閆映秀 綜述 武志峰 審校

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組根據(jù)共同的臨床、影像學(xué)、生理學(xué)或病理因素進(jìn)行分類的肺部疾病，病理改變由肺間質(zhì)破壞（炎癥和纖維化改變）累及到肺實(shí)質(zhì)改變（包括肺泡、肺泡管和細(xì)支氣管）［1,2］。在臨床上，ILD 最常見的疾病類型包括特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）［3］、過敏性肺泡炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP）［4］和結(jié)締組織間質(zhì)性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）［5］，其中IPF 的預(yù)后最差。ILD 的嚴(yán)重程度評估對患者治療方案具有指導(dǎo)作用，而目前尚未建立統(tǒng)一的量化評估標(biāo)準(zhǔn)。

在上個(gè)世紀(jì)，ILD 疾病的嚴(yán)重程度通常采用傳統(tǒng)的生理數(shù)據(jù)即肺功能參數(shù)進(jìn)行分級，肺功能測量可量化生理損傷的程度，但結(jié)果波動(dòng)性大，且對局部變化和早期疾病相對不敏感，也不能揭示疾病的形態(tài)學(xué)變化及異?？臻g分布特點(diǎn)［6］。而今，高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）廣泛應(yīng)用于ILD的診斷［7-9］，例如，HRCT對于IPF的影像診斷陽性預(yù)測價(jià)值與病理診斷基本一致（90%～100%），不再需要通過肺活檢確定［8］。同時(shí)，諸多學(xué)者利用HRCT 對間質(zhì)性肺病定量評估進(jìn)行了探索，從早先的視覺半定量方法發(fā)展到計(jì)算機(jī)輔助CT 定量分析，包括密度閾值法、基于直方圖法、綜合分析法、肺血管定量法等，特別是近年來人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)在間質(zhì)性肺病CT 定量分析的應(yīng)用發(fā)展迅速。

目前為止，仍沒有可被業(yè)界廣泛認(rèn)可的疾病嚴(yán)重程度分級方法。本文對ILD 的多種CT 定量分析方法在疾病嚴(yán)重程度評估方面的研究進(jìn)展作一綜述。

CT 視覺半定量評估

半定量評估是影像科醫(yī)生根據(jù)ILD 的各種影像學(xué)特征在各肺葉中分布的情況進(jìn)行估算，即對標(biāo)準(zhǔn)層面病變范圍進(jìn)行較為精確的估計(jì)，再對不同程度的病變賦予分值，最終通過計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)層面不同程度病變的平均范圍，以加權(quán)方式得出病變積分［10］。此處半定量評估是單純CT 視覺評估，之所以稱為“半”定量，其是一種準(zhǔn)確性比定量分析稍差的分析方法，雖然采用量化連續(xù)性數(shù)值進(jìn)行嚴(yán)重程度評估，但不同學(xué)者對ILD 病變類型定義、累及范圍及嚴(yán)重程度的評估存在差異，因視覺評估致結(jié)果不精確，同時(shí)也使CT 半定量評估方法無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［7,11,12］。

多項(xiàng)研究表明［13-16］，ILD 患者肺纖維化范圍和程度與疾病預(yù)后存在相關(guān)性。肺纖維化嚴(yán)重程度包括：磨玻璃影、肺實(shí)變、牽拉性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)格影、蜂窩影；通過對影像學(xué)特征進(jìn)行識別及評分，提出了多種基于視覺的半定量方法。Hwang 等［17］通過對72 例ILD 患者進(jìn)行回顧性研究，提出了基于視覺的半定量CT 評估方法，但該方法忽略了牽拉性支氣管擴(kuò)張對預(yù)后的影響，同時(shí)該方法是對肺部疾病總體病變范圍估算，缺乏對疾病分布特點(diǎn)的估算。Nurmi 等［18］提出了將影響預(yù)后的多種影像特征的肺部分布特點(diǎn)進(jìn)行分級評分，同時(shí)加入了牽拉性支氣管擴(kuò)張為評分特征，該方法最先試用于類風(fēng)濕間質(zhì)性肺炎，是否能推廣至所有間質(zhì)性肺病有待研究。目前使用率最高且爭議最少的方法為Camiciottoli 等［19］提出的標(biāo)準(zhǔn)，定義磨玻璃影、肺實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格狀影及蜂窩影分別為1 到5 分，病變類型評分由0 分到15分；根據(jù)支氣管肺段的分布將兩肺分為20 個(gè)肺段，累及肺段數(shù)目以3、9 為界定義為1 到3 分，病變累及范圍得分0 分到15 分，最后將兩者相加得到患者視覺評估分（0～30 分）。

半定量評估雖在一定程度上引入了定量的概念，但仍主要依賴于醫(yī)生的主觀判斷，導(dǎo)致該方法重復(fù)性差，耗時(shí)長，限制了可評估的圖像層數(shù)。此外即使是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，觀察者自身及觀察者之間也存在很大差異，并且無法捕捉到一些重要的肺部短期變化特征。

CT 定量評估

臨床廣泛應(yīng)用的CT 圖像閱片是主觀觀察性的、定性的判斷，而CT 定量是對CT 圖像進(jìn)行測量和定量分析的方法。定量分析范圍可從簡單的閾值測量（對某一值范圍內(nèi)單個(gè)像素進(jìn)行計(jì)數(shù)）到紋理分析（捕捉形態(tài)和區(qū)域異質(zhì)性）［20］。

1.密度閾值法

肺組織密度閾值法的主要原理為不同類型的病變在CT 圖像上表現(xiàn)為不同的CT 值，通過定義不同病變的CT 值范圍，以軟件分析密度閾值計(jì)算病變范圍。最初是針對肺氣腫量化的單閾值密度定量分析，而后發(fā)展成雙閾值量化間質(zhì)性肺病。對HRCT 上各種影像學(xué)特征的病變范圍進(jìn)行量化，用于評估病情動(dòng)態(tài)變化及治療效果。近年來，多位學(xué)者［21-24］使用OsiriX 軟件對ILD 進(jìn)行定量評估，分別定義ILD 病變CT 閾值范圍存在差異，計(jì)算ILD 病變體積占總肺容積百分比，與肺功能各參數(shù)呈不同程度相關(guān)。Ohkubo 等［25］提出將正常密度肺體積占全肺體積的百分比進(jìn)行定量計(jì)算，通過對175 例IPF 患者病死率分析，結(jié)果顯示該百分比定量數(shù)值可作為影響預(yù)后因素。

密度閾值法的優(yōu)點(diǎn)在于CT 值提供了清晰的分界點(diǎn)，具有一定可行性和普適性，這項(xiàng)技術(shù)與基于視覺的半定量評估存在較高的一致性［26］。目前常使用閾值-950 HU、-750 HU 區(qū)分肺氣腫、正常肺及磨玻璃影，但關(guān)于定義病變CT 閾值目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能是由于CT 機(jī)各項(xiàng)參數(shù)及圖像厚層不同，導(dǎo)致CT 閾值標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。同時(shí)，密度閾值法對肺間質(zhì)性病變的評估是基于影像學(xué)結(jié)果，而不是組織學(xué)檢查，任何引起肺組織密度值增降的原因都可能干擾量化結(jié)果，如肺部感染、腫瘤等。

2.密度直方圖法

密度直方圖法是通過軟件對肺組織進(jìn)行分割，使用直方圖表示CT 圖像密度的分布，計(jì)算得出肺CT 密度參數(shù)和肺密度百分位數(shù)。肺CT 密度參數(shù)［19,27-29］包括平均肺密度值、偏度、峰度和標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）。Best 等［27］通過對144例IPF 患者CT 密度參數(shù)與肺功能參數(shù)的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示均有一定相關(guān)性，其中峰度相關(guān)性最佳。隨著肺總量、偏斜度和峰度的降低，病死率升高。Camiciotolli 等［19］對48 例系統(tǒng)性硬化間質(zhì)性肺病病例的前瞻性研究中，CT 密度參數(shù)比CT 半定量分析具有可重復(fù)性，且與肺功能和生活質(zhì)量顯著相關(guān)。肺密度百分位法是根據(jù)CT 直方圖計(jì)算肺體積和全肺的百分位數(shù)密度（從1%到99%之間）。Ninaber 等［30］提出第85%密度評分為最佳肺密度參數(shù)，與肺功能顯著相關(guān)。使用密度直方圖法對干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺病疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，同樣具有臨床意義［31］。然而，密度直方圖法沒有考慮到病灶分布的空間關(guān)系，且標(biāo)準(zhǔn)值仍需進(jìn)一步探究。

3.綜合分析法

Bocchino 等［32］通過對83 例合并ILD 的系統(tǒng)性硬化患者的HRCT 圖像進(jìn)行分析，經(jīng)過復(fù)雜數(shù)學(xué)計(jì)算，建立了一個(gè)綜合平均肺密度、偏度和峰度的定量綜合指標(biāo)-計(jì)算機(jī)化綜合指數(shù)（computerized integrated index，CII）。它是基于直方圖參數(shù)的綜合指數(shù)，相對于密度直方圖的多個(gè)參數(shù)，只出現(xiàn)了一個(gè)參數(shù)，且結(jié)果顯示ILD 患者的CII 明顯低于非ILD 患者，表明CII 對系統(tǒng)性硬化患者是否合并ILD 有很強(qiáng)的區(qū)分能力。關(guān)于CII 指數(shù)與肺功能相關(guān)性分析表明，肉眼無法檢測的ILD，其CII 和肺功能參數(shù)均低于各自的臨界值，提示該指數(shù)能靈敏地捕捉到ILD 患者早期肺密度變化，因此可幫助識別早期ILD；其次，它是一種客觀而敏感的工具，可用于ILD 治療及預(yù)后的評估［29,31-33］。但該方法計(jì)算復(fù)雜，目前文獻(xiàn)較少，缺乏大量臨床驗(yàn)證。

4.肺血管定量分析法

ILD 常常累及肺血管，組織學(xué)顯示肺小血管狹窄、閉塞，因此對肺血管病變的分割和定量分析可反映ILD 病變范圍及預(yù)后［34,35］。Jacob 等［36-38］發(fā)現(xiàn)IPF 患者肺血管容積與間質(zhì)性病變程度相關(guān)性顯著，并提出將肺血管容積作為評估IPF 患者嚴(yán)重程度的新參數(shù)。通過對283 例IPF 患者進(jìn)行分析，肺血管容積較視覺半定量評估方法能更好地預(yù)測患者預(yù)后，且肺血管容積參數(shù)聯(lián)合CALIPER模型能夠進(jìn)一步提高評估效能。對系統(tǒng)硬化患者肺血管的定量分析顯示［39］，肺功能參數(shù)與CT 肺血管分布的變化有關(guān)，分布范圍以中央?yún)^(qū)和肺中1/3 區(qū)明顯增加。

肺血管定量分析是基于計(jì)算機(jī)分割和定量分析，比視覺評估評分具有更高精確度。但目前研究多為橫斷面研究，忽略了肺血管容積的縱向變化；其次，肺血管包括肺動(dòng)脈和肺靜脈。

5.CALIPER 法

肺紋理分析是指通過對肺組織每個(gè)像素密度和形態(tài)的特點(diǎn)提取和分析獲得局部肺實(shí)質(zhì)的紋理特征，以獲得不同特征的分布規(guī)律［40］。最常用的紋理分析方法是Zavaletta 等提出的計(jì)算機(jī)輔助肺信息學(xué)病理評估和分級方法——CALIPER［41］。該方法定義了肺部區(qū)域的5 種類型（正常、磨玻璃、網(wǎng)格、蜂窩狀、肺氣腫），將紋理匹配方法與體素直方圖特征分析相結(jié)合。Maldonado 等［42］對55 例IPF患者基線和隨訪的CT 圖像進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CALIPER 量化測量與影像學(xué)評估及臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為CALIPER 量化測量結(jié)果可預(yù)測中位隨訪2.4 年后的存 活率。Jacob 等［36］對283 例IPF 患者分別進(jìn)行CALIPER 定量及視覺半定量評估，比較CALIPER 定量與視覺半定量分析的優(yōu)劣性，二者與肺功能參數(shù)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CALIPER定量評估優(yōu)于傳統(tǒng)的視覺半定量評估。實(shí)驗(yàn)還提出，CALIPER 定量分析對在早期IPF 具有更高的敏感度。CALIPER 同樣適用于系統(tǒng)性硬化間質(zhì)性肺病的量化［43］。目前，CALIPER 被應(yīng)用于數(shù)千例回顧性及前瞻性分析研究，預(yù)測間質(zhì)性肺病的生存和預(yù)后情況，甚至包括抗纖維化藥物臨床試驗(yàn)療效的評估［44］。但在病灶識別方面有待改進(jìn)，例如對磨玻璃密度影及網(wǎng)格影混合存在的識別不如視覺評估，也存在錯(cuò)誤識別蜂窩狀影的情況［38］。

6.其他

目前，還有不少處于開發(fā)過程中的定量CT 分析工具，包括自適應(yīng)多特征法（adaptive multiple features method，AMFM）、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)紋理分析（datadriven textural analysis，DTA）、肺纖維化定量（quantitative lung fibrosis，QLF）等多種分析算法［44-50］。這些方法在疾病嚴(yán)重程度評估，預(yù)測患者病死率等方面，均優(yōu)于現(xiàn)有定量方法［44-50］。但方法中使用的具體CT 指標(biāo)與臨床實(shí)踐中ILD 的治療相關(guān)性研究仍不清楚，此外各種紋理分類方法使用的算法略有不同，結(jié)果的一致性也有待研究。

現(xiàn)有定量方法的不足與展望

現(xiàn)有的CT 定量分析仍存在一些不足：CT 圖像在掃描時(shí)機(jī)器型號及參數(shù)不同，掃描層厚、射線強(qiáng)度及重建算法差異，以及患者的吸氣配合程度各異，均影響圖像質(zhì)量，致可重復(fù)性差。幾乎所有定量分析算法都需要對圖像進(jìn)行分割和提取，但對圖像的識別分割及提取的精確度程度不一，致實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異?；诩y理分析及機(jī)器學(xué)習(xí)的定量CT 評估有特定的適用范圍，臨床應(yīng)用受限。

CT 定量分析是評價(jià)間質(zhì)性肺病的有力工具。從視覺半定量，到主觀性降低、重復(fù)性提高的密度直方圖等方法，由于忽視病灶的空間分布，研發(fā)出了基于紋理分析及機(jī)器學(xué)習(xí)的定量方法，這些方法提供了對疾病嚴(yán)重程度的可重復(fù)的定量測量，并為評估治療反應(yīng)、疾病分期提供了客觀標(biāo)準(zhǔn)。ILD 的疾病進(jìn)展是患者高病死率的主要原因，對疾病進(jìn)行準(zhǔn)確評估有利于選擇最佳治療方法，并為患者做出更精準(zhǔn)的個(gè)性化臨床決策。同時(shí)及時(shí)診斷并進(jìn)行早期抗纖維化治療，對患者預(yù)后有很大幫助。雖然間質(zhì)性肺病的CT 定量分析在廣泛應(yīng)用于臨床之前仍有一些問題需要解決，但預(yù)計(jì)這些先進(jìn)的CT 定量分析方法將在未來的ILD 治療中發(fā)揮重要作用。