孫藝萱，李曉嵐

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特征是產(chǎn)生多種自身抗體，補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致組織和器官損傷。SLE的病因和致病機(jī)制仍不清楚。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，SLE可能是遺傳和環(huán)境因素與顯著的自身免疫成分共同作用的結(jié)果?；罨淖陨矸磻?yīng)性Th細(xì)胞已被證明與SLE的發(fā)病有關(guān)，并協(xié)助B細(xì)胞分化并產(chǎn)生致病性自身抗體[1]。

白介素12（IL-12）家族的異二聚體細(xì)胞因子，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35，對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有許多生物學(xué)效應(yīng)。IL-12是由p35和p40亞基組成的異二聚體細(xì)胞因子，對(duì)Th1分化至關(guān)重要[2]。IL-23由一個(gè)與IL-12相同的p40亞基和一個(gè)p19亞基組成。IL-12和IL-23是調(diào)節(jié)Th1和Th17發(fā)育的促炎細(xì)胞因子[3]。IL-27是由EB病毒誘導(dǎo)基因3（EBI-3）和p28亞基組成[4]。IL-27最初被認(rèn)為是一種促細(xì)胞因子，但最近的研究證明它是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子[5]。IL-35也是該家族成員，由EBI-3和p35亞基組成[6]，是一種有效的抑制性細(xì)胞因子，由胸腺來(lái)源的天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg細(xì)胞）產(chǎn)生[7]。但是，IL-12、IL-23、IL-27和IL-35在SLE中的確切作用及其與疾病進(jìn)展的相關(guān)性仍在研究中。

1 IL-12和IL-23/Th17軸與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-12是70kDa的異源二聚體細(xì)胞因子，由共價(jià)連接的p40和p35亞基組成，已被證明是與Th1相關(guān)的促炎細(xì)胞因子。IL-12可由各種細(xì)胞，但主要是由抗原提呈細(xì)胞（APC），如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生。在先天免疫和適應(yīng)性免疫中誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生[2]。此外，IL-12還可以誘導(dǎo)IL-18的產(chǎn)生，并與IL-18協(xié)同激活自然殺傷（NK）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）[8]。IL-23由巨噬細(xì)胞、DC、角質(zhì)形成細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞以及T和NK淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是一種新型的異二聚體細(xì)胞因子。由獨(dú)有的p19亞基和與IL-12共有的較為常見(jiàn)的p40亞基組成。IL-23與IL-12可共享相似的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，因此兩種細(xì)胞因子在促進(jìn)細(xì)胞免疫方面常常表現(xiàn)出一些重疊的功能。但是與IL-12相比，IL-23不會(huì)促進(jìn)產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞的發(fā)育，而其對(duì)于以產(chǎn)生IL-17和IL-22為特征的致病性CD4+T細(xì)胞群體的擴(kuò)展至關(guān)重要。

IL-12是誘導(dǎo)有效的T輔助1（Th1）反應(yīng)和Th分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，而IL-23在慢性炎癥和Th17細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用，后者導(dǎo)致IL-17分泌。與對(duì)照組相比，SLE患者血清中的IL-12及p40亞基水平更高，與SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）呈正相關(guān)，與C3血清水平呈負(fù)相關(guān)。T濾泡輔助細(xì)（Tfh）在SLE的發(fā)展和進(jìn)程中至關(guān)重要，最近的一項(xiàng)研究表明IL-12介導(dǎo)的STAT1和STAT4的共激活改變了組蛋白修飾，導(dǎo)致Tfh-Th1樣細(xì)胞樣的分化。這可能是導(dǎo)致Tfh-Th1樣細(xì)胞擴(kuò)增的潛在機(jī)制之一，并且有可能被特定為新的治療靶向。

Th17細(xì)胞在IL-23/Th17軸中起著至關(guān)重要的作用，最近已證明它與哮喘、銀屑病、炎癥性腸病以及一些自身免疫性疾病包括MS、RA和SLE有關(guān)。與健康對(duì)照組相比，SLE患者的Th17細(xì)胞和IL-23血清水平升高。Chen等發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，LN患者的循環(huán)Th17細(xì)胞頻率以及IL-17和IL-23血清水平更高。在同一研究中，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的Th17頻率與SLE活動(dòng)相關(guān)，特別是與SLEDAI、腎臟SLEDAI和組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。

Th17細(xì)胞的強(qiáng)促炎活性可能加重SLE的多項(xiàng)病理學(xué)指標(biāo)，例如誘導(dǎo)血管炎癥B細(xì)胞活化和自身抗體產(chǎn)生。羥氯喹顯示出抑制Th17細(xì)胞的分化，這可能解釋了該藥物在SLE治療中的作用，而Th17可能通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子參與SLE對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的耐藥性。

2 IL-27與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-27是EBI-3和p28亞基組成的異二聚體細(xì)胞因子，主要由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生，但也已發(fā)現(xiàn)可由其他類型的細(xì)胞表達(dá)，包括CNS細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。IL-27通過(guò)抑制Th17細(xì)胞在人T細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-27和IL-27R結(jié)合具有免疫抑制功能，可以抑制促炎因子的產(chǎn)生。

IL-27的獨(dú)特之處在于，盡管它抑制免疫反應(yīng)，但同時(shí)具有促炎作用，可誘導(dǎo)Th1分化。雖然IL-12是Th1分化和產(chǎn)生IFN-γ最有效的誘導(dǎo)劑，但最近已證明IL-27是將幼稚細(xì)胞帶入Th1亞型的另一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-27刺激STAT1或STAT3的激活，然后誘導(dǎo)和激活T-bet（Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子）。T-bet和隨后的IL-12RB2使幼稚的CD4+T細(xì) 胞 對(duì)IL-12刺 激產(chǎn)生反應(yīng)，產(chǎn)生IFN-γ。

在SLE中，IL-27可以在誘導(dǎo)Th1分化的同時(shí)抑制免疫反應(yīng)。在缺乏IL-27介導(dǎo)的免疫抑制的情況下，在IL-27R缺陷型小鼠中觀察到了受影響器官，伴隨嚴(yán)重炎癥，各種促炎因子明顯增多。IL-27R缺陷型小鼠的實(shí)驗(yàn)性炎癥反應(yīng)也得到增強(qiáng)。研究表明，IL-27通 過(guò) 促 進(jìn) 分 泌IL-10的Tr1細(xì) 胞 分 化，抑 制Th17細(xì)胞，從而在人T細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，IL-27提供了雙重調(diào)控機(jī)制來(lái)控制自身免疫和組織炎癥。

已有報(bào)道稱，SLE患者中IL-10的產(chǎn)生增加，及其補(bǔ)充會(huì)進(jìn)一步加重SLE患者的T細(xì)胞功能障礙（氧化應(yīng)激），發(fā)生細(xì)胞凋亡和壞死?？紤]到Th17和IL-10在SLE發(fā)病中的重要作用，IL-27在SLE中也可能起關(guān)鍵作用。

3 IL-35與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-35也是IL-12家族的成員，是由p35和EBI3亞基組成的異二聚體。IL-35主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和CD8+樹(shù)突狀細(xì)胞分泌。此外，IL-35也可以由調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）分泌。

在特定的細(xì)胞因子環(huán)境中，活化的T細(xì)胞分化為不同類型的效應(yīng)T細(xì)胞，例如Th1、Th2、Th17、Tregs等。這些功能性T細(xì)胞分泌特定的細(xì)胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-17A、IL-10、IL-35和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1。研究表明，IL-35對(duì)于調(diào)節(jié)結(jié)締組織病（CTD）發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的Th17和Treg/Breg反應(yīng)至關(guān)重要。

在功能上，IL-35促進(jìn)Tregs的增殖，誘導(dǎo)分泌IL-35的B細(xì)胞分化，并可通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞（例如IL-17A+T輔助性17（Th17）細(xì)胞的激活和分化，從而抑制自身免疫反應(yīng)。因此，在炎癥過(guò)程中，IL-35是維持Treg和Th17反應(yīng)平衡的重要調(diào)節(jié)劑。

許多研究表明，Treg和Th17反應(yīng)的失衡對(duì)于SLE的發(fā)病機(jī)理至關(guān)重要。Th17細(xì)胞可通過(guò)在SLE的發(fā)病過(guò)程中增加IL-17A的分泌來(lái)誘導(dǎo)血管炎癥。其增加與Treg數(shù)量和功能的減少，共同加重了SLE的進(jìn)展。

IL-35可以抑制Th17細(xì)胞的分化和SLE的發(fā)病。在SLE患者中，特別是在患有腎炎的患者中，血清IL-35和CD4+EBI3+T細(xì)胞的水平與疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。研究顯示，IL-35的水平降低可能在增加Th17反應(yīng)的同時(shí)降低Treg反應(yīng)，導(dǎo)致Th17和Treg反應(yīng)失衡，從而導(dǎo)致SLE的發(fā)病。在臨床中，甲基強(qiáng)的松龍可降低SLE患者的血清IL-35，表明IL-35是SLE的一種抗炎因子和腎炎的潛在生物標(biāo)志物。

此外，重組IL-35的治療減輕了小鼠的SLE，表明血清IL-35水平的升高可恢復(fù)Th17和Treg反應(yīng)的平衡，從而重新建立SLE小鼠的自我耐受性。因此，IL-35可抑制SLE中的炎癥反應(yīng)，是診斷SLE相關(guān)性腎炎的潛在生物標(biāo)志物。

4 結(jié)語(yǔ)

烏司奴單抗是針對(duì)IL-12和IL-23共有的p40亞基的單克隆抗體。它已被批準(zhǔn)用于治療成人銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病以及成人和青少年的斑塊狀銀屑病?；贗L-12和IL-23在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究，以及烏司奴單抗在其他適應(yīng)證中建立的安全性，其已被用于治療紅斑狼瘡的2期臨床實(shí)驗(yàn)，并取得一定療效。相信隨著研究的不斷深入，IL-27和IL-35也將為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療提供新的靶點(diǎn)。