胡爽，李紅，張雅清，王曦

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是幼兒時期一種異質(zhì)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1]，核心癥狀主要為語言及社會交往障礙、參與度和溝通度降低以及活動受限的重復(fù)刻板行為[2-3]，其高發(fā)病率及高致殘率成為全球重大公共衛(wèi)生健康問題[4-6]。研究證實ASD患兒早期神經(jīng)結(jié)構(gòu)具有可塑性，及早診斷并行有效的干預(yù)治療對患兒的預(yù)后具有深遠(yuǎn)的影響。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)因其在探索大腦結(jié)構(gòu)和功能方面具有獨特的優(yōu)勢，被廣大學(xué)者用于ASD診斷中，通過評估腦結(jié)構(gòu)形態(tài)、腦白質(zhì)纖維束的完整性、物質(zhì)代謝等方面來顯示ASD病理生理學(xué)的改變，為臨床對ASD的早期診斷提供了更可靠、更客觀的依據(jù)。筆者就兒童孤獨癥的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ASD概述

ASD的病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚不完全明確，其可能的假說涵蓋遺傳學(xué)、代謝組學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等多方面，有研究表明遺傳和環(huán)境因素共同作用[7]影響大腦神經(jīng)發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)元連接不足。研究證實CYFIP1基因的缺失與ASD患者的腦功能和結(jié)構(gòu)連接障礙息息相關(guān)[8]。陳永紅等[9]認(rèn)為結(jié)構(gòu)連接和功能連接的神經(jīng)環(huán)路異常導(dǎo)致ASD臨床核心癥狀的重復(fù)行為增加及社交行為障礙，推測神經(jīng)環(huán)路異常可能與ASD發(fā)病機制相關(guān)。這些研究結(jié)果有助于理解ASD的發(fā)病機制，更好地認(rèn)識疾病并為臨床診斷及早期干預(yù)治療提供可行的方案。

2 臨床評估ASD的手段

臨床對ASD的診斷主要依靠患兒的行為表現(xiàn)和癥狀分析，評估ASD兒童行為特征的方法是基于各種量表工具以及對影響因素復(fù)雜性的定性分析，臨床應(yīng)用較廣泛的篩查量表主要包括孤獨癥行為檢查量表、兒童孤獨癥評定量表以及兒童孤獨癥量表；診斷量表包括孤獨癥診斷觀察量表診斷量表和孤獨癥診斷訪談問卷修訂版[10]。這些量表在一定程度上提高ASD的陽性診斷率，但因其主要依賴于臨床癥狀的觀察和醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，存在一定的主觀性，缺乏客觀的神經(jīng)解剖學(xué)及功能方面的依據(jù)。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可減少主觀影響因素，以更客觀的影像學(xué)證據(jù)提高ASD的診斷符合率。

3 神經(jīng)影像學(xué)評估ASD

近年來神經(jīng)影像學(xué)飛速發(fā)展，結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)及功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)技術(shù)的應(yīng)用，能夠安全無創(chuàng)、客觀地檢測ASD患兒腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，對臨床ASD診斷有十分廣泛的應(yīng)用前景。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，孤獨癥患兒存在腦結(jié)構(gòu)和功能異常，包括腦體積異常、腦白質(zhì)纖維束連接異常、腦組織代謝物質(zhì)紊亂等神經(jīng)病理學(xué)變化。

3.1 sMRI

sMRI采集高分辨率的3D T1圖像，通過后處理技術(shù)對腦體積測量、腦表面皺褶等進(jìn)行研究。常用分析方法包括基于體素的形態(tài)學(xué)分析和基于表層的形態(tài)學(xué)分析[11]。

基于體素的形態(tài)學(xué)分析可反映孤獨癥患兒腦體積的變化，ASD兒童的神經(jīng)生長軌跡存在早期差異，他們的大腦似乎比正常發(fā)育大腦增長得更快，腦體積增加約10%[12]。儲康康等[13]通過縱向?qū)Ρ确治霭l(fā)現(xiàn)ASD患兒額葉和顳葉的腦白質(zhì)體積增大，而這些腦區(qū)主要與社交情感、語言表達(dá)等相關(guān)，推測這些區(qū)域的變化可能是ASD兒童社交和認(rèn)知障礙的潛在病理基礎(chǔ)[14]。一項Meta分析提出，ASD患兒中央后回和顳上回等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積增大，且灰質(zhì)體積的變化與患者的平均智商顯著相關(guān)，推測這些變化可能是導(dǎo)致ASD患兒智力低下因素[15]。

基于表層的形態(tài)學(xué)分析主要反映微結(jié)構(gòu)的改變，例如腦表面皺褶程度、皮層厚度等。Kohli等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒某些皮質(zhì)區(qū)域的皮層折疊數(shù)量趨向于升高，但隨著年齡的增長逐漸減少，這可能與ASD患兒早期腦過度發(fā)育所致。研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒的紋狀體、額葉皮層和顳葉皮層等情感與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的皮層較正常兒童增厚[17-18]，提示腦皮質(zhì)的增厚或許與ASD的發(fā)生有一定的關(guān)系。綜上所述，sMRI主要通過腦體積和腦表面皺褶細(xì)微結(jié)構(gòu)改變觀察ASD患兒腦結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而輔助臨床診斷ASD。

3.2 DTI

DTI技術(shù)是目前唯一能夠無創(chuàng)性在活體內(nèi)定量評估腦白質(zhì)纖維束的完整性和方向性的檢測方法，對生物組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散十分敏感，能夠直觀地顯示腦白質(zhì)纖維束的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)以及白質(zhì)纖維束的傳導(dǎo)通路及其發(fā)育變化情況[11,19]，是當(dāng)前研究大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)性連接的最為有效的方法之一。

Steinbrink等[20]首次對ASD兒童行DTI研究發(fā)現(xiàn)ASD組腹側(cè)前額葉皮層附近、扣帶回前部以及顳頂交界處的白質(zhì)中部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)降低，在雙側(cè)靠近杏仁核的顳葉、胼胝體和雙側(cè)鄰近顳上溝附近也可見FA降低的其他簇。近年來許多學(xué)者[21-24]的研究也發(fā)現(xiàn)ASD患兒腦白質(zhì)FA降低，包括弓狀束、扣帶束、上縱束、內(nèi)囊和胼胝體壓部等，推測ASD相關(guān)神經(jīng)通路的髓鞘和軸突體積較小及密度降低，導(dǎo)致軸突完整性缺陷和髓磷脂存在受限，進(jìn)而引起ASD患兒相應(yīng)臨床癥狀的出現(xiàn)，眾多研究結(jié)果提示白質(zhì)結(jié)構(gòu)在ASD患兒發(fā)育中似乎特別受影響，表現(xiàn)出髓鞘形成減少，F(xiàn)A值降低，這都表明ASD有一種獨特的神經(jīng)發(fā)育模式，并且這種潛在的結(jié)構(gòu)差異可能影響學(xué)習(xí)和社交溝通能力。DTI通過評估腦白質(zhì)纖維束的完整性及相關(guān)參數(shù)變化，可觀察纖維束是否損傷及損傷程度，或可為ASD的診斷提供新的見解。

3.3 MRS

MRS利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，以非侵入性技術(shù)測量活體腦組織內(nèi)特定神經(jīng)化學(xué)產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)濃度及其代謝活性，間接反映腦功能狀態(tài)。目前應(yīng)用最廣泛的是1H-MRS成像，其主要檢測的代謝產(chǎn)物包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、谷氨酸(glutamate，Glu)、γ-氨基酸(gammaaminobutyric acid，GABA)等。NAA僅存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，是衡量神經(jīng)密度、完整性及靈敏度的指標(biāo)，NAA濃度的降低提示中樞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的完整性及功能的損傷[11]。有學(xué)者[25]發(fā)現(xiàn)ASD患者丘腦、扣帶回前部區(qū)域的NAA濃度降低，且NAA濃度越低，核心癥狀越嚴(yán)重，推測神經(jīng)元的損傷可能與ASD的臨床癥狀相關(guān)。而Glu、GABA分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，Puts等[26]研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒感覺運動區(qū)GABA水平降低，并認(rèn)為這可能是ASD患兒觸覺功能改變的基礎(chǔ)。而Umesawa等[27]發(fā)現(xiàn)ASD患者較對照組患者有更嚴(yán)重的感覺超反應(yīng)性，ASD患者左側(cè)輔助運動區(qū)和左側(cè)腹側(cè)前運動皮層的GABA濃度降低，與感覺超反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明高階運動區(qū)抑制性神經(jīng)傳遞GABA減少可能是ASD感覺超反應(yīng)的基礎(chǔ)。另有學(xué)者[28]發(fā)現(xiàn)ASD兒童雙側(cè)視皮層中的GABA濃度與更有效的視覺搜索能力相關(guān)，GABA值降低會導(dǎo)致ASD患兒社交障礙癥狀加重。他們還發(fā)現(xiàn)在右顳頂葉交界處的GABA、Glu、GABA/Glu均減少，提示關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)中樞的神經(jīng)元功能受損。MRS通過分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝產(chǎn)物含量的變化來反映腦組織損傷程度，在探測ASD患兒神經(jīng)元發(fā)育及損傷情況具有獨特的優(yōu)勢。

3.4 BOLD-fMRI

BOLD-fMRI是最基本的功能磁共振成像技術(shù)，其原理是腦組織在執(zhí)行任務(wù)時，相應(yīng)腦功能區(qū)神經(jīng)元被激活，組織血流量和耗氧量增多，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值變化，其T2縮短效應(yīng)減弱，在加權(quán)像上表現(xiàn)為信號增強，形成BOLD-fMRI信號。BOLD-fMRI包括靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)，在ASD患兒的診療中研究較多的是靜息態(tài)，主要通過患兒腦功能連接情況反映相關(guān)腦功能的變化。大量研究顯示ASD患兒的神經(jīng)活動存在異常，他們在認(rèn)知、語言等區(qū)域的腦功能連接較正常兒童減少[29-33]。在一項基于局部一致性(regionalhomogeneity，ReHo)的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在多個腦區(qū)的自發(fā)活動改變，特別是ASD的視覺和語言相關(guān)區(qū)域的改變[30]。Chen等[31]發(fā)現(xiàn)ASD默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的影像學(xué)標(biāo)志物與社會反應(yīng)度的原始評分和模型因子呈負(fù)相關(guān)。Borras-Ferris等[32]發(fā)現(xiàn)ASD兒童默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域之間的低連接性，并且左側(cè)顳中回與右側(cè)顳極之間、左側(cè)眶額前額皮質(zhì)與右側(cè)額上回之間的腦功能連接降低程度往往與患者社交溝通能力呈正相關(guān)。Kim等[33]研究ASD患兒對日常用語的理解能力時發(fā)現(xiàn)，患兒右側(cè)額下回的腦激活程度較對照組明顯減少，提示語言功能相關(guān)的額葉受損。最近一項研究發(fā)現(xiàn)杏仁核-背側(cè)前扣帶回/內(nèi)側(cè)前額葉皮層連通性降低與ASD社交障礙嚴(yán)重程度相關(guān)，而杏仁核紋狀體連接與ASD個體的限制性、重復(fù)性行為癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[34]。由上可知，BOLD-fMRI可發(fā)現(xiàn)ASD患兒腦功能連接中的異常，推測相關(guān)區(qū)域之間的低連接性與ASD的發(fā)病有關(guān)。

3.5 fNIRS

fNIRS是一種新興的非侵入性腦功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，通過向特定腦功能區(qū)照射近紅外光(650～950 nm)，利用近紅外光窗口內(nèi)生物組織的相對透明度，以神經(jīng)元激活后局部血氧濃度的變化觀察神經(jīng)活動，進(jìn)而探測大腦功能[35-36]。fNIRS具有設(shè)備便攜、可移動的優(yōu)點，可在更自然的環(huán)境中研究大腦活動，這意味著fNISR可以更準(zhǔn)確地探索ASD的社交溝通障礙[37]。Mazzoni等[37]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ASD兒童具有更高的半球間連通性，兩側(cè)血流動力學(xué)活動有0.02 Hz的波動。有學(xué)者[38]發(fā)現(xiàn)ASD兒童在額中下回及顳上中回皮質(zhì)激活與ASD嚴(yán)重程度相關(guān)，與對照組兒童顯示雙側(cè)對稱激活不同，ASD的兒童在額中下回顯示出更多的左側(cè)激活，在顳上中回顯示右側(cè)化激活。此外，左額中下回較低的激活和更嚴(yán)重的重復(fù)的行為相關(guān)聯(lián)。另有學(xué)者[39]發(fā)現(xiàn)右半球的血流動力學(xué)信號在ASD和正常兒童之間的差異性比左半球更高。Haweel等[40]也發(fā)現(xiàn)ASD幼兒的血氧飽和水平檢測信號呈偏側(cè)化，在左側(cè)前側(cè)的顳上葉皮層出現(xiàn)低活化，并且這種異常偏側(cè)性隨著年齡的增長而增加。fNIRS可探測神經(jīng)活動引起的局部腦血流變化評估大腦活動狀態(tài)，因其具有便攜和較低的環(huán)境要求，在嬰幼兒ASD中的應(yīng)用十分廣泛。

4 總結(jié)與展望

ASD是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其病因及發(fā)病機制至今尚不明確，對它的研究也一直是熱點及難點。目前廣大學(xué)者公認(rèn)早期對ASD患者行干預(yù)治療對他們的預(yù)后具有十分重大的意義，臨床亟待各種更加有效的方法對ASD患者進(jìn)行早期診斷。目前，神經(jīng)影像學(xué)在反映ASD神經(jīng)病理學(xué)改變的研究中取得較好的成果，但與臨床癥狀、基因?qū)W的相關(guān)性研究仍有不足，單純的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)作為診斷ASD的依據(jù)尚不能令人信服。未來需要影像組學(xué)、基因組學(xué)以及人工智能從宏觀、微觀水平為臨床ASD的診斷提供更可靠、更客觀的依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。