姚麗　王曉娜

玻尿酸，又稱為透明質(zhì)酸，早期還被稱為玻璃酸，為什么一個物質(zhì)會有這些不同的名稱，它的發(fā)展和應用歷程是怎樣的，未來的前景如何？記者通過對山東大學國家糖工程技術研究中心主任、魯商集團首席科學家、國際歐亞科學院院士凌沛學的采訪，讓我們對玻尿酸有一個全面深入的了解。

幾代人的努力成就領域王者地位

據(jù)凌沛學介紹，玻尿酸是一個民間的叫法，是由臺灣傳出，從英文翻譯過來的一種叫法。我國法定的名稱是叫透明質(zhì)酸，在日化、食品行業(yè)應用以透明質(zhì)酸為主，在藥品中規(guī)定叫玻璃酸。不過，玻尿酸的叫法認知度更高，人們更習慣叫玻尿酸。

1983年，凌沛學在山東醫(yī)科大學讀研究生，透明質(zhì)酸是他的研究課題，他當時的導師張?zhí)烀窠淌?，是我國在生化藥物，特別是在多糖領域的先驅(qū)者，也是我國生化藥學的創(chuàng)始人之一。一個偶然的機會，張教授將透明質(zhì)酸的研發(fā)交給了凌沛學，從那時候起，他便開始重點研究透明質(zhì)酸，至今38年。

用38年的時間，凌沛學從原來對透明質(zhì)酸無認知，從查資料開始，到成為透明質(zhì)酸的專家，在該領域創(chuàng)造多項“第一”，做到如今我國已成為全球最大的透明質(zhì)酸研發(fā)生產(chǎn)國。在這38年中，他帶領著團隊從基礎研究到技術開發(fā)，再到產(chǎn)品開發(fā);從藥物到化妝品，再到食品;從原料到制劑，再到應用，進行了系統(tǒng)的研究開發(fā)。從山東醫(yī)科大學（現(xiàn)稱山東大學），到山東省藥學科學院，再到福瑞達醫(yī)藥集團，就整個透明質(zhì)酸課題來說，是經(jīng)過了幾代人的努力，才有了如今的局面。

張?zhí)烀窠淌谠谖恼轮懈叨仍u價了凌沛學的碩士畢業(yè)論文《從雞冠提取玻璃酸鈉的研究》，說他寫出了十幾億元的大產(chǎn)業(yè)。凌沛學也正是用了30多年的努力和奮斗，為我國生化藥物事業(yè)做出了巨大的貢獻，并實現(xiàn)了學者和企業(yè)家的雙重精彩，“中國玻尿酸之父”的稱呼也是社會對他的成果和貢獻的充分肯定。

對于“中國玻尿酸之父”這個頭銜，凌沛學笑稱這也只是一個民間的說法，其實整個透明質(zhì)酸的研究，從立項到研發(fā)，再到產(chǎn)業(yè)化、市場化，包括培育的四個上市公司，最終成果是非常龐大的團隊、幾代人努力的結(jié)果。因為自己在其中從頭到尾是起到了一個組織者的作用，是團隊的代表人物之一，所以很多榮譽落到了自己身上。

凌沛學提到了自己的老師、師弟師妹、后來自己的碩博學生，提到了研發(fā)、設備、生產(chǎn)、銷售等各種團隊，正是在大家的共同努力下，才開創(chuàng)了目前的局面。我國在透明質(zhì)酸領域從跟著國外學，到與國外并跑，再發(fā)展到如今領跑的地位;率先解決了“卡脖子”問題，把透明質(zhì)酸這個非常昂貴的成分，降低了幾十倍的成本，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，不管是最初的醫(yī)藥領域，還是后來的化妝品領域，讓大眾能夠消費得起;目前實現(xiàn)了技術的領先，在原料方面占據(jù)全球市場80%以上的份額。

凌沛學還表示，整個團隊對透明質(zhì)酸的研發(fā)工作還在繼續(xù)，未來還將設立國家級的重大專項，開發(fā)更新的技術，把現(xiàn)有的生物技術融入到整個透明質(zhì)酸的研發(fā)和生產(chǎn)過程中，做出更好的產(chǎn)品來服務社會。

在痛苦中成長披荊斬棘方獲成功

在成功和光輝的背后，總是離不開艱辛與坎坷。凌沛學感慨，“整個研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的歷程肯定不會是一帆風順的?！痹谶^去的30多年時間里，他帶領著整個團隊在透明質(zhì)酸的研究和應用領域，不斷地創(chuàng)新，創(chuàng)造了無數(shù)的國內(nèi)領先、國際首創(chuàng)。在收獲成功的同時，他們也遇到了許多挫敗。

20世紀80年代末期到90年代初，國外的進口透明質(zhì)酸產(chǎn)品，一支的價格為800多元人民幣，而當時國內(nèi)的工資水平只有幾十元，因此，中國人特別是普通人是消費不起進口產(chǎn)品的。在這種情況下，凌沛學團隊通過努力，實現(xiàn)用公雞冠提取、分離出透明質(zhì)酸來做成注射液用于眼科，1995年獲得了國家科技進步三等獎，后又在2004年獲得國家科技進步二等獎。這些是他們引以為豪的成就。

再說到這些年遇到的挫折，凌沛學仍記憶猶新。那時候好不容易把原料、產(chǎn)品開發(fā)出來，但因為原料不足（沒有足夠的公雞冠和牛眼睛），無形中加大了生產(chǎn)成本，本來應該把價格降得更低，但因為原料的限制不能大批量生產(chǎn)。后來用微生物發(fā)酵法解決了原料問題，但微生物發(fā)酵又牽涉到如何去除內(nèi)毒素進行純化的問題，這又是一個很大的攻關。

還有如何把原來國家在藥品審批辦法中的動物原料改成微生物原料的問題（這是需要重新報批的，而藥品對于原料的審批十分嚴格），為此，凌沛學團隊做了大量的重復性工作，用了十幾年的時間，來驗證動物提取法透明質(zhì)酸改為微生物發(fā)酵法透明質(zhì)酸在藥品中應用的可行性，并將其合法化。

再者，當年還要面臨國家發(fā)布的降價政策問題。降價對消費者有好處，但對企業(yè)來說是一個很大的考驗。降價意味著收益的銳減，企業(yè)就要面臨研發(fā)費用縮小的可能，但這是不可持續(xù)發(fā)展的，所以還得靠新的科技進步來把成本降到更低，把產(chǎn)品純度提到更高。在30多年的發(fā)展歷程中，他們面臨了五六次國家降價，這給他們帶來一次次打擊的同時，也在激勵著他們用新的方法、新的工藝、新的技術來解決產(chǎn)品的質(zhì)量和收益問題。

國家政策的變化給企業(yè)帶來的影響是巨大的。對此，凌沛學還舉了一個實例：原來團隊開發(fā)了一個防黏連的玻璃酸鈉三類醫(yī)療器械，在市場上已經(jīng)賣得很好了，因為國家出臺合并同類項的相關政策，文號被取消了。文號沒了，市場自然也就沒了，相當于做了十幾年的市場和努力，一夜之間全部蒸發(fā)，這對科研團隊和企業(yè)來說，是一個致命的打擊。而30多年來，這種類似的事情發(fā)生了好幾次。

另外，多年來國內(nèi)企業(yè)還面臨著消費者偏愛進口產(chǎn)品的問題。因為成長環(huán)境的影響，從“50后”到“80后”的消費者中，很多人只要能買得起進口的化妝品，就很少會用國產(chǎn)的。國內(nèi)和國外的競爭都不在一個層面上，國內(nèi)企業(yè)用最好的產(chǎn)品賣最低的價格，還要去教育消費者“其實國內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量并不比進口的差，特別是在透明質(zhì)酸領域，甚至比國外做得更好，國外還是用著我們的原料?！边@個過程持續(xù)了幾十年，國內(nèi)企業(yè)不斷用領先的技術和更高的性價比來提高消費者的認知度和認可度。通過幾代人的努力，“90后”“00后”年輕一代的民族自豪感逐漸提升，民族品牌才得以崛起。

凌沛學團隊也正是在這樣一次次的痛苦經(jīng)歷中慢慢成長起來，最終使中國成為了全球最大的透明質(zhì)酸研發(fā)和生產(chǎn)基地。

四階段應用更迭重大專項布局更高版

當說到透明質(zhì)酸的生產(chǎn)工藝時，研發(fā)出身的凌沛學更是侃侃而談。如今透明質(zhì)酸的制備有動物組織提取法、微生物發(fā)酵法、化學合成法等方法?；瘜W合成法因為成本太高，目前只能在實驗室合成，僅用于科研，還不存在產(chǎn)業(yè)化的問題。目前真正能規(guī)?；a(chǎn)，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的只有早期的動物組織提取法和后來的微生物發(fā)酵法。這兩種方法各有利弊，前者是起步，在整個透明質(zhì)酸發(fā)展歷程中起到至關重要的作用，但弱點是成本高;后者使產(chǎn)品的成本和價格大大降低，突破了去除內(nèi)毒素的技術問題后，現(xiàn)已成為主流的生產(chǎn)工藝。

凌沛學指出，未來還將有更高端的技術和替代方法，比如用酶催生的方法，甚至還有細胞工廠的技術，可以實現(xiàn)更高的產(chǎn)量、更低的成本?？蒲邪l(fā)展是永無止境的，每一種生產(chǎn)技術的存在都有著一定的必要性，從長遠來講，隨著基因編輯、細胞工廠這些合成生物學技術的發(fā)展，整個透明質(zhì)酸的研究還會更加深入。對消費者而言，未來將享受到價格更低、性價比更高的產(chǎn)品。

目前，透明質(zhì)酸被廣泛應用于醫(yī)療和美容領域，為了不斷地適應市場需求，透明質(zhì)酸也經(jīng)歷了數(shù)次技術升級。凌沛學對此進行了劃分，從大范圍上，按照透明質(zhì)酸生產(chǎn)工藝劃分，分為從動物組織提取的、微生物發(fā)酵的、交聯(lián)及衍生的三大類，目前可分為四個階段。

第一階段透明質(zhì)酸是從動物組織提取的，主要從公雞冠、牛眼、豬眼里提取，價格比較昂貴，純度沒那么高，但其應用有十幾年的歷史，在2000年以前占了比較大的比例;第二階段透明質(zhì)酸是微生物提取的，微生物提取是先發(fā)酵，后純化，再精制，也是用了十年左右才開發(fā)出來，開始推廣應用，是取代原來動物組織提取的最原始的透明質(zhì)酸;第三階段透明質(zhì)酸是在化妝品應用過程中，發(fā)現(xiàn)分子量太大，使用膚感不好，就用酶把它切成小分子，再進行復配;第四階段透明質(zhì)酸是采用一個特殊的工藝，把原來的透明質(zhì)酸變成全分子量分布，然后在每一個分子能量節(jié)點上，都能找出它相應的比例、有多少含量的權重，這樣在應用時就能確定是用小分子量的多，還是大分子量的多，不同的化妝品就可以應用不同權重的透明質(zhì)酸。實踐發(fā)現(xiàn)，用全分子量分布的透明質(zhì)酸做化妝品，效果比之前幾個版本都要好。

凌沛學還透露，現(xiàn)在團隊正在布局更高級版本的透明質(zhì)酸，未來可能用細胞工廠來做分子量定制，需要什么分子量的產(chǎn)品就做什么分子量的產(chǎn)品，這是一項國家級重大專項，也是未來的發(fā)展方向。

凌沛學認為，目前能應用的是四個版本的透明質(zhì)酸，而我國現(xiàn)在用得最多的還是發(fā)酵法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸，偶爾化妝品用到酶切技術生產(chǎn)的透明質(zhì)酸。最近德國又回歸自然用起動物來源的透明質(zhì)酸，效果也很好。在未來，流行也可能又進行回歸，不管怎么說，透明質(zhì)酸是整個多糖里非常特殊的一類化合物，它沒有種族差異性，不管是動物、微生物，還是植物，它的結(jié)構是一樣的，關鍵的核心難題是如何把它純化出來。

以前有人說注射玻尿酸會過敏，其實這與玻尿酸沒有關系，而是它附帶的雜質(zhì)引起的，是玻尿酸在精制過程中，毒素排除是否干凈、有沒有污染等因素，而不是玻尿酸本身的問題，因為它沒有種族差異性，不會導致過敏。未來，將細胞工廠及基因編輯的技術應用到整個透明質(zhì)酸生產(chǎn)過程中，可能實現(xiàn)純度更高，而內(nèi)毒素含量更低的效果。

功能食品上線健康預防非智商稅

2021年1月7日，透明質(zhì)酸被國家批準列入食品級原料。而在此前，有報道稱口服透明質(zhì)酸是交智商稅，有人認為透明質(zhì)酸分子量大，身體不可能吸收，而凌沛學認為這是知識儲備不夠?qū)е碌恼`解。其實口服透明質(zhì)酸在國外的應用已經(jīng)有20年歷史，早在1999年，凌沛學也發(fā)表過一篇論文，論證了口服透明質(zhì)酸如何吸收;2003～2005年，凌沛學團隊還發(fā)表了一系列文章，把透明質(zhì)酸如何吸收、如何代謝、如何再分布，都一一研究論證清楚了。

凌沛學還指出，在未來，口服透明質(zhì)酸不僅能被吸收、能再分布，還能由內(nèi)到外地補充人體所需的透明質(zhì)酸，特別是對眼睛、皮膚和關節(jié)這三個重要部位。因為人的衰老都和這三個部位有關，人們常說的“老眼昏花”“人老珠黃”，其實都是因為眼睛的透明質(zhì)酸含量降低造成的;而人皮膚出現(xiàn)皺紋、干澀、塌陷，也和透明質(zhì)酸含量降低有關;關節(jié)更明顯，目前流行病學調(diào)查顯示，以女性為準，人50歲時骨關節(jié)發(fā)病率占50%，到70歲達到70%，關節(jié)出現(xiàn)不靈活、運動功能受限的情況，甚至出現(xiàn)“骨刺”，這是軟骨潤滑不暢，軟骨間磨擦導致的，其實都是因為透明質(zhì)酸缺失或者分子量降低造成的。

如今，透明質(zhì)酸能被國家批準列入新食品原料，凌沛學認為這是一個很大的進步，雖然比國外晚了20年，但這是未來的發(fā)展方向。因為口服透明質(zhì)酸相比外用透明質(zhì)酸是有優(yōu)勢的，比如實時的補充，外用是達不到作用的，如對關節(jié)進行注射，只是解決一個短期的問題，但要一年打一次，一次一個療程要打五支，而口服透明質(zhì)酸就能解決這個問題。

說到食用級透明質(zhì)酸與原來的透明質(zhì)酸之間的區(qū)別，凌沛學認為，從口服的角度來說，小分子更容易吸收，也就是說第三、第四階段的透明質(zhì)酸要比第一、第二階段的要好吸收。因為透明質(zhì)酸在腸道里需要經(jīng)過腸道微生物內(nèi)的酶分割成小分子才能吸收，這就意味著如果它本身已經(jīng)是小分子，就可能從胃里就直接被吸收一部分，然后到腸道里進行再吸收，這樣吸收得就更徹底，生物利用度也更高。因此，在口服應用上應該使用小分子透明質(zhì)酸，而在注射美容等方面需要大分子量的，未來第五階段的透明質(zhì)酸就可以根據(jù)這些需求來進行定制。所以，食用級透明質(zhì)酸與原來的透明質(zhì)酸本質(zhì)上沒有多大區(qū)別，關鍵是要取得口服透明質(zhì)酸的生產(chǎn)資質(zhì)，并把產(chǎn)品價格降下來。

以前，對我國來說，食品是用來解決溫飽問題的，隨著人們生活水平的提高，慢慢過度到強調(diào)食品的營養(yǎng)。而透明質(zhì)酸添加到食品里，不光是考慮營養(yǎng)的問題，還體現(xiàn)了它的功能性，如果能通過食療來解決身體的一些問題，會比服藥強。凌沛學認為，預防比治療更重要，但如何預防需要有物質(zhì)的載體。因此，可以說2021年是功能食品的元年，未來可能會出現(xiàn)更多的功能食品。

如今國家批準食品級透明質(zhì)酸了，未來還可能會批準更多類似的有功能的活性物質(zhì)，那么未來將會形成一個產(chǎn)業(yè)，并在食品產(chǎn)業(yè)中分出一個功能食品的概念，這是一個很好的發(fā)展方向，對整個中國的大健康事業(yè)是非常有意義的。但也需要科研人員、企業(yè)家的努力，還需要國家政策導向等方面的配套，才能把這個產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大。

關注四個方向探索未來無限空間

如今，透明質(zhì)酸已然成為一種很具有開發(fā)潛力的物質(zhì)，許多科研團隊也紛紛加入相關的研究。作為透明質(zhì)酸行業(yè)資深的領頭羊，凌沛學對透明質(zhì)酸的探索也從未停止，他認為圍繞整個透明質(zhì)酸的研究還需要再深入，除了第五代的原料以外，還將更多地研究它的應用，擴大它的應用范圍，他強調(diào)，“這才是科研真正的目的。”

凌沛學還提到了幾個未來值得大家關注的研究方向：第一個是4萬分子量的多糖透明質(zhì)酸能進入細胞內(nèi)。這是原來的傳統(tǒng)知識認知不了的，按常規(guī)的思維，這是不可能的，但通過實驗證明，它是可以進入細胞里的，這就意味著它的功能和以前在細胞外或皮膚表面發(fā)揮的作用是完全不一樣的。依此可以研究它對細胞起到的保護作用，包括抗氧化、清除自由基、延長活性、抗衰老等。

第二個方向是透明質(zhì)酸預防腫瘤細胞分裂和轉(zhuǎn)移的作用。有一個概念說腫瘤細胞和人體的正常細胞是共生的，人之所以不發(fā)病，以前說是因為免疫力強，一旦外部環(huán)境影響或免疫力下降以后，人就容易得癌癥。其實癌癥不是遺傳病，但隨著年齡增長，為什么腫瘤發(fā)生率會越來越高？美國一所大學研究發(fā)現(xiàn)有些動物不會得癌癥，經(jīng)測定發(fā)現(xiàn)，它們之所以不得癌癥，并不是因為體內(nèi)沒有腫瘤細胞，而是在腫瘤細胞周圍的透明質(zhì)酸濃度特別高，分子量也很大。

在此研究的基礎上，如今的進一步研究就要去驗證，是否是因為透明質(zhì)酸的大分子量和網(wǎng)狀結(jié)構把腫瘤細胞鎖住了，讓它不能動，可以共生，但不會形成癌癥？因為隨著人體代謝能力的降低，體內(nèi)透明質(zhì)酸的合成能力也變差，這種合成能力拿60歲與20歲相比，是降到了1/4，這時體內(nèi)透明質(zhì)酸的分子量和含量都降低了。是否是因為當透明質(zhì)酸的合成能力強時，鎖定的腫瘤細胞不容易擴散，一旦透明質(zhì)酸無法鎖住腫瘤細胞，它就會分化、轉(zhuǎn)移，從而形成癌癥？當然，這些推論還需要進一步用科研實踐來驗證。

第三個研究方向是抗癌的藥物或疫苗。癌癥疫苗都需要在小分子的物質(zhì)上有一個制導系統(tǒng)，而多糖就是很好的制導系統(tǒng)，不局限于透明質(zhì)酸，可能還有其他多糖。把這個抗癌藥物或疫苗接上一個制導系統(tǒng)，它就會定向地聚集到腫瘤細胞周圍。如果能進入細胞膜內(nèi)，就把抗癌的藥物定向?qū)氲侥[瘤細胞內(nèi)。這將產(chǎn)生一個什么概念？原來抗癌的概念為“細胞凋亡”，最近凌沛學與幾位院士達成共識，將新的概念定義為“細胞焦亡”。以前是將癌細胞萎縮、凋亡，現(xiàn)在是把它引爆，這可能使癌癥治療更徹底。因此，細胞焦亡的理論未來與透明質(zhì)酸是什么關系？如何把透明質(zhì)酸作為一個制導系統(tǒng)來做成抗癌藥物或疫苗，這是一個很大的方向。

第四個方向是研究抗栓藥物。把透明質(zhì)酸作為一個制導系統(tǒng)去溶血栓，這也是一個重點的研究方向，并有望開發(fā)成產(chǎn)品。

最后，凌沛學點明，以上這幾個研究方向未來任何一點的突破，對人類而言都將是一個很大的貢獻。而透明質(zhì)酸的應用范圍還很廣，在未來，除了被應用到食品、化妝品、藥品領域，還可能被應用到衛(wèi)生用品、計生用品、甚至是紡織品（例如被子）等眾多的領域中。未來有無限廣闊的空間，等待著我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>