鄭毅雋 鐘鳴

膿毒癥是一種威脅生命的多因素疾病。近幾十年來(lái)，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升，全球每年約有3 100萬(wàn)膿毒癥患者，在美國(guó)每10萬(wàn)人中每年有300～1 000例膿毒癥患者[1]。由膿毒癥所導(dǎo)致的腦功能障礙被稱為膿毒癥相關(guān)性腦病(SAE)，是一種彌漫性腦功能障礙，由膿毒癥所致的全身性炎癥反應(yīng)引起[2]。SAE在影響膿毒癥患者預(yù)后的同時(shí)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本文從診療現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防治療方面認(rèn)識(shí)SAE，探討其優(yōu)化管理策略。

一、診療現(xiàn)狀

1.流行病學(xué)：據(jù)報(bào)道，SAE在膿毒癥患者中的發(fā)病率高達(dá)30%～70%，可表現(xiàn)為從輕度譫妄至重度昏迷等不同程度的腦功能紊亂[1]。一方面，由于神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，目前臨床上尚缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；另一方面，膿毒癥時(shí)使用鎮(zhèn)靜藥物也會(huì)干擾對(duì)神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)，因此使得SAE的患病率和死亡率難以被準(zhǔn)確評(píng)估。有研究報(bào)道，在69例發(fā)熱和微生物培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中，32例出現(xiàn)明顯的神經(jīng)功能障礙，17例有輕度腦病[3]。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了3年來(lái)ICU的住院情況，多達(dá)17.7%的患者患有SAE，且SAE的發(fā)病還取決于患者的感染部位和病因，其中膽道和腸道感染及金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌等病原體感染與SAE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[4]。

SAE的發(fā)生不僅影響膿毒癥患者的認(rèn)知功能，還可通過(guò)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能而影響其他重要器官的功能，加速膿毒癥多器官功能障礙綜合征的發(fā)生和發(fā)展，從而導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，ICU住院天數(shù)及總住院天數(shù)增加，甚至增加死亡率[5]。SAE幸存者常遺留不同程度的急性或慢性自主神經(jīng)功能障礙、譫妄、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或認(rèn)知功能受損等[6-7]。據(jù)報(bào)道，在出院后1年內(nèi)，仍有約一半的SAE患者可能會(huì)出現(xiàn)記憶改變、抑郁、焦慮或認(rèn)知障礙[8]。認(rèn)知障礙主要影響患者的一般記憶、注意力、語(yǔ)言流利性和出院時(shí)的執(zhí)行功能[9]。

2.臨床評(píng)價(jià)：由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上對(duì)SAE的診斷仍是一種排除性診斷。膿毒癥患者需首先排除影響神經(jīng)功能的其他原因，包括藥物作用、代謝紊亂、原發(fā)性中樞疾病(腦膜炎、腦炎、腦血管病變、癲癇等)及非感染性全身炎癥反應(yīng)(如燒傷、重癥胰腺炎、創(chuàng)傷等)[10]。神經(jīng)系統(tǒng)檢查是SAE患者的基本篩查方法，但不適用于深度鎮(zhèn)靜的機(jī)械通氣患者。對(duì)未使用鎮(zhèn)靜藥物或輕度鎮(zhèn)靜的患者，可采用客觀的評(píng)價(jià)量表評(píng)估，其中最常用的是ICU意識(shí)模糊評(píng)估法(CAM-ICU)，臨床研究已驗(yàn)證其具有較高的特異性和敏感性[11-12]。

當(dāng)臨床評(píng)估困難時(shí)，亦可以借助儀器檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中最常用的是腦電圖(EEG)。輕中度SAE患者常見(jiàn)的EEG改變包括：α波(7.5～12.5 Hz)減慢、θ波(4～8 Hz)出現(xiàn)；嚴(yán)重患者可見(jiàn)周期節(jié)律性放電[如三相波額葉間歇性節(jié)律性δ波(4 Hz)活動(dòng)、一般周期性放電泛化和更廣泛的抑制電位]。此外，約有10%～20%的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中最常見(jiàn)的是非驚厥性癲癇[13]。研究顯示約有50%膿毒癥患者存在EEG異常，且膿毒癥患者的死亡率隨著EEG波形的惡性程度增加而增加[14]。然而，這些異常的EEG表現(xiàn)并不是SAE所特有，也可廣泛見(jiàn)于其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

除了EEG以外，CT和MRI檢查也常用于SAE的診斷，通常是用于排除其他的器質(zhì)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。在輕癥SAE患者中，CT和MRI通常沒(méi)有陽(yáng)性表現(xiàn)；在部分嚴(yán)重患者中，MRI檢查可發(fā)現(xiàn)一些非特異性結(jié)構(gòu)變化，如腦白質(zhì)病變、局灶缺血灶、血管源性水腫及后部可逆性腦病綜合征(PRES)[15]。此外，有隨訪研究在ICU存活者中發(fā)現(xiàn)，腦容量減少與膿毒癥患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知障礙有關(guān)[16]。

實(shí)驗(yàn)室檢查尚未發(fā)現(xiàn)特異性的SAE生物標(biāo)志物。有研究結(jié)果顯示，在膿毒癥和膿毒癥休克患者中，血清S-100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平升高與SAE的發(fā)生具有一定的相關(guān)性[17]。其中，S-100β是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[18]，而NSE是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物[19]。然而，這兩種標(biāo)志物并不是SAE所特有，同樣見(jiàn)于其他病因?qū)е碌哪X病，其對(duì)SAE確切的診斷價(jià)值尚不明確。

二、機(jī)制研究

迄今為止，導(dǎo)致SAE的病理生理學(xué)和潛在的分子機(jī)制尚未完全闡清。SAE的病因可能是多因素的，有多種病理機(jī)制平行參與、相互影響，并在不同程度上促進(jìn)了SAE的發(fā)展[5]，如缺血性/出血性損傷、血腦屏障受損、神經(jīng)炎癥反應(yīng)(如小膠質(zhì)細(xì)胞激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元突觸棘密度改變)和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)等。

1.中樞炎癥反應(yīng)：大部分研究認(rèn)為，SAE的本質(zhì)是機(jī)體對(duì)病原體和免疫原性物質(zhì)的異常免疫應(yīng)答反應(yīng)，是機(jī)體自身免疫性損傷的病理生理過(guò)程。在正常生理?xiàng)l件下，由內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終板及周細(xì)胞組成了大腦的血腦屏障，可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境穩(wěn)定，保護(hù)大腦免受循環(huán)損傷。膿毒癥時(shí)，脂多糖(LPS)可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化[20]，周細(xì)胞從基底膜脫離[21]，使得內(nèi)皮通透性和血腦屏障的完整性被破壞。此時(shí)，全身炎癥反應(yīng)釋放的大量炎癥因子穿過(guò)損壞的血腦屏障及缺乏血腦屏障保護(hù)的腦室周圍組織(CVOs)，作用于腦組織而產(chǎn)生中樞炎癥性損害[22]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥有關(guān)的大腦病變主要在額葉皮質(zhì)和海馬[23]，而小膠質(zhì)細(xì)胞可能是中樞炎癥的重要靶細(xì)胞。有尸檢研究顯示，膿毒癥患者腦灰質(zhì)和白質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞均被大量激活[24]。小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)免疫反應(yīng)的主要調(diào)控成分，通過(guò)其激活或抑制，影響宿主對(duì)外來(lái)病原物的清除。有研究在小膠質(zhì)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了炎癥小體NLRP3及其相關(guān)基因的表達(dá)[25]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后進(jìn)一步釋放白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18等炎癥因子，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，引起神經(jīng)功能損傷[26]。

2.血流調(diào)節(jié)異常：顱腦血流動(dòng)力學(xué)的改變?cè)赟AE的發(fā)病過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用。膿毒癥患者出現(xiàn)體循環(huán)障礙的同時(shí)，還存在腦血流自我調(diào)節(jié)機(jī)制受損，產(chǎn)生不同程度的灌注異常[27]。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)能夠幫助臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)膿毒癥的腦血流改變。采用TCD進(jìn)行腦血流評(píng)價(jià)，首先基于兩個(gè)假設(shè)：第一，大腦中動(dòng)脈血流能夠反映包括后循環(huán)在內(nèi)的整個(gè)大腦的血流情況；第二，血二氧化碳分壓接近正常值。TCD測(cè)量的基本參數(shù)是顱內(nèi)動(dòng)脈的血流速度，包括收縮期峰流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)。通過(guò)進(jìn)一步計(jì)算能夠得到部分衍生參數(shù)，如搏動(dòng)指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)。

有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒大腦中動(dòng)脈的PSV和EDV均明顯高于非膿毒癥患兒[28]。另有研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者發(fā)病第1天的PI增高和隨后發(fā)生的認(rèn)知障礙之間呈正相關(guān)[29]。近年還有研究提出了平均流速指數(shù)(Mx)的概念，即通過(guò)每5～10秒更新一次平均動(dòng)脈壓(MAP)和大腦中動(dòng)脈血流速度的數(shù)據(jù)，描記5分鐘左右，分別以MAP為橫坐標(biāo)，平均流速(VM)為縱坐標(biāo)，計(jì)算兩者Pearson相關(guān)系數(shù)即可得到Mx。當(dāng)Mx>0.3時(shí)，提示腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損。Crippa等[30]研究發(fā)現(xiàn)，50%的膿毒癥患者存在腦血流調(diào)節(jié)異常，且低平均動(dòng)脈壓、慢性腎病病史和真菌感染與Mx增高有關(guān)；該研究納入的膿毒癥患者中，SAE的發(fā)生率達(dá)57%，且SAE患者的Mx顯著高于不合并腦病的膿毒癥患者。

SAE患者發(fā)生腦血流調(diào)節(jié)異常的機(jī)制尚不明確，可能與一氧化氮(NO)水平有關(guān)[31]。正常生理情況下，腦血管舒張由NO介導(dǎo)，而腦血管收縮則由內(nèi)皮素介導(dǎo)。膿毒癥時(shí)，炎癥介質(zhì)作用下使NO水平變化，血流和代謝之間的偶聯(lián)及腦血管對(duì)二氧化碳的反應(yīng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙。

3.神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)：膿毒癥中大量細(xì)胞因子釋放可導(dǎo)致神經(jīng)傳遞失調(diào)，可能也參與了SAE的發(fā)病過(guò)程。目前研究較多的是膽堿能途徑失調(diào)[32]。膽堿能刺激可通過(guò)煙堿和毒蕈堿受體調(diào)節(jié)記憶能力、學(xué)習(xí)能力、覺(jué)醒水平和主要認(rèn)知功能；膿毒癥時(shí)膽堿能活性降低可能影響了上述腦功能。然而膽堿酯酶抑制劑在用于預(yù)防或治療時(shí)并未顯示出療效[33]，尚需更多的研究進(jìn)一步探討。另有研究表明，支鏈氨基酸(BCAAs)和芳香族氨基酸(AAAs)比例失調(diào)可能也參與了SAE發(fā)病。膿毒癥時(shí)，AAAs可通過(guò)受損的血腦屏障入腦，大腦對(duì)AAAs攝取增加而導(dǎo)致精神狀態(tài)發(fā)生改變[34]。

三、優(yōu)化防治管理

目前尚無(wú)針對(duì)SAE的特異性治療方法，原發(fā)疾病的治療至關(guān)重要。所有具有膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)進(jìn)行篩查，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時(shí)治療基礎(chǔ)膿毒癥，預(yù)防SAE的發(fā)生。值得注意的是，SAE的臨床表現(xiàn)有時(shí)可能早于膿毒癥的其他癥狀出現(xiàn)[5]，最早可在其他系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前36～48小時(shí)即表現(xiàn)出不明原因的意識(shí)水平和認(rèn)知能力下降，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查往往沒(méi)有異常發(fā)現(xiàn)。在這類患者中，早期篩查譫妄、積極尋找感染源并及時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委熡兄诟纳破渑R床預(yù)后。

有證據(jù)顯示，膿毒癥患者發(fā)生SAE的危險(xiǎn)因素包括[35]：既往存在認(rèn)知缺陷、長(zhǎng)期使用精神活性藥物、合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、患病期間代謝改變(如低血糖、高血糖、高碳酸血癥、高鈉血癥)。因此，維持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境、積極預(yù)防代謝紊亂至關(guān)重要。此外，減少不恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜藥物使用，尤其是苯二氮卓類藥物的使用[36]，亦有助于降低SAE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近期有研究顯示，α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪定在膿毒癥患者中顯示出一定的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少意識(shí)障礙及譫妄的發(fā)生[37]，但其確切機(jī)制及臨床效果尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，SAE是一種多因素疾病，在膿毒癥患者中有較高的發(fā)病率和死亡率。臨床上應(yīng)重視早期篩查，盡早控制原發(fā)病，優(yōu)化膿毒癥管理，做好防范措施。未來(lái)研究需進(jìn)一步探索SAE發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制，闡述其病理生理學(xué)改變，基于機(jī)制探討開(kāi)發(fā)新型診療標(biāo)志物、早期評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)指標(biāo)及更有效的治療手段。