陳居剛 黃彥生 董淑娟 楚英杰

導(dǎo)管射頻消融(radiofrequency catheter ablation，RFCA)已成為防治陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(atrial fibrillation，AF)的重要策略，但復(fù)發(fā)率仍然較高，尤其在持續(xù)性AF術(shù)后晚期。近年來RCFA 技術(shù)和策略的進(jìn)步并未顯著提高手術(shù)的成功率，降低AF復(fù)發(fā)顯得迫切需要[1]。最近的研究顯示：優(yōu)化管理生活方式和危險因素對AF 有潛在益處，被認(rèn)為是AF的無創(chuàng)上游治療[2]。加強(qiáng)AF 的綜合管理對改善RCFA 術(shù)后的復(fù)發(fā)有重要意義，筆者綜述這些方面的研究進(jìn)展。

1 AF的病理生理機(jī)制

AF的發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前學(xué)者已提出了眾多假說包括轉(zhuǎn)子學(xué)說、多發(fā)子波折返學(xué)說、局灶觸發(fā)學(xué)說及AF 的巢學(xué)說等，但尚無一種假說能解釋所有類型AF 的發(fā)生[3－4]。近年有學(xué)者提出“AF病理生理三角”可能是AF觸發(fā)和維持的重要機(jī)制，包括：引起AF 的觸發(fā)活動(啟動AF)、纖維化基質(zhì)(維持AF)以及眾多調(diào)質(zhì)(多種潛在機(jī)制)[5]。

在臨床上，眾多心血管危險因素或疾病與AF的發(fā)生相關(guān)，如高血壓、肥胖阻塞性呼吸暫停(OSA)、糖尿病、炎癥、腫瘤、外科手術(shù)、耐力運(yùn)動等[2]。這些因素充當(dāng)“調(diào)質(zhì)”作用，它們通過多種潛在機(jī)制參與AF 的發(fā)生和維持。但這些因素參與AF的具體機(jī)制仍不明確，探究這些因素的機(jī)制可能是AF防治的一個重要方向。

2 RFCA與AF術(shù)后復(fù)發(fā)

RFCA 成功可改善AF患者的癥狀、降低卒中風(fēng)險及改善心臟功能，即使復(fù)發(fā)也能為患者帶來諸多益處。AF 預(yù)后與其類型(陣發(fā)性、持續(xù)性或長期持續(xù)性)、消融技術(shù)、心臟基質(zhì)、隨訪時間、隨訪期間監(jiān)測次數(shù)以及復(fù)發(fā)的定義等相關(guān)[6]。陣發(fā)性AF預(yù)后較好，但隨著隨訪周期延長，復(fù)發(fā)率也增加。RFCA 第1年，陣發(fā)性AF成功率在70%～90%，持續(xù)性AF的65%～75%；然而RFCA 術(shù)后第5 年，陣發(fā)性AF 降至55%～65%，而持續(xù)性AF降至40%～50%[7]。

AF術(shù)后復(fù)發(fā)一方面可能由于消融技術(shù)的限制[7]。常見原因如下：①肺靜脈竇部恢復(fù)傳導(dǎo)是肺靜脈隔離后復(fù)發(fā)的常見原因；②先前心律失常未被消融：術(shù)前AF 伴心房撲動或房性心動過速，由于檢測技術(shù)受限未被識別，或者術(shù)中麻醉過深可能使局灶性房性心動速動未被誘導(dǎo)出來；③致心律失常位點(diǎn)未被消融指數(shù)識別：非肺靜脈致心律失常性位點(diǎn)對觸發(fā)方案(包括異丙腎上腺素、猝發(fā)起搏、程序性刺激)可能不明顯，而一般臨床實(shí)踐不支持經(jīng)驗性隔離其他部位如上腔靜脈、左心耳、馬歇爾韌帶[8]；④靶向心律失常復(fù)發(fā)：損傷位點(diǎn)的持久性是當(dāng)前消融的主要限制之一，盡管RFCA 后再傳導(dǎo)與心律失常復(fù)發(fā)非正相關(guān)，但有研究表明至少40%患者出現(xiàn)再傳導(dǎo)[9]；⑤消融后新基質(zhì)的產(chǎn)生：消融后可產(chǎn)生疤痕，包括心房基質(zhì)周圍、臨近損傷位點(diǎn)及消融范圍均可產(chǎn)生新的傳導(dǎo)區(qū)，從而促進(jìn)微折返或大折返。

AF術(shù)后復(fù)發(fā)另一方面可能由于致心律失常心房基質(zhì)的存在，而這些很難被單純RFCA 所改善[7]。在長期AF患者RFCA 術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)心房基質(zhì)也發(fā)生演變。心房纖維化是AF的基本組織病理學(xué)變化，也是肺靜脈隔離消融后復(fù)發(fā)重要預(yù)測因子。在AF 患者RFCA 術(shù)后隨訪中，高血壓、OSA、糖尿病、吸煙、飲酒等多種心血管危險因素或疾病有助于心房纖維化[5]。這種非固定性質(zhì)的纖維化可能成為未來AF新的起源點(diǎn)，而其無法被先前的RFCA 識別。

3 AF患者RFCA術(shù)后優(yōu)化管理的危險因素

眾多心血管危險因素可通過影響致心律失常心房基質(zhì)而參與AF發(fā)展。優(yōu)化管理這些危險因素可能是降低AF患者RFCA 術(shù)后復(fù)發(fā)的有效途徑。

3.1 高血壓 高血壓是導(dǎo)致AF發(fā)病率高的主要危險因素之一，與AF發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[10]。動物實(shí)驗已表明高血壓可影響心房異常重構(gòu)，包括心房異質(zhì)緩慢傳導(dǎo)、間質(zhì)纖維化及炎癥增加，從而使心房致心律失常性增加[11]。此外，高血壓患者右房電解剖圖中也發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)減慢、低壓區(qū)和AF易損性增加[12]。而一項動物實(shí)驗也發(fā)現(xiàn)：在自發(fā)性高血壓大鼠，灌注奧美沙坦可顯著降低Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的傳導(dǎo)阻滯以及左房心肌纖維化，說明血管緊張素受體阻滯劑可通過降血壓發(fā)揮非抗心律失常藥物對AF的抗心律失常作用[13]。

有證據(jù)表明高血壓是AF 患者RFCA 術(shù)后復(fù)發(fā)的一個強(qiáng)有力、獨(dú)立的預(yù)測因子[14]。在腎動脈去交感神經(jīng)(RDN)早期前瞻性隨機(jī)試驗表明：RDN 可能有助于持續(xù)降低血壓以及減少AF患者RFCA 術(shù)后的復(fù)發(fā)[15]。2020年一項大型多中心、單盲、隨機(jī)臨床試驗(ERADICATE-AF)顯示：與單獨(dú)AF患者RFCA(肺靜脈隔離)相比，RDN 顯著增加陣發(fā)性AF和高血壓患者12個月無AF的可能性[16]。然而有研究顯示應(yīng)用藥物積極控制血壓并不能減少AF 患者RFCA 術(shù)后的復(fù)發(fā)，但是其治療時間很短(術(shù)前0～6個月和術(shù)后3個月)，可能需要更長的時間來逆轉(zhuǎn)重構(gòu)和改善預(yù)后[17]。此外，目前AF患者尚無明確的高血壓治療目標(biāo)。一項隨機(jī)開放臨床試驗(SMAC-AF)表明：與陣發(fā)性或持續(xù)性AF 患者標(biāo)準(zhǔn)治療(血壓＞130/80 mm Hg)相比，RFCA 前平均3.5個月積極的血壓控制策略并不能降低RFCA 術(shù)后AF的復(fù)發(fā)，但可導(dǎo)致更多低血壓[18]。但仍有學(xué)者對此研究有異議：①在積極控制血壓前，本研究并未顯示高血壓持續(xù)時程以及可能對心房的影響；②綜合危險因素管理包括血壓、體重、血糖、OSA 等可明顯改善RFCA 術(shù)后AF的復(fù)發(fā)，而單獨(dú)管理血壓有一定影響但作用可能有限。

3.2 OSA 大量研究顯示OSA 是AF 發(fā)生和進(jìn)展的重要危險因素，防治OSA 可降低抗心律失常藥物、電轉(zhuǎn)復(fù)和RFCA 治療AF的有效性[19－20]。OSA 增加AF 的風(fēng)險機(jī)制包括[21]：①間歇性夜間低氧血癥和高碳酸血癥；②呼吸暫停時交感神經(jīng)張力增強(qiáng)，血壓升高，進(jìn)而通過壓力和容量負(fù)荷導(dǎo)致左心房牽張；③增加氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)激。

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是OSA 的一線治療方法。2013年Felin等[19]進(jìn)行的小型非隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)CPAP 治療OSA 可降低AF 射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)，但仍需進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。2018年一項薈萃分析顯示：OSA 增加AF 患者RFCA 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，而CPAP治療可能會顯著降低AF 復(fù)發(fā)的風(fēng)險[22]。CPAP能否提高OSA 患者AF治療的成功率仍存在爭議。OSA 心血管終點(diǎn)(SAVE)試驗發(fā)現(xiàn)：CPAP治療并不能預(yù)防中度至重度OSA 患者的心血管事件，包括新發(fā)AF的發(fā)生率[23]。最近的一項隨機(jī)對照試驗也表明：CPAP在減少OSA 患者AF成功電復(fù)律后復(fù)發(fā)方面并無益處[20]。因此，單獨(dú)的CPAP 治療可能并不足夠預(yù)防OSA 相關(guān)性AF。此外，CPAP在OSA 患者中的依從性相對較低。

近年越來越多的證據(jù)表明自主神經(jīng)激活參與了OSA 相關(guān)AF的發(fā)展[24]。急性O(shè)SA 發(fā)作可導(dǎo)致交感迷走神經(jīng)共激活，縮短心房有效不應(yīng)期以及促進(jìn)AF 發(fā)生。慢性O(shè)SA誘導(dǎo)的交感神經(jīng)激活在心房自主神經(jīng)重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)中起關(guān)鍵作用，從而為AF的維持和復(fù)發(fā)提供基質(zhì)。眾多慢性O(shè)SA 犬或豬模型研究[24－26]發(fā)現(xiàn)：自主神經(jīng)調(diào)節(jié)策略(如β受體阻滯劑、腎去神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)叢消融、低水平迷走神經(jīng)刺激、低水平壓力反射刺激和頸動脈體消融等)可通過抑制交感迷走神經(jīng)過度激活、心房重構(gòu)降低AF可誘導(dǎo)性和持續(xù)時間，但未來仍需要大量的臨床研究進(jìn)一步明確。

3.3 糖尿病 研究表明糖尿病患者發(fā)生AF的風(fēng)險比非糖尿病患者高40%，總風(fēng)險每年增加約3%[2]。糖尿病和AF關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，目前認(rèn)為糖尿病通過血糖波動、氧化應(yīng)激和炎癥觸發(fā)結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電機(jī)械重構(gòu)、電重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)，從而促進(jìn)AF的發(fā)生[27]。

在一項糖代謝異常和AF 患者RFCA 的單中心研究發(fā)現(xiàn)：糖代謝異?？捎绊懶姆績?nèi)傳導(dǎo)延遲和低電壓，并增加RFCA 的復(fù)發(fā)率[28]。2019年一項納入298例AF伴糖尿病單中心回顧性研究：根據(jù)RFCA 前12 個月糖化血紅蛋白(Hb A1c)趨勢分為三組(Hb A1c＜7%、7%～9%和＞9%)，術(shù)后隨訪(25.92±20.26)個月表明AF伴糖尿病患者積極控制血糖(Hb A1c＜7%)可明顯降低RFCA 術(shù)后AF 的復(fù)發(fā)，因此RFCA 前應(yīng)嘗試一切方法優(yōu)化血糖控制[29]。但糖尿病與AF患者RFCA 術(shù)后療效仍有一定爭議。在一項1 121例患者的隊列研究顯示：糖尿病不會增加心房撲動消融后AF發(fā)生的風(fēng)險。德國的一項登記研究也發(fā)現(xiàn)：與非糖尿病患者相比，糖尿病患者并未增加心房撲動或AF射頻消融的圍手術(shù)風(fēng)險以及心律失常復(fù)發(fā)[30]。有薈萃分析表明：糖尿病伴AF患者行RFCA 治療的安全性和有效性與一般人群相似，尤其血糖控制滿意的年輕人[31]。

然而有關(guān)糖尿病患者的療效和安全性的數(shù)據(jù)主要局限于小范圍和單一中心的報道。2019年一項納入2 504例AF射頻消融患者的歐洲多中心觀察研究發(fā)現(xiàn)：234例AF伴糖尿病患者行RFCA 是相對安全的，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高(32.0%vs 25.3%，P＝0.031)尤其是持續(xù)性AF(P＝0.003)，而陣發(fā)性AF伴或不伴糖尿病術(shù)后復(fù)發(fā)率無明顯差異(P＝0.554)[32]。但目前最佳血糖控制與AF 射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的研究仍甚少。此外，2019年Kim 等[33]在一項納入9 797 418人的全國人口研究中發(fā)現(xiàn)肥胖、超重、低體重及糖尿病的人群有較高的新發(fā)AF 風(fēng)險，體重的狀態(tài)和糖尿病有協(xié)同效應(yīng)，新發(fā)AF隨糖尿病的進(jìn)展而增加。這項研究表明維持最佳體重和血糖狀態(tài)可能會預(yù)防新發(fā)AF。因此任何進(jìn)一步的研究都應(yīng)該澄清糖尿病、血糖和AF之間的聯(lián)系是否與體重狀態(tài)無關(guān)。

3.4 其他 肥胖越來越被認(rèn)為是AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。一項meta分析(包括16項觀察研究)顯示：體重指數(shù)每增加5個單位，AF 射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)則增加13%。這些發(fā)現(xiàn)逐漸得到大型國際隊列研究的支持[14，34]。目前關(guān)于體重控制對改善AF射頻消融效果的研究甚少，但觀察研究表明：中心性肥胖和高血壓、血脂異常、糖耐量異常、吸煙、飲酒等其他危險因素的管理可以改善AF射頻消融后的癥狀和復(fù)發(fā)[14]。此外，有一項納入267例AF射頻消融患者的回顧性研究表明：非酒精性脂肪肝與AF患者RFCA 術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)率顯著增加相關(guān)[35]。因此，識別和逆轉(zhuǎn)這些危險因素可能會提高AF患者RFCA 術(shù)后無心律失常生存率。

4 結(jié)語和展望

AF的發(fā)展受多種因素影響，年齡、性別、遺傳、種族和共病(如吸煙、高血壓、OSA、肥胖和糖尿病)等均發(fā)揮作用。目前RFCA 已成為AF防治的重要策略，優(yōu)化及綜合管理心血管疾病相關(guān)危險因素可降低AF 基質(zhì)尤其心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，從而減少RFCA 術(shù)后AF 的復(fù)發(fā)。因此，RFCA不應(yīng)被視為AF單獨(dú)的治療方法，而應(yīng)作為一種綜合治療方式。抑制或消除現(xiàn)有AF 發(fā)生的基質(zhì)并防治AF 發(fā)展的基質(zhì)將是未來AF管理的一個重要趨勢，而大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照研究將為臨床管理AF提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。