雷 靜 尤浩軍

（延安大學(xué)感覺與運動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安 716000）

帕金森病 (Parkinson's disease, PD) 是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，于19 世紀初被首次描述，臨床以黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元缺失引起的運動癥狀為主要表現(xiàn)（如靜止性震顫、運動遲緩和肌肉強直等）。近年來，PD 的非運動癥狀包括疼痛、自主神經(jīng)功能障礙及精神障礙等受到關(guān)注[1～3]。在PD 發(fā)展過程中，疼痛的發(fā)生率通常在30%～95%，而且疼痛常是該病的早期癥狀之一，甚至早于運動性癥狀而出現(xiàn)[4]。PD 病人的疼痛臨床表現(xiàn)主要包括肌肉疼痛、肌張力障礙引起的疼痛、神經(jīng)根性痛和中樞疼痛等[5]。臨床資料顯示，PD 病人的冷/熱刺激、機械以及電刺激的痛閾均顯著降低[6,7]。目前認為，黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)多巴胺能和黑質(zhì)-紋狀體外非多巴胺能神經(jīng)元（膽堿能、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能）的退行性病變與PD 相關(guān)的傷害性感受改變有關(guān)[8,9]。這些改變被認為是外周傷害性信息傳遞、脊髓傷害性反應(yīng)調(diào)控、脊髓以上高位中樞痛覺辨別、感知和調(diào)控改變的基礎(chǔ)[10]。目前，已建立多種PD 動物模型，包括藥物誘發(fā)模型、神經(jīng)毒素誘發(fā)模型、殺蟲劑誘發(fā)模型、轉(zhuǎn)基因模型及1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6 四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine, MPTP)誘發(fā)模型等。在痛覺研究中，PD 模型常以嚙齒類動物為研究對象。本文對帕金森病疼痛的臨床特點、發(fā)生機制及嚙齒類動物PD 模型的疼痛表現(xiàn)給予綜述。

一、帕金森病疼痛的臨床特點

根據(jù)被臨床廣泛認可的Ford 分類，PD 疼痛有6 種常見類型，包括肌肉骨骼疼痛、肌張力障礙性疼痛、神經(jīng)根性痛、中樞性疼痛、靜坐不能和其他類型疼痛。PD 病人可以出現(xiàn)一種或合并出現(xiàn)多種類型的疼痛。而在上述疼痛中，以肌肉骨骼疼痛最為常見[11]。

1. 肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛常發(fā)生于PD 病人的頸肩部、椎旁和小腿肌肉，表現(xiàn)為肌肉痙攣和關(guān)節(jié)疼痛（如肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)等），并伴有肌肉壓痛、關(guān)節(jié)活動度受限和姿勢異常等表現(xiàn)，適當活動后疼痛可以減輕。其中“粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎”可被視為PD 疼痛的特征性表現(xiàn)，因其常出現(xiàn)在PD 典型的運動癥狀之前，也可以作為PD 早期的警示信號。肌肉骨骼疼痛在PD 疼痛中的發(fā)生率為45%～74%，遠高于一般人群[12,13]。其致痛原因，可能是由于骨骼肌的肌張力增高，病人長時間姿勢異常，導(dǎo)致骨骼、肌肉及韌帶產(chǎn)生慢性炎癥和結(jié)構(gòu)改變而造成。該類疼痛在PD 早期，經(jīng)抗帕金森病藥物治療可以緩解。但當病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮、骨質(zhì)增生及韌帶纖維化等組織結(jié)構(gòu)改變時，抗PD 藥物的鎮(zhèn)痛效果會越來越差。

2. 肌張力障礙性疼痛

肌張力障礙性疼痛也屬于肌肉疼痛，但多表現(xiàn)為局部肌肉痙攣及疼痛、關(guān)節(jié)的扭曲和局部體位異常。該類疼痛在健康人中并不存在，但在PD 病人中表現(xiàn)為陣發(fā)性、自發(fā)性或由活動及運動誘發(fā)，常發(fā)生于面部、腹部、背部及四肢，被認為是PD 病人最痛苦的癥狀。肌張力障礙性疼痛在PD 疼痛中的發(fā)生率介于8%～47%之間[13,14]。該類疼痛可以在抗PD 藥物起效時 (OPEN) 出現(xiàn)，也可以在抗PD藥物失效時 (OFF) 出現(xiàn)。目前認為該類型疼痛與服抗PD 藥物和運動均相關(guān)。

3. 神經(jīng)根性痛

神經(jīng)根性痛表現(xiàn)為手指和足趾的疼痛和麻木，常局限于某一神經(jīng)根支配的區(qū)域。目前普遍認為由于PD 期間的姿勢異常和肌張力障礙形成椎間盤病變，繼而導(dǎo)致該類型疼痛[15]。神經(jīng)根性痛在PD 疼痛中的發(fā)生率為5%～20%[13,14]。

4. 中樞性疼痛

中樞性疼痛是一種持續(xù)性疼痛，表現(xiàn)多樣，包括感覺異常、刺痛、鈍痛、燒灼樣疼痛。病人通常將其描述為奇異，且無法形容的疼痛感，主要發(fā)生在抗PD 藥物失效時的OFF 階段，且在患病較嚴重的一側(cè)[16,17]。中樞性疼痛可發(fā)生于口、胸部、腹部、直腸、陰道和睪丸等不同部位[18,19]。PD 病人的中樞性疼痛的發(fā)生率為10%～12%[13]。

5. 靜坐不能

靜坐不能的特點是主觀的躁動或持續(xù)運動的沖動，表現(xiàn)為靜坐不能的無法靜坐、反復(fù)行走。病人常有無法描述的不適感（亦可描述為難以名狀的疼痛感），需要通過活動或行走來緩解[11]。

6. 其他類型疼痛

不安腿綜合征被認為是PD 病人其他類型疼痛表現(xiàn)，包括四肢強烈不適的感覺異常，在下肢尤為明顯，其癥狀在晚上嚴重，可以通過運動而改善。PD 病人的不安腿綜合征發(fā)生率為8%～20%[20]。

二、帕金森病疼痛的發(fā)生機制

PD 作為一種多病灶、退化性和進行性疾病，可以從多個層面影響痛覺的形成及調(diào)控。有研究顯示，PD 病人外周游離神經(jīng)末梢及觸覺小體顯著減少，該改變不受年齡或病程的影響，可能在PD 的感覺功能障礙中起一定的作用[21]。另有研究顯示在PD 病人的脊髓、背根神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)節(jié)中也可觀察到路易小體，提示PD 病人的外周神經(jīng)系統(tǒng)和低位中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在與高位中樞神經(jīng)系統(tǒng)相同的病理改變[22]。從PD 早期開始，脊髓即可發(fā)生退行性改變，表現(xiàn)為在脊髓背角的I 層中可觀察到神經(jīng)元數(shù)量顯著減少[23]。

Braak 等將PD 分為6 個時期，這種PD 不同時期的分類有助于理解PD 過程中與疼痛相關(guān)的高位中樞的解剖結(jié)構(gòu)所發(fā)生的變化。運動前期的典型變化是營養(yǎng)障礙性神經(jīng)變性和路易小體出現(xiàn)，始于嗅球，并向延髓和橋腦背蓋區(qū)域發(fā)展（1～2 期）。隨后的病理改變發(fā)生在大腦中部，包括黑質(zhì)（3 期），中間皮層（4 期），最后是新皮層（5～6 期）[24]。而腦干中一些參與痛覺下行調(diào)控作用的核團在PD早期亦可受到影響[25]。PD 病人的延髓中縫大核和巨細胞網(wǎng)狀核從第2 期即受到影響，并在痛覺下行調(diào)控作用中發(fā)揮重要作用[26]。藍斑中路易小體的存在不僅影響去甲腎上腺素，同時也影響丘腦板內(nèi)核群和丘腦內(nèi)側(cè)核群在痛覺調(diào)控中的作用[26]。PD 病人腦區(qū)的改變還會影響疼痛的情感方面表現(xiàn)[27]。此外，在PD 病人中還發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生中樞性疼痛的大腦皮層區(qū)域的異常活動，例如同側(cè)前額葉皮層、島葉和對側(cè)前扣帶回等[6]。目前認為，多巴胺能通路在PD 傷害性信息傳入的病理過程中可能起關(guān)鍵作用。然而，PD 病人接受左旋多巴治療后對疼痛的反應(yīng)并不完全不同。影像學(xué)研究表明，左旋多巴給藥后的中樞性疼痛相關(guān)腦區(qū)對傷害性刺激的異常反應(yīng)可恢復(fù)到正常范圍[6]。在多巴胺能藥物治療的PD無痛病人中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。但在健康受試者中，未發(fā)現(xiàn)多巴胺能藥物能使傷害性屈肌反射閾值增加[28]。另有研究表明，PD 病人中未觀察到多巴胺能藥物對傷害性傳入信息的影響[29]。據(jù)此，有人提出非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)（包括5-羥色胺能、膽堿能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)）的缺乏可能對調(diào)節(jié)PD疼痛也很重要[30]。研究證實，5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元功能障礙在PD 的運動和非運動癥狀中同樣起重要作用[31,32]。

三、帕金森病動物模型在痛覺研究中的應(yīng)用

為研究帕金森病，目前已建立了多種帕金森病動物模型。不同的模型，均有其優(yōu)缺點。

1. 藥物誘發(fā)的帕金森病模型

藥物誘發(fā)的PD 模型是通過給予利血平或氟哌碇醇而造模，其中利血平模型是最早用于PD 研究的動物模型。利血平可以抑制單胺類物質(zhì)的囊泡轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類物質(zhì)（包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺）消耗，并降低其儲存能力。Carlsson 等發(fā)現(xiàn)左旋多巴能夠翻轉(zhuǎn)利血平在小鼠引起的癥狀，而左旋多巴也在后來成為臨床治療PD 的重要藥物[33]。盡管利血平不會引起黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元變性，但利血平模型反映了PD 的主要生物化學(xué)指標改變。由于利血平不是選擇性造成多巴胺的缺失，因此利血平誘發(fā)的PD 模型曾經(jīng)并不被認為是成功的PD 模型。直到后來的研究發(fā)現(xiàn)，PD 病人的5-羥色胺和去甲腎上腺素也受到影響[34]，利血平模型才被認為是能夠較好模擬PD 生物化學(xué)改變的模型。在利血平誘發(fā)的PD 模型中，動物的機械性和熱痛閾值均顯著降低[35]。作為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的度洛西汀，在利血平誘發(fā)的PD 模型中顯示出鎮(zhèn)痛作用，表明機體5-羥色胺和去甲腎上腺素的減少能夠?qū)е聶C械性和熱痛敏[36]。但也有臨床資料顯示，度洛西汀能夠減少病人報告的自發(fā)痛，但在治療前后，熱痛閾值并沒有發(fā)生變化[37]。此外，利血平在大鼠中也用于模擬彌漫性、慢性纖維肌痛（1 mg/kg 皮下注射，每日1 次，連續(xù)3 天）[38]，故利血平誘發(fā)的PD 模型往往不被認為是PD 疼痛的理想模型。

2. 殺蟲劑‘魚藤酮’誘導(dǎo)的帕金森病模型

魚藤酮是一種農(nóng)藥，也被用于誘導(dǎo)和建立PD實驗?zāi)Ｐ?。魚藤酮系統(tǒng)給藥后會通過血腦屏障，通過抑制線粒體復(fù)合物I，進而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[39,40]。研究表明，魚藤酮模型可以模擬PD 的病理表現(xiàn)。魚藤酮同樣會在黑質(zhì)致密部和紋狀體中誘導(dǎo)廣泛的小膠質(zhì)細胞活化，這也與在PD 中觀察到的炎癥特征相似[41]。研究還顯示，魚藤酮能抑制蛋白酶體活性，而蛋白酶體活性降低與PD 發(fā)生密切相關(guān)[42]。此外，給予魚藤酮后，可在黑質(zhì)致密部中發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白和路易小體樣胞質(zhì)內(nèi)含物[43]。然而，魚藤酮具有高度的全身毒性，該毒性可以影響眾多系統(tǒng)，并導(dǎo)致較高動物死亡率（高達30%致死率）。同時，魚藤酮給藥后也只有約50%的動物表現(xiàn)出神經(jīng)退行性變[44]。而在評估疼痛行為時，有研究報道魚藤酮不會改變傷害性機械刺激所誘發(fā)的縮足閾值[45]。所有這些因素均限制了魚藤酮模型在PD 疼痛研究中的應(yīng)用。

3. MPTP 誘導(dǎo)的帕金森病模型

長期以來MPTP 一直被用于建立動物PD 模型。MPTP 是親脂性毒素，能透過血腦屏障在星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的單胺氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為1-甲基-4-苯基吡啶 (1-methyl-4-phenylpyridinium, MPP+)，然后通過多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至多巴胺能神經(jīng)元中。MPP +與線粒體呼吸鏈復(fù)合體I 結(jié)合，破壞氧化磷酸化過程，導(dǎo)致細胞內(nèi)ATP 水平降低，活性氧化物水平升高。此外，該模型還反映了許多已知的PD 生化特征。例如，除了紋狀體內(nèi)多巴胺的減少，還發(fā)現(xiàn)紋狀體內(nèi)乙酰膽堿水平升高[46]，基底神經(jīng)節(jié)細胞外谷氨酸水平升高，而谷胱甘肽水平顯著減少等[47]。值得一提的是，MPTP 毒素僅限于在小鼠和非人類靈長類動物使用；因為大鼠可以快速清除體內(nèi)由MPTP 轉(zhuǎn)化形成的MPP+[48]。研究顯示，MPTP 注射后的第7 天，小鼠即出現(xiàn)熱、化學(xué)和機械性傷害感受閾值降低現(xiàn)象；同時，脊髓中的多巴胺水平降低，但5-HT和去甲腎上腺素水平并無變化。而在MPTP 注射后的第14 天，當痛敏反應(yīng)自行緩解時，脊髓5-HT 水平出現(xiàn)升高[49]。由于MPTP 給藥后第14 天痛敏現(xiàn)象消失，故該模型往往不適用于慢性疼痛的研究。

4. 神經(jīng)毒素誘發(fā)的帕金森病模型

在神經(jīng)毒素注射所誘發(fā)的帕金森病模型中，最常用的是6-羥基多巴胺 (6-Hydroxydopamine, 6-OHDA)模型。6-OHDA 是一種神經(jīng)毒素，可以使黑質(zhì)-紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性，誘發(fā)PD 樣的病理生理變化，并導(dǎo)致毀損側(cè)對側(cè)的肢體出現(xiàn)PD 樣運動障礙[50,51]。在建立PD 模型中，6-OHDA 單側(cè)給藥最為常用，因為可以防止雙側(cè)完全毀損而引起的動物高死亡率。目前，6-OHDA 毀損模型已被廣泛用于研究PD 誘發(fā)的疼痛。大量動物實驗表明，多巴胺能、5-羥色胺能和阿片通路均參與了6-OHDA毀損大鼠中對傷害性感受閾的調(diào)節(jié)[34]。但6-OHDA毀損部位不同，可能導(dǎo)致動物對傷害性刺激的反應(yīng)略有不同。研究顯示，在6-OHDA 毀損黑質(zhì)所誘發(fā)的PD 模型中，大鼠對熱、機械、化學(xué)或冷刺激反應(yīng)性增高[52,53]。而在紋狀體內(nèi)注射6-OHDA 誘導(dǎo)的早期PD，大鼠的機械性和熱刺激誘發(fā)的縮足閾值并未受到影響；但在高滲鹽誘發(fā)的條件性肌肉痛狀況下，大鼠痛覺內(nèi)源性下行調(diào)控作用發(fā)生顯著改變：表現(xiàn)為下行易化作用增強和下行抑制作用減弱[54]。6-OHDA 毀損引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變比較穩(wěn)定而且持久，而注射部位的不同，又常被用來誘導(dǎo)和模擬不同時期的PD。例如，大鼠內(nèi)側(cè)前腦束或黑質(zhì)單側(cè)注射6-OHDA 可導(dǎo)致黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)域內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元快速且?guī)缀跬耆粴p，進而能模擬PD 終末期病理變化[55,56]。6-OHDA 注射到紋狀體可以引起黑質(zhì)-紋狀體部分毀損，且病理變化進展緩慢，常被用來模擬早期PD[57]。

目前，6-OHDA 模型在許多主要方面均反映了PD 的主要病理表現(xiàn)，如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎性反應(yīng)、多巴胺耗竭、神經(jīng)肽變化以及黑質(zhì)-紋狀體病理改變等。然而，該模型也并未涵蓋PD的所有病理特征。例如，在大多數(shù)的6-OHDA 模型中，神經(jīng)元凋亡發(fā)生的速度要遠遠快于PD，而神經(jīng)組織中也未見到典型的路易小體出現(xiàn)。

四、小結(jié)

PD 是常見的由神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變所引起的疾病，臨床以運動癥狀為主要表現(xiàn)。近年來，疼痛作為PD 的非運動癥狀之一，以其發(fā)生率高、PD 發(fā)病早期出現(xiàn)，以及對病人生活影響大等特點而愈發(fā)受到關(guān)注。PD 病人的疼痛類型多樣。目前，6-OHDA模型是研究PD，并探討PD 疼痛最為常用的模型。