劉文　王翀　朱炯　胡增峣

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）21-2575-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.03

摘 要 目的：為進(jìn)一步完善我國藥品抽檢質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提示函（以下簡(jiǎn)稱“提示函”）制度、加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理水平提供參考。方法：概述我國藥品抽檢的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理情況，對(duì)其中提示函的法律性質(zhì)、主要內(nèi)容和工作程序進(jìn)行分析，以最新的2020年的提示函數(shù)據(jù)為例分析提示函在排查潛在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)中的作用，并針對(duì)目前存在的問題提出完善建議。結(jié)果與結(jié)論：在基于法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的同時(shí)，我國藥品監(jiān)督管理部門對(duì)可能因生產(chǎn)企業(yè)的藥品質(zhì)量控制盲區(qū)或偏差而存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的藥品開展了探索性研究，并按照發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重程度分為嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)和一般性風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施分級(jí)管理。提示函就是基于勸服優(yōu)先的原則對(duì)一般性藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)制定的行政措施，不具有制裁性。其主要內(nèi)容涵蓋風(fēng)險(xiǎn)排查整改所需全部信息（藥品基本信息、提示的風(fēng)險(xiǎn)信息、聯(lián)系人信息、發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的方法、排查整改要求、屬地省級(jí)藥監(jiān)部門的職責(zé)），涉及承檢機(jī)構(gòu)、中國食品藥品檢定研究院、國家藥監(jiān)局、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)屬地省級(jí)藥監(jiān)局與相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)共五方責(zé)任主體，通過閉環(huán)管理的模式實(shí)現(xiàn)監(jiān)管部門與生產(chǎn)企業(yè)之間的良性互動(dòng)。2020年，國家藥監(jiān)局共向286家生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出312份提示函，提示準(zhǔn)確率達(dá)87.91%，具有較好的科學(xué)性和針對(duì)性。生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)提示函的內(nèi)容進(jìn)行了包括開展工藝驗(yàn)證、修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制等一系列整改措施，但也存在提示內(nèi)容的合理性遭到生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)疑以及生產(chǎn)企業(yè)排查力度不足等問題。鑒于此，筆者建議生產(chǎn)企業(yè)要正確認(rèn)識(shí)提示函的性質(zhì)和價(jià)值，承檢機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)一步提高發(fā)現(xiàn)問題的科學(xué)性和針對(duì)性，而藥監(jiān)部門則要重點(diǎn)關(guān)注排查發(fā)現(xiàn)的問題，以共同促進(jìn)藥品質(zhì)量的提升。

關(guān)鍵詞 藥品抽檢;風(fēng)險(xiǎn)管理;提示函;勸服優(yōu)先

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide a reference for further improving the quality risk reminder mechanism of the drug sampling and testing （called “the Reminder” as for short） in China， and strengthening the drug quality management. METHODS： The quality risk management situation of the drug sampling and testing were summarized， and the legal nature， main content and working procedures of the Reminder were analyzed. The latest data of the Reminder in 2020 were taken as an example to analyze the role of the Reminder in the investigation of potential drug quality risks， and made the suggestions for existing problems. RESULTS & CONCLUSIONS： Based on legal standards， Chinas drug regulatory departments had carried out exploratory research on drugs that may have quality and safety risks due to drug quality control blind spots or deviations of manufacturing enterprises， and divided them into serious risks and general risks according to the severity of the problems found， and implemented hierarchical management. The Reminder was an administrative measure for general drug quality risks based on the principle of persuasion first， and did not have sanctions. Its main content covered all the information required for risk investigation and rectification （basic drug information， suggested risk information， contact information， risk discovery methods， troubleshooting and rectification requirements， and responsibilities of local provincial drug regulatory departments）. It involved five responsible parties， ie. the inspection institution， China Institute for Food and Drug Control， National Medical Products Administration， the provincial food and drug administration of the relevant manufacturing enterprises and the relevant manufacturing enterprises. Through the mode of closed-loop management， the benign interaction between regulatory authorities and manufacturing enterprises could been realized.? In 2020， National Medical Products Administration issued 312 reminders to 286 manufacturers， with an accuracy of 87.91%， which was scientific and targeted. The manufacturer had carried out a series of rectification measures for the contents of the Reminder， including carrying out process verification， revising internal control standards and strengthening production process control. However， there were also some problems， such as the rationality of the prompt contents being questioned by the manufacturer and the insufficient investigation of the manufacturer. It is suggested that the manufacturers correctly understand the nature and value of the Reminder. The inspection agency should further improve the scientific pertinence of the problems found， while the drug regulatory department should focus on the troubleshooting of the problems found， so as to jointly promote the improvement of drug quality.

KEYWORDS? ?Drug sampling and testing; Risk management; Reminder; Persuasion first

行政執(zhí)法中的一個(gè)重要原則是勸服優(yōu)先（persuasion first），是指在行政執(zhí)法中首先考慮以勸導(dǎo)模式實(shí)現(xiàn)規(guī)制遵從，即以強(qiáng)制力較弱的監(jiān)管措施促使被監(jiān)管者主動(dòng)建立內(nèi)部合規(guī)體系，這樣可以合理配置監(jiān)管資源、降低執(zhí)法成本，有效實(shí)現(xiàn)監(jiān)管目標(biāo)[1]?！缎姓幜P法》規(guī)定，“實(shí)施行政處罰和糾正違法行為應(yīng)堅(jiān)持處罰與教育相結(jié)合，教育公民、法人或者其他組織自覺守法”;《藥品管理法》也規(guī)定了“對(duì)于尚不影響藥物安全性和有效性的輕微違規(guī)行為，應(yīng)責(zé)令限期改正”[2]。

借鑒這一原則，我國于2014年建立了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提示函（以下簡(jiǎn)稱“提示函”）制度，即藥品監(jiān)督管理部門對(duì)國家藥品抽檢探索性研究中發(fā)現(xiàn)的尚不影響藥物安全性和有效性的一般性風(fēng)險(xiǎn)，向相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出勸導(dǎo)性告知，要求其開展排查并采取必要的整改措施[3-4];生產(chǎn)企業(yè)據(jù)此采取優(yōu)化工藝、加強(qiáng)生產(chǎn)過程管理、完善標(biāo)準(zhǔn)等措施，不斷提升藥品質(zhì)量管理水平，主動(dòng)落實(shí)藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任。提示函從源頭上提高藥品質(zhì)量方面發(fā)揮的作用愈加顯著，已成為我國藥品監(jiān)管的重要策略。為進(jìn)一步加強(qiáng)和完善我國提示函制度，筆者結(jié)合多年工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)提示函制度體系進(jìn)行研究，以期為有關(guān)部門提供參考、為加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理提供借鑒。

1 國家藥品抽檢風(fēng)險(xiǎn)管理概述

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于2005 年發(fā)布《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（Quality Risk Management）的第Q9號(hào)技術(shù)文件，要求對(duì)藥品的整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（risk management）[5]，即采取藥物警戒行動(dòng)和干預(yù)等措施，識(shí)別、預(yù)防和減少藥品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。這是對(duì)整個(gè)產(chǎn)品周期全面和持續(xù)降低風(fēng)險(xiǎn)的過程，旨在實(shí)現(xiàn)效益風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)化[6]。近年來，我國國家藥品抽檢緊密結(jié)合監(jiān)管需要，積極改革體制機(jī)制，借鑒ICH的理念加強(qiáng)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，提出了一系列創(chuàng)新性舉措，加大、加深、加強(qiáng)對(duì)假冒偽劣藥品和潛在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的挖掘和處置，主要是在基于法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的同時(shí)，對(duì)可能因生產(chǎn)企業(yè)的藥品質(zhì)量控制盲區(qū)或偏差而存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的藥品開展探索性研究[7]，重點(diǎn)排查工藝處方、原料、生產(chǎn)過程、輔料、包裝材料（以下簡(jiǎn)稱“包材”）等可能影響藥品內(nèi)在質(zhì)量的相關(guān)因素，為進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量水平、加強(qiáng)藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持。

為合理配置藥品監(jiān)管資源、提高風(fēng)險(xiǎn)管理效率，國家藥監(jiān)局對(duì)于國家藥品抽檢探索性研究中發(fā)現(xiàn)的問題，按照嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)和一般性風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施分級(jí)管理。嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)主要是國家藥品抽檢承檢機(jī)構(gòu)經(jīng)分析，認(rèn)為探索性研究發(fā)現(xiàn)的對(duì)公眾用藥安全有效的不利影響較大或涉嫌主觀故意、違法違規(guī)而必須立即采取控制措施的問題[8];其管理措施主要是以飛行檢查或現(xiàn)場(chǎng)核查的形式對(duì)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查，查實(shí)違法違規(guī)行為時(shí)依法依規(guī)立案查處。一般性風(fēng)險(xiǎn)即國家藥品抽檢承檢機(jī)構(gòu)經(jīng)分析，認(rèn)為探索性研究發(fā)現(xiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)較低或非主觀故意、未涉嫌違法違規(guī)的問題[8];其管理措施主要是藥監(jiān)部門以提示函的形式告知生產(chǎn)企業(yè)并提供檢驗(yàn)方法，幫助生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)建立內(nèi)部合規(guī)體系、提高藥品質(zhì)量。國家藥品抽檢具體實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)一般性風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率高于嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)一般性風(fēng)險(xiǎn)的管理，避免其進(jìn)一步惡化或升級(jí)成為嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，與嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)管理一樣，也對(duì)提升藥品整體質(zhì)量水平、保護(hù)公眾用藥安全有效具有重要意義。

2 提示函的法律性質(zhì)分析

如上所述，我國的提示函適用范圍是國家藥品抽檢探索性研究中發(fā)現(xiàn)的一般性問題，并且相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)可以糾正偏差或消除風(fēng)險(xiǎn)，從而由國家藥監(jiān)局向相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出提示函并提供檢驗(yàn)方法供其無償使用。這與有證據(jù)證明假冒偽劣藥品的核查處置以及上述嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的有因檢查等風(fēng)險(xiǎn)管理措施顯著不同。提示函是根據(jù)勸服優(yōu)先的原則向相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出的通知，目的是要求企業(yè)對(duì)提示的問題開展排查整改，而不涉及《藥品管理法》規(guī)定的藥監(jiān)部門對(duì)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的藥品采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等制裁性措施。因此，提示函不是處罰手段，不具有制裁性。另一方面，提示函向相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)提供檢驗(yàn)方法充分體現(xiàn)了我國藥監(jiān)部門幫扶生產(chǎn)企業(yè)、寓服務(wù)于監(jiān)管的作風(fēng)。例如2020年國家藥品抽檢中，承檢機(jī)構(gòu)在探索性研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)方托吡卡胺滴眼液中存在環(huán)氧乙烷與托吡卡胺反應(yīng)生成的未知雜質(zhì)，并建立了該品種中托吡卡胺環(huán)氧乙烷化合物檢查方法，通過提示函的形式提示有關(guān)生產(chǎn)企業(yè)登錄中國食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱“中檢院”）官網(wǎng)，在相應(yīng)模塊中下載使用檢驗(yàn)方法以加強(qiáng)對(duì)該雜質(zhì)的控制。

提示函與美國食品藥品管理局（FDA）的無標(biāo)題信（untitled letters）類似。美國FDA的無標(biāo)題信也是針對(duì)藥品監(jiān)管過程中發(fā)現(xiàn)的一般性違規(guī)行為，根據(jù)勸服優(yōu)先原則向相對(duì)人發(fā)出的通知，以此對(duì)相對(duì)人進(jìn)行提醒，以這種非處罰性的、強(qiáng)制力較弱的監(jiān)管手段促使生產(chǎn)企業(yè)采取相應(yīng)的措施，避免相同或類似行為再次發(fā)生[9]。其與我國提示函主要的不同在于美國FDA在其官方網(wǎng)站公開無標(biāo)題信但不公開相對(duì)人的姓名或生產(chǎn)企業(yè)名稱，以“廣而告之”的形式要求相對(duì)人及時(shí)糾正違規(guī)行為;而我國的提示函發(fā)出后，國家藥監(jiān)局會(huì)要求屬地省級(jí)藥監(jiān)部門結(jié)合日常監(jiān)督檢查，有針對(duì)性地加強(qiáng)對(duì)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理，以此達(dá)到約束相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行監(jiān)管部門要求的效果。

綜上所述，我國的提示函不是對(duì)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的處罰手段，而是針對(duì)其藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差，以技術(shù)支持的方式實(shí)行的干預(yù)措施。這貫徹落實(shí)了《藥品管理法》關(guān)于藥品管理應(yīng)滿足風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、社會(huì)共治的要求，幫助藥品上市許可持有人開展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理。

3 提示函的主要內(nèi)容

為促進(jìn)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)充分理解提示函的要求，便于其采取針對(duì)性的排查整改措施，提示函應(yīng)涵蓋風(fēng)險(xiǎn)排查整改所需全部信息，主要包括以下內(nèi)容。

3.1 藥品基本信息

提示函中的藥品基本信息包括國家藥品抽檢探索性研究中發(fā)現(xiàn)存在一般質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的藥品的通用名、生產(chǎn)企業(yè)及所在省份、藥品批號(hào)等。通過這些信息可以幫助相關(guān)省級(jí)藥監(jiān)局鎖定被提示的生產(chǎn)企業(yè)，并指導(dǎo)該生產(chǎn)企業(yè)鎖定需開展風(fēng)險(xiǎn)排查的目標(biāo)藥品及其生產(chǎn)過程。

3.2 提示的風(fēng)險(xiǎn)信息

提示函的主體內(nèi)容即為提示的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括對(duì)探索性研究中發(fā)現(xiàn)的一般質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)的途徑和現(xiàn)象，并基于探索性研究數(shù)據(jù)對(duì)可能造成這一風(fēng)險(xiǎn)的原因進(jìn)行初步分析，以簡(jiǎn)要但足夠詳細(xì)的事實(shí)描述為相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)排查提供參考。

3.3 聯(lián)系人信息

為便于生產(chǎn)企業(yè)在需要時(shí)針對(duì)具體問題與承檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)溝通，提高風(fēng)險(xiǎn)排查整改的效率，提示函中會(huì)提供發(fā)現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的承檢機(jī)構(gòu)聯(lián)系人及聯(lián)系方式，同時(shí)也要求承檢機(jī)構(gòu)認(rèn)真解答相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的咨詢。

3.4 發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的方法

承檢機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)所用的方法是提示函的另一項(xiàng)重點(diǎn)內(nèi)容，包括承檢機(jī)構(gòu)探索性研究的新建方法、參照其他藥品的方法或非實(shí)驗(yàn)性方法。在提示函中告知生產(chǎn)企業(yè)這些方法的正文已通過中檢院官網(wǎng)公開，可自由下載[10]，便于相關(guān)企業(yè)在需要時(shí)使用。

3.5 排查整改要求

提示函的目的即為相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行排查整改，因此提示函中會(huì)要求相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)圍繞所提示風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)真排查可能存在的隱患，對(duì)確實(shí)存在問題的隱患及時(shí)采取整改措施并向?qū)俚厥〖?jí)藥監(jiān)部門報(bào)告。

3.6 屬地省級(jí)藥監(jiān)部門的職責(zé)

國家藥監(jiān)局要求屬地省級(jí)藥監(jiān)局將提示函送達(dá)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)，督促指導(dǎo)企業(yè)針對(duì)提示的問題開展排查整改，結(jié)合日常監(jiān)督檢查工作有針對(duì)性地加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理，并匯總整理各相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的排查整改情況后報(bào)告給國家藥監(jiān)局。

4 提示函的工作程序

按國家藥監(jiān)局組織制定的工作程序，提示函涉及承檢機(jī)構(gòu)、中檢院、國家藥監(jiān)局、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)屬地省級(jí)藥監(jiān)局、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)等五方責(zé)任主體，工作過程包括數(shù)據(jù)征集、專家研判、提示函發(fā)送、排查整改和結(jié)果反饋等5個(gè)階段，具體如下：

承檢機(jī)構(gòu)在國家藥品抽檢探索性研究中發(fā)現(xiàn)一般性風(fēng)險(xiǎn)后整理數(shù)據(jù)和方法并按要求報(bào)送中檢院，中檢院組織相關(guān)領(lǐng)域的檢驗(yàn)專家對(duì)所報(bào)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行函審。如函審提出不同意見，則中檢院及時(shí)反饋給承檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行修改;然后中檢院再次組織專家以現(xiàn)場(chǎng)會(huì)議的形式作出進(jìn)一步研判，提出具體的處置建議。中檢院根據(jù)專家會(huì)議決議整理相關(guān)數(shù)據(jù)后報(bào)送國家藥監(jiān)局并公開其所用方法。國家藥監(jiān)局部署相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)屬地省級(jí)藥監(jiān)局組織相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)排查整改。屬地省級(jí)藥監(jiān)局將提示函送達(dá)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)，告知排查整改的要求及書面報(bào)告結(jié)果的時(shí)限，并提供力所能及的幫助;而在收到相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的排查整改情況匯報(bào)后及時(shí)報(bào)告國家藥監(jiān)局，并在下一步的工作中重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，必要時(shí)加強(qiáng)監(jiān)管。國家藥監(jiān)局組織中檢院將排查整改的情況反饋給承檢機(jī)構(gòu)，供承檢機(jī)構(gòu)在下一步的工作中參考。以此形成閉環(huán)管理模式，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管部門與生產(chǎn)企業(yè)之間的良性互動(dòng)，如圖1所示。

5 提示函制度實(shí)施情況分析

本文對(duì)2014-2020年提示函的整體情況進(jìn)行分析，并對(duì)最新的2020年提示函總體情況、排查情況和整改情況、排查后仍存在的問題等進(jìn)行分析，結(jié)果如下。

5.1 2014-2020年提示函整體情況

2014-2020年，國家藥監(jiān)局已向2 323家次的生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出2 837份提示函，涉及化學(xué)藥、中成藥、中藥飲片、生物制品、包材、輔料等各個(gè)類別的產(chǎn)品。由于每年國家藥品抽檢的具體藥品不同，其質(zhì)量狀況各不相同，因此每年的提示函數(shù)量及被提示生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量也隨之有所變化，如圖2所示。

5.2 2020年提示函整體情況

2020年，國家藥監(jiān)局向28個(gè)?。▍^(qū)、市）及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)的286家生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出312份提示函，主要涉及化學(xué)藥、中成藥、中藥飲片、血液制品和包材等51個(gè)品種的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，整體情況如表1所示。提示函提示的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要包括在生產(chǎn)工藝控制、原料、輔料、包材、說明書、標(biāo)簽標(biāo)識(shí)等方面存在的缺陷或不足，承檢機(jī)構(gòu)探索性研究發(fā)現(xiàn)這些問題的方法也在中檢院官網(wǎng)進(jìn)行了同步公開。

5.3 2020年排查情況

各屬地省級(jí)藥監(jiān)部門按提示函要求組織生產(chǎn)企業(yè)就提示函中的風(fēng)險(xiǎn)信息積極開展排查、分析和驗(yàn)證并將排查整改情況反饋給國家藥監(jiān)局。2020年，312份提示函中有6份中藥飲片的提示函由于涉及的6家生產(chǎn)企業(yè)已注銷，不會(huì)繼續(xù)生產(chǎn)藥品或繼續(xù)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，故無排查必要。因此，在產(chǎn)的280家生產(chǎn)企業(yè)對(duì)306份提示函中的問題開展了排查，排查情況如表2所示。其中，以生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)提示函對(duì)藥品生產(chǎn)全過程各環(huán)節(jié)開展排查并找到被提示的問題視為準(zhǔn)確提示。從排查結(jié)果來看，各類藥品排查發(fā)現(xiàn)問題的提示準(zhǔn)確率均超過85%，整體準(zhǔn)確率達(dá)87.91%，說明2020年提示函具有較為滿意的科學(xué)性和針對(duì)性。

5.4 2020年整改情況

通過省級(jí)藥監(jiān)局反饋的生產(chǎn)企業(yè)整改情況可以發(fā)現(xiàn)，各生產(chǎn)企業(yè)均開展了問題排查分析，查找原因并采取了具有針對(duì)性的多項(xiàng)整改措施，主要措施如下。

5.4.1 開展工藝驗(yàn)證 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝控制不佳者，其整改措施包括開展工藝驗(yàn)證，必要時(shí)按要求申報(bào)變更。例如針對(duì)提示函提示的阿魏酸哌嗪片乙醇?xì)埩袅砍瑯?biāo)的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括開展阿魏酸哌嗪片控制乙醇?xì)埩纛w粒預(yù)干燥時(shí)間和進(jìn)風(fēng)溫度的工藝驗(yàn)證。

5.4.2 修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)存在不足者，其整改措施包括對(duì)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高或完善。例如針對(duì)提示函提示的紅金消結(jié)膠囊缺少石細(xì)胞特征的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括修訂成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增訂石細(xì)胞鑒別項(xiàng)及鬼臼毒素含量測(cè)定控制項(xiàng)。

5.4.3 加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程控制不當(dāng)者，需對(duì)其生產(chǎn)過程加強(qiáng)控制。例如針對(duì)提示函提示的安神補(bǔ)腦膠囊中的制何首烏、淫羊藿、甘草等原藥材指標(biāo)性成分的轉(zhuǎn)移率較低的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括加強(qiáng)中藥提取生產(chǎn)過程的管理，嚴(yán)格執(zhí)行中藥提取過程藥材的揀、洗、潤、切、干燥等前處理工序，保證中藥炮制后的產(chǎn)品質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)中藥提取、濃縮、醇沉、真空干燥等生產(chǎn)工序的工藝參數(shù)的監(jiān)控。

5.4.4 加強(qiáng)“原、輔、包”質(zhì)量控制 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)與原料藥、輔料或包材有關(guān)者，其整改措施包括加強(qiáng)對(duì)原料、輔料或包材的質(zhì)量控制。例如針對(duì)提示函提示的注射用頭孢尼西鈉原料可能帶入異亞丙基丙酮雜質(zhì)的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括暫停使用某原料藥企業(yè)生產(chǎn)的頭孢尼西鈉原料用于制劑生產(chǎn)，并建立異亞丙基丙酮雜質(zhì)檢測(cè)的方法與限度標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)其他供應(yīng)商原料生產(chǎn)工藝進(jìn)行排查。

5.4.5 申請(qǐng)修訂藥品說明書 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)藥品說明書中存在缺陷或不足者，其整改措施包括申請(qǐng)修訂藥品說明書。例如針對(duì)提示函提示的復(fù)方感冒靈顆粒說明書中化學(xué)藥成分的安全性信息不完善的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括對(duì)復(fù)方感冒靈顆粒近5年來的安全性信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，在藥品說明書中增加不良反應(yīng)、用藥禁忌和注意事項(xiàng)等內(nèi)容，現(xiàn)已完成補(bǔ)充申請(qǐng)備案。

5.4.6 加強(qiáng)人員培訓(xùn) 提示函所提示的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)人員的知識(shí)技能不足者，需加強(qiáng)對(duì)其相關(guān)人員的培訓(xùn)。例如針對(duì)提示函提示的防風(fēng)飲片薄層色譜中特征斑點(diǎn)較弱的問題，某生產(chǎn)企業(yè)的整改措施包括安排檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)豐富的人員對(duì)采購、驗(yàn)收人員進(jìn)行培訓(xùn)，對(duì)防風(fēng)栽培品與野生品如何鑒別等知識(shí)進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)習(xí)。

除上述整改措施外，大部分生產(chǎn)企業(yè)為控制藥品風(fēng)險(xiǎn)、減少用藥安全隱患，召回了已上市的藥品;也有生產(chǎn)企業(yè)在整改期間暫停相關(guān)品種的生產(chǎn)，待整改到位后恢復(fù)生產(chǎn)。以上情況充分說明，提示函可以有效規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)行為，促進(jìn)企業(yè)生產(chǎn)管理水平的提升，進(jìn)而防控潛在的藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)。

5.5 2020年排查存在的問題

通過排查情況可以發(fā)現(xiàn)，仍有27家生產(chǎn)企業(yè)的37份提示函經(jīng)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)排查未能找到生產(chǎn)過程中存在的相應(yīng)問題，分別占生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的9.64%（27/280）、占提示函總數(shù)的12.09%（37/306），涉及除血液制品外的所有類別的藥品，提示的問題則涵蓋了工藝處方、原料、輔料、藥品包材、說明書、標(biāo)簽標(biāo)識(shí)等各個(gè)方面。主要問題包括：（1）生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)疑提示風(fēng)險(xiǎn)的合理性——部分生產(chǎn)企業(yè)從中檢院官網(wǎng)下載相關(guān)品種的方法后開展研究，認(rèn)為承檢機(jī)構(gòu)的方法限度設(shè)置過高、無法重現(xiàn)承檢機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)結(jié)果、企業(yè)實(shí)驗(yàn)室不具備承檢機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)條件等，也未按提示函中所示的聯(lián)系方式與承檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，即認(rèn)為自身在藥品生產(chǎn)過程中不存在問題;（2）生產(chǎn)企業(yè)排查力度不足——部分生產(chǎn)企業(yè)收到提示函后僅對(duì)批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、物料購進(jìn)記錄、投料監(jiān)控記錄等進(jìn)行了檢查，認(rèn)為符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practices，GMP），卻忽略了這些記錄無法體現(xiàn)物料、人員、設(shè)施、設(shè)備、工藝、處方等所有可能影響藥品質(zhì)量的細(xì)節(jié)問題，也未按中檢院官網(wǎng)公開的方法開展樣品檢驗(yàn)研究。 這些問題都有待進(jìn)一步解決。

6 討論

通過以上分析可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前我國化學(xué)藥、中成藥、中藥飲片、生物制品和包材的生產(chǎn)工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、原料、輔料、包材、生產(chǎn)過程、說明書等方面仍然存在諸多一般性風(fēng)險(xiǎn)。2014年至今，國家藥品抽檢探索性研究挖掘出了其中大量的問題，通過提示函使生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行排查并采取有效的、有針對(duì)性的整改措施，以較高的科學(xué)性和針對(duì)性指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)并解決問題，進(jìn)一步規(guī)范藥品生產(chǎn)全過程，促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展，促進(jìn)潛在用藥安全隱患的防控和藥品質(zhì)量水平的持續(xù)提升。提示函這一藥品監(jiān)管的創(chuàng)新性策略，也是對(duì)藥品監(jiān)管科學(xué)理論的踐行和發(fā)展。

此外，藥監(jiān)部門也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到具體工作中仍存在諸多問題，不利于充分發(fā)揮提示函的作用。因此，為進(jìn)一步加強(qiáng)和完善提示函制度、不斷提高藥品質(zhì)量水平，筆者提出以下建議。

6.1 生產(chǎn)企業(yè)要正確認(rèn)識(shí)提示函的性質(zhì)和價(jià)值

部分生產(chǎn)企業(yè)向?qū)俚厥〖?jí)藥監(jiān)局反饋的排查整改情況中過度強(qiáng)調(diào)GMP合規(guī)，明顯帶有撇清責(zé)任的意思，由此可以發(fā)現(xiàn)企業(yè)對(duì)提示函的認(rèn)識(shí)有待加強(qiáng)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)正確認(rèn)識(shí)提示函是基于勸服優(yōu)先原則的提醒，不具有制裁性，是承檢機(jī)構(gòu)利用國家藥品抽檢的資源幫助生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)并控制藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的舉措。另一方面，美國FDA認(rèn)為藥品生產(chǎn)企業(yè)不能僅僅滿足于GMP合規(guī)，GMP合規(guī)只是一個(gè)最低限度的基本要求，并不能說明生產(chǎn)工藝和管理體系不存在任何瑕疵;藥品生產(chǎn)企業(yè)若僅滿足于GMP合規(guī)，會(huì)失去提升藥品質(zhì)量管理能力的機(jī)會(huì)，因而FDA鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)采取措施不斷加強(qiáng)和完善藥品生產(chǎn)工藝和管理體系，積極與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通[11-12]。同理，我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)也不能僅僅滿足于GMP合規(guī)，而應(yīng)本著切實(shí)對(duì)藥品質(zhì)量擔(dān)負(fù)主體責(zé)任的態(tài)度，正確理解提示函的性質(zhì)及其對(duì)提高藥品質(zhì)量的作用，消除對(duì)提示函的抵觸情緒，充分借助提示函中的問題提示及檢驗(yàn)方法深入排查生產(chǎn)過程中可能影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，遇到問題時(shí)積極與承檢機(jī)構(gòu)開展技術(shù)交流和溝通，不斷提高自身的藥品質(zhì)量控制水平。

6.2 承檢機(jī)構(gòu)進(jìn)一步提高發(fā)現(xiàn)問題的科學(xué)性和針對(duì)性

藥品檢驗(yàn)是通過科學(xué)的方法評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量特征、排查潛在風(fēng)險(xiǎn)，其準(zhǔn)確性、規(guī)范性和公正性直接影響到檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的公信力[13-14]。對(duì)于部分生產(chǎn)企業(yè)排查未發(fā)現(xiàn)問題的情況，承檢機(jī)構(gòu)也應(yīng)認(rèn)真反思報(bào)告的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)性，認(rèn)真研究中檢院反饋的生產(chǎn)企業(yè)排查整改情況，在下一步的工作中對(duì)于成功的經(jīng)驗(yàn)要加以推廣和復(fù)制，對(duì)存在的缺陷和不足則要修正和改進(jìn)。在以后的國家藥品抽檢探索性研究中，筆者建議承檢機(jī)構(gòu)充分借助現(xiàn)有技術(shù)條件對(duì)抽檢品種的生產(chǎn)全過程開展調(diào)研，找到可能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素;在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)詳實(shí)細(xì)致的探索性研究方案，建立科學(xué)合理的檢驗(yàn)方法并進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，加強(qiáng)探索性研究工作的質(zhì)量管理，實(shí)現(xiàn)方法科學(xué)、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確;并將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)置于藥品工業(yè)化生產(chǎn)的背景中進(jìn)行分析，將研究數(shù)據(jù)與生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營活動(dòng)相關(guān)聯(lián)，識(shí)別其中存在的缺陷和不足，務(wù)必排除誤判的可能性，不斷提高提示函的科學(xué)性和針對(duì)性。

6.3 藥監(jiān)部門重點(diǎn)關(guān)注排查發(fā)現(xiàn)的問題

針對(duì)生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)提示函排查發(fā)現(xiàn)的問題，例如化學(xué)藥和包材中較為突出的工藝控制問題、中成藥的原料藥材質(zhì)量問題、中藥飲片的炮制規(guī)范性問題等，建議屬地藥監(jiān)部門繼續(xù)指導(dǎo)和幫扶相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)整改到位，確保風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。另一方面，藥監(jiān)部門要加強(qiáng)對(duì)上述問題的日常監(jiān)管，將其列入重點(diǎn)檢查的內(nèi)容。若藥監(jiān)部門在后續(xù)檢查中發(fā)現(xiàn)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)未建立內(nèi)部合規(guī)體系致使同樣的問題再次出現(xiàn)，則應(yīng)采取強(qiáng)制力較強(qiáng)且具有制裁性的監(jiān)管措施。例如藥監(jiān)部門可借鑒美國FDA基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查場(chǎng)地選擇模型（site selection model），將相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)未按無標(biāo)題信要求對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查整改到位的情況視為優(yōu)先檢查的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]，在后續(xù)日常監(jiān)管中縮短對(duì)其檢查的時(shí)間間隔并開展重點(diǎn)檢查;發(fā)現(xiàn)問題時(shí)，繼續(xù)借鑒美國FDA無標(biāo)題信的形式對(duì)其違規(guī)行為進(jìn)行警告并對(duì)外公布，以在客觀上對(duì)其聲譽(yù)產(chǎn)生不利影響，達(dá)到懲戒的目的;后期根據(jù)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的整改情況，決定撤銷警告或采取具有強(qiáng)制力、制裁性、威懾力的監(jiān)管措施[16]。

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（收稿日期：2021-04-28 修回日期：2021-08-09）

（編輯：劉明偉）