歐春梅 綜述 蔣立虹 審校

（云南省第一人民醫(yī)院 心外科，云南 昆明 650032）

先天性心臟病（congenital heart diseases，CHD）是指嬰兒出生時就伴隨的心臟或大血管解剖結(jié)構(gòu)或功能異常，平均發(fā)病率約8‰，已成為出生缺陷首位[1]。雖然大部分CHD 在胎兒時期不會對生命構(gòu)成威脅，但部分嚴(yán)重心臟畸形可呈進(jìn)行性發(fā)展，造成不可逆的心血管損害。在2011年，美國公共衛(wèi)生服務(wù)部在各州新生兒的普查中，每1000 例中就有2 例復(fù)雜先天性心臟?。–HD） 發(fā)生，這部分嬰兒在生命最初幾周或幾個月就有較高發(fā)病和死亡風(fēng)險[2]。在巴西一項回顧性研究中，2215 名兒童中119 名被診斷出CHD，發(fā)病率為5.3%，其中60.5%的病例被認(rèn)為是復(fù)雜或危重的CHD[3]。目前研究表明一些單純或病情較輕的CHD 患兒可在出生后自愈或行外科手術(shù)和介入治療，效果明顯。本文則著重于對嚴(yán)重影響心室功能及心室發(fā)育的心臟異常在胎兒期的治療方式進(jìn)行相關(guān)探討。

1 胎兒CHD 的產(chǎn)前檢查

隨著產(chǎn)前檢查技術(shù)革新、超聲診斷儀器精進(jìn)、人群產(chǎn)檢意識增高，在孕早期便可獲取較清晰的心臟解剖圖像，CHD 診斷率可達(dá)45%[4]。綜上所述，產(chǎn)前診斷及干預(yù)可改善某些CHD 在圍產(chǎn)期的發(fā)病率或死亡率。在歐洲一項調(diào)查中，為1990年-1993年779 例無染色體異常的心臟畸形胎兒進(jìn)行的超聲掃描，檢測出107 例（13.7%） 患有CHD；檢測靈敏度從50% （如左心發(fā)育不良和單心室）到5%（如室間隔和房間隔缺損） 不等[5]。威斯康星州兒童醫(yī)院對2007年-2013年間門診CHD 患兒的產(chǎn)前診斷者與產(chǎn)后診斷者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前診斷率從2007年的44%提高到2013年的69%[6]。隨著產(chǎn)檢技術(shù)十幾年的發(fā)展，如今已經(jīng)可以持續(xù)監(jiān)測宮內(nèi)CHD 的進(jìn)展情況，以確定哪些胎兒需要特殊干預(yù)。隨著國內(nèi)二胎政策開放，更多婦女對孩子的渴求增加，高齡高危孕產(chǎn)婦增多；由于經(jīng)濟(jì)狀況的改善、生命觀念的轉(zhuǎn)變、國家政府政策改變、大病統(tǒng)籌計劃及社會福利機(jī)構(gòu)的幫助，使CHD 能夠及早發(fā)現(xiàn)、及時治療[7]。

2 胎兒CHD 的治療原則及相關(guān)疾病

目前認(rèn)為CHD 一旦發(fā)生必將在宮內(nèi)繼續(xù)進(jìn)展，部分未及早診斷和干預(yù)的嚴(yán)重心臟畸形患兒，有很高的發(fā)病率和死亡率，包括器官衰竭和腦損傷、甚至宮內(nèi)死亡或自發(fā)流產(chǎn)。一般胎兒期治療需遵循以下幾個原則[8]：(1)診斷明確，病變嚴(yán)重威脅胎兒生命安全；(2)胎兒期干預(yù)優(yōu)于出生后干預(yù)；(3)技術(shù)上可行，副作用??；(4)對孕婦風(fēng)險小。各項研究證明適時接受胎兒心臟干預(yù)可及早中斷疾病進(jìn)展，促進(jìn)心肌發(fā)育，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。胎兒心臟病學(xué)已經(jīng)跨越了30 多年，目前胎兒期干預(yù)的疾病主要包括心律失常和嚴(yán)重心臟畸形兩個方面[9]。其中導(dǎo)管為基礎(chǔ)的宮內(nèi)介入治療將以下3 種心臟畸形干預(yù)時機(jī)大大提前，成功挽救部分產(chǎn)后無法存活的病例。目前胎兒CHD 治療主要涉及以下幾種疾病。

2.1 危重主動脈狹窄伴進(jìn)行性左心發(fā)育不良綜合征（aortic stenosis with progressive left ventricular hypoplasia syndrome，AS/HLHS）

在升主動脈形成嚴(yán)重阻塞后，左心室首先擴(kuò)張，到妊娠中期左心室收縮較差時表現(xiàn)出生長不良；左心室梗阻時胎兒左心房壓力高，最終導(dǎo)致肺血管損傷[10]。來自IFCIR[11]（國際胎兒心臟介入治療注冊中心）的數(shù)據(jù)顯示86個AS/HLHS病例中手術(shù)成功率為81%，成功病例中有42.8%最終達(dá)到了雙心室結(jié)局；結(jié)論認(rèn)為當(dāng)這些胎兒發(fā)展為左心發(fā)育不良綜合征（hypoplastic left ventricular syndrome，HLHS）時，它們將成為宮內(nèi)心臟干預(yù)的良好候選者。

2.2 肺動脈閉鎖并室間隔完整（pulmonary atresia with an intact ventricular septum，PA/IVS） 伴進(jìn)行性右心發(fā)育不良綜合征（hypoplastic right ventricular syndrome，HRHS）

由于肺動脈瓣閉鎖或缺如合并限制性房間隔缺損，引起右室高負(fù)荷導(dǎo)致右室心肌肥大、室壁增厚，心室充盈受到限制，最終可能導(dǎo)致胎兒水腫、心衰、甚至死亡流產(chǎn)[10]。有學(xué)者總結(jié)PA/IVS發(fā)生率并不高，但其存活率較低，有手術(shù)機(jī)會的患者僅占比29%～33%[12-14]。在國內(nèi)，青島市婦女兒童醫(yī)院已成功實施12 例手術(shù)，4 例胎兒足月娩出；數(shù)據(jù)顯示，患者術(shù)后雙心室修補(bǔ)率為40%～70.4%。多項研究總結(jié)干預(yù)時間為26+2～29 周，但目前大部分研究都是單個病例報道，最佳評價指標(biāo)仍需要參考大樣本長期研究[15]。

2.3 左心發(fā)育不良綜合征（HLHS） 合并完整或限制性房間隔

當(dāng)心房分流嚴(yán)重受限時，肺靜脈血液回流受，致肺靜脈壓升高，最終導(dǎo)致肺血管病變。必須及時通過打造房間隔缺口來緩解左房壓力，才能使肺血管重塑并維持正常的生長發(fā)育[10]。2018年國內(nèi)首次引入該技術(shù)，雖然手術(shù)操作成功，但隨訪結(jié)果卻不滿意。目前國內(nèi)外統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)房間隔造口術(shù)成功率在85%左右，但美國波士頓兒童醫(yī)院研究認(rèn)為房間隔造口＞3mm 胎兒氧飽才能得以改善，受穿刺針限制球囊直徑多為2～4mm，因此該手術(shù)的實際效果要大打折扣[16]。

2.4 心律失常

胎兒心律失常并不常見，也可能構(gòu)成死亡風(fēng)險，目前通過胎盤或直接胎兒藥物治療可使宮內(nèi)的胎兒心臟復(fù)律。Silva，IS 報道過在宮內(nèi)療法中使用地高辛的室上性陣發(fā)性心動過速，藥物干預(yù)成功[17]的案例。Oztunc，F(xiàn)unda 等人對15 例心律不齊的胎兒給予宮內(nèi)藥物治療，結(jié)論顯示心動過緩、水腫性胎兒效果較差，但異位搏動的胎兒通常預(yù)后良好[18]。

3 目前治療方式

3.1 胎兒心臟介入手術(shù)（fetal cardiac intervention，F(xiàn)CI）

目前已有報道的胎兒介入手術(shù)包括：(1)主動脈瓣成型術(shù)；(2)肺動脈瓣成型術(shù)；(3)卵圓孔擴(kuò)張術(shù)/ 房間球囊隔造口術(shù)和支架置入術(shù)。Doff B.McElhinney 報道的11 例胎兒肺動脈瓣成形術(shù)中7例成功，沒有胎兒死亡或重大并發(fā)癥，也沒有孕產(chǎn)婦并發(fā)癥[19]。IFCIR 的數(shù)據(jù)顯示房間隔球囊成型術(shù)成功率為85%，支架置入術(shù)約65%的成功率[20]。上述案例已證實如今的技術(shù)可以對CHD 胎兒實施宮內(nèi)介入治療，但沒有文獻(xiàn)對長期療效及生命質(zhì)量表示肯定。FCI 現(xiàn)在處于技術(shù)發(fā)展早期，僅作為一種姑息治療作用于大部分病患[21]。

3.2 產(chǎn)時子宮干預(yù)

因為產(chǎn)時胎兒心臟手術(shù)技術(shù)要求較高，目前國內(nèi)外對于研究極少，其需要在保證母親平安的前提下，要盡可能的在分娩后將胎兒循環(huán)轉(zhuǎn)換成個體循環(huán)。在為一位妊娠30 周孕婦，胎兒確診為HLHS-IS/NIS 實施宮外分娩治療（extrauterine delivery treatment，EXIT）干預(yù)，雖然在技術(shù)上成功，但患兒術(shù)后10d 死于嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)。結(jié)論認(rèn)為當(dāng)需要行胎兒心臟直視手術(shù)時，可使用EXIT 策略，將其作為從母體-胎盤循環(huán)中分離出來之前，血液動力學(xué)保護(hù)胎兒的一種方法[22]。

3.3 體外循環(huán)下胎兒心臟手術(shù)治療

胎兒體外循環(huán)對胎盤功能和胎兒心臟功能影響較高，在現(xiàn)有胎盤和心臟保護(hù)措施下胎兒體外循環(huán)安全轉(zhuǎn)流時間較短。Xiao-bing Liu 報道11 例成功手術(shù)的胎羊在術(shù)后都出現(xiàn)代謝性酸中毒，臍動脈的脈搏指數(shù)和阻力指數(shù)顯著增高，雖手術(shù)結(jié)果不理想，但成功建立胎羊模型[21]。FEI XIAO 等人以臍帶和升主動脈夾閉使膜氧合成為唯一的氧合器適用于六只妊娠中期的單胎母羊，結(jié)論認(rèn)為該模型在心臟停搏后，能夠為胎兒進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜砉嘧?，有效地從體外循環(huán)系統(tǒng)中斷流以及旁路恢復(fù)正常的胎盤氣體交換[22]。在綿羊模型中定義的胎兒心肌功能障礙，胎盤功能障礙和保護(hù)機(jī)制可能對人類胎兒心臟手術(shù)有重要意義[22]。

3.4 胎兒鏡下心臟干預(yù)

此技術(shù)操作復(fù)雜，需要鏡子進(jìn)入子宮羊膜腔，胎兒體位固定，胎兒食道超聲放置，胎兒心臟暴露外科手術(shù)等高難度操作。在2006年Arielle Mizrahi-Arnauda[23]報道了一例因水腫胎兒在胎兒鏡下行主動脈瓣擴(kuò)張手術(shù)。但是在術(shù)中孕婦便出現(xiàn)心悸、呼吸困難等癥狀，最后選擇緊急剖腹產(chǎn)，但嬰兒出生后13d 就死于敗血癥。因為此技術(shù)為侵入性操作，宮內(nèi)感染、胎膜早破、早產(chǎn)的風(fēng)險較高，目前文獻(xiàn)報道較少。

4 小結(jié)

如今胎兒心臟干預(yù)已在國內(nèi)外開展，CHD 患兒可在專門的分娩中心進(jìn)行，并且在生命前30d進(jìn)行手術(shù)或?qū)Ч芨深A(yù)[5]。但在病例選擇上存在很多爭議及不確定性，還缺乏一些動物實驗及大樣本臨床研究，對手術(shù)時機(jī)、手術(shù)指征及遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行全面評估，完善適應(yīng)癥的納入標(biāo)準(zhǔn)。在CHD 診斷率不斷提高和治療技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的趨勢下，多中心的深入交流和合作學(xué)習(xí)對技術(shù)創(chuàng)新更為高效且安全，有望為CHD 患兒提供一個行之有效的解決方案。