fā)率低于對照組(P<0.0001)，見表4。

表4 術后(T2、T3)兩組囊腫療效的組間比較[n(×10-2)]

2.7 典型影像學表現 搜集患者術前、術中及術后隨訪的聲像圖資料及CT圖像資料，患者術前超聲顯示左腎下極無回聲團塊，大小約6.8 cm×5.2 cm×5.5 cm，體積約101.71 mL；術中可見穿刺針影像及抽液后變化；術后2 h該SRC明顯消失?；颊咝g前CT測量右腎中下份的低密度團塊大小約6.6 cm×5.0 cm×6.0 cm，體積約103.55 mL，術后3個月及6個月復查時，該SRC明顯消失，未見復發(fā)，見圖1、圖2。

圖1 腎臟囊腫介入治療前后超聲圖像對比

圖2 腎臟囊腫介入治療前后CT圖像對比

3 討論

SRCs囊壁內襯一層分泌型上皮細胞，其不斷分泌液體致囊腫長大，所以治療該病的關鍵是破壞囊壁細胞以達到治愈和防止復發(fā)的目的。無水乙醇在短時間內可使囊壁上皮細胞凝固壞死，失去分泌功能，囊壁發(fā)生無菌性炎癥而粘連，囊腔閉合，囊腫消失。既往研究證明，UPAES治療SRCs療效肯定、適用性廣[10-11]，但使用無水乙醇化學制劑因純度較低而不良反應較多，使用無水乙醇注射液(藥物無水乙醇)則符合用藥規(guī)范且有效性和安全性高，同時評價可靠性也較高。

本研究為隨機對照研究，采用盲法分組，統一用CT測量囊腫大小，可減少混雜因素對研究結果的影響，提高結果客觀性。無水乙醇雖然可有效滅活囊壁上皮細胞，但治療中往往存在以下情況致囊壁破壞不完全而囊腫復發(fā)：囊液殘留稀釋乙醇；囊壁塌陷致乙醇與之接觸不完全[12]。為解決上述問題，專家們探索出多種乙醇注入方式，有單次穿刺注射置換灌洗+保留法[12]、置管引流灌洗法[12]、負壓引流灌洗法[13]等，通過多次灌洗可明顯提高囊內乙醇濃度，并能撐開囊壁增加接觸面積。臨床應用較多的是前兩種，兩者相比，有學者發(fā)現置管會增加患者不適感及脫管和感染概率，不良反應較單次穿刺灌洗法多，但二者治療中等大小囊腫的療效相當[14]；另有研究證明無水乙醇在5～30 min即可使囊壁上皮細胞滅活[15-16]。為此，本研究認為采用單次穿刺注射置換灌洗+保留乙醇3～5 min作為乙醇注入方式較適宜。

本研究結果顯示，兩組患者治療前癥狀均在T2前消失，至隨訪結束無復發(fā)，有研究認為癥狀消失率高是由于囊腫縮小后壓迫即可解除所致[17]。觀察組硬化治療后囊腫明顯縮小，T2、T3時治愈率分別約79.67%、92.68%，T3高于T2；總有效率均達100%，明顯高于單純抽液治療，也高于既往研究結果[17]。至隨訪結束，觀察組無囊腫復發(fā)，對照組復發(fā)率較高為40.00%。實驗室指標方面，T1時觀察組更多患者出現尿蛋白陽性(P=0.015)，但T2時尿蛋白定性水平兩組間差異無統計學意義；T1、T2時尿常規(guī)每高倍鏡視野下白細胞、紅細胞及T2時血常規(guī)、肝腎功能檢測指標兩組間受試者均未見明顯異常，兩組間差異無統計學意義(P<0.05)。

超聲引導無水乙醇硬化治療因可視操作、無切口創(chuàng)傷、全麻，及無水乙醇毒性小、代謝快，不易透過囊壁等原因，不良反應少且輕微。本研究觀察組少數患者出現一過性“醉酒樣”反應、治療側疼痛和蛋白尿指標增高；對照組僅1例出現一過性治療測疼痛，兩組均無嚴重嚴重并發(fā)癥發(fā)生，與多數研究結果基本一致[17-18]。但也有過敏休克及腎功能、血管、集合系統、輸尿管、膀胱、腎周器官損傷的少數報道，可能與硬化劑為化學試劑、術前未明確診斷、操作欠佳等有關[18-20]。本研究認為可通過以下操作減少甚至避免[18,21]：①選擇安全性高的藥物制劑作為硬化劑。②治療前詢問過敏史。③治療前影像明確診斷，排除不適宜采用硬化治療的復雜性囊腫和腎積水等；結合術中囊液蛋白定性試驗，排除與集合系統相通的囊腫，防止無水乙醇進入集合系統引起化學性腎孟腎炎、腎盂和輸尿管連接部粘連梗阻等嚴重并發(fā)癥發(fā)生[14]。④對于穿刺較困難位置的囊腫如腹側(尤其腎門旁)和上極囊腫，穿刺前需仔細選擇穿刺路徑以防損傷鄰近大血管、集合系統、腹腔臟器和胸膜等，如果沒有理想穿刺路徑，應選用其他更適宜的治療方式以確?；颊甙踩玔22-25]。

因為倫理原則，本研究分組時對照組占比僅1/5，納入病例數相對較少，存在一定的抽樣誤差；納入直徑范圍約4～10 cm的囊腫，有一定的選擇性偏倚；以上原因及脫落患者會降低結果的準確性及適用范圍，希望今后可以納入直徑大于10 cm的囊腫進行大樣本、多中心研究以進一步分析其臨床應用價值。

4 結論

本研究較為客觀地評價了無水乙醇注射液硬化治療單純性腎囊腫的臨床療效；無水乙醇注射液置換灌洗硬化治療直徑約4～10 cm的單純性腎囊腫療效顯著，不良反應少且輕微，安全性高，可在臨床推廣應用。