司念 李可 魏晴

ECMO起源于上世紀(jì)五十年代[1]，作為一種體外生命支持技術(shù)，越來越頻繁地應(yīng)用于危重癥患者的救治中。然而ECMO治療過程中對(duì)血液成分有極大影響，接受該治療的患者往往伴有出血和凝血功能障礙等并發(fā)癥，需要進(jìn)行輸血治療。針對(duì)ECMO患者的輸血需求，涉及到不同的輸血策略，比如選擇何種血液成分、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）低到什么程度才輸血、Hb應(yīng)維持在什么水平，以及不同的輸血閾值、輸血量與患者不良預(yù)后是否相關(guān)。目前ECMO患者的最佳輸血策略，國外研究尚無定論，國內(nèi)相關(guān)研究更是缺乏。合理使用各種血液成分，特別是在用血量較多的ECMO支持治療過程中，應(yīng)用最佳的輸血策略至關(guān)重要。本文綜述了ECMO支持治療過程中有關(guān)輸血的文獻(xiàn)報(bào)道，供臨床參考。

1 ECMO簡介 ECMO源于傳統(tǒng)心肺旁路，分為兩種模式：（1）靜脈-靜脈ECMO（venovenous extraco rporeal membrane oxygenation,VV-ECMO）它的工作原理是從體內(nèi)引出靜脈血→體外氧合和二氧化碳移除→血液回歸靜脈循環(huán)；（2）靜脈-動(dòng)脈ECMO（ve noarterialextracorporeal membrane oxygenation,VAECMO）它的工作原理是從體內(nèi)引出靜脈血液→體外氧合，移除二氧化碳→血液回歸動(dòng)脈循環(huán)；前者為呼吸功能不全患者提供生命支持，還成功地應(yīng)用于新生兒呼吸衰竭，后者為心功能不全和心肺功能不全患者提供生命支持[2]。

2 ECMO過程中的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn) ECMO屬于侵入性的治療手段，需要使用體外循環(huán)管路替代中心或外周動(dòng)靜脈，引起出血、血栓栓塞、凝血功能障礙等多種并發(fā)癥，比如下肢深靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、顱內(nèi)出血、肝臟損害等[3-5]。

ECMO治療期間由于血流動(dòng)力學(xué)改變，如血流停滯和形成湍流，影響紅細(xì)胞（red blood cell,RBC）膜的穩(wěn)定性，血液泵支持下的高剪切力以及膜氧合器的壓力差，使RBC聚集性和可變形性出現(xiàn)改變，易發(fā)生出血和溶血。RBC高度的可變形性在血液的微循環(huán)中發(fā)揮著重要作用，因?yàn)檫@種高變形性，RBC可以順利通過只有自身直徑一半的毛細(xì)血管，使RBC在正常情況下占據(jù)全血容量50%時(shí)還能保持低粘滯性，如果RBC變形性降低，就會(huì)對(duì)微循環(huán)造成較大的影響[6]。

除了紅細(xì)胞膜的改變，研究還顯示，使用ECMO治療的患者，血小板出現(xiàn)聚集功能障礙和數(shù)量減少，血小板減少的發(fā)生率為21%，其原因?yàn)椋貉汉屯鈦硗繁砻娼佑|后，高剪切力一方面促使血小板活化，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，血小板消耗過多引起血小板減少；另一方面，高剪切力造成血小板表面受體減少，血小板黏附分子糖蛋白Iba（glycoproteinIba，GPIba）和糖蛋白Ⅵ（glycoproteinⅥ，GPⅥ）減少，血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）多聚體減少，最終導(dǎo)致vWF和血小板結(jié)合減少，血小板黏附性降低[7]。2018年的一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)，若僅使用晶體溶液或RBC灌注ECMO回路，將很快發(fā)生稀釋性血小板減少和稀釋性凝血病。血小板的損傷在啟動(dòng)ECMO15分鐘內(nèi)就會(huì)發(fā)生，且持續(xù)整個(gè)使用期間直至停止[8]。

ECMO支持過程中，還可出現(xiàn)多種凝血因子水平降低。據(jù)報(bào)道ECMO使用后24小時(shí)內(nèi)凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ以及纖維蛋白原、抗凝物質(zhì)（纖溶酶原、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）降至正常成人水平以下[9,10]。

ECMO啟動(dòng)后，管道通路的表面被Hb、白蛋白、纖維蛋白原覆蓋，緊接著糖蛋白、vWF引發(fā)血小板聚集，繼而血小板活化引起組織因子釋放，激活凝血系統(tǒng)，凝血酶產(chǎn)生，促進(jìn)血液凝固。ECMO連續(xù)使用過程造成的高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)改變（血流停滯、湍流）、血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，如果抗凝不充分和低血流狀態(tài)就會(huì)在血管、通路和過濾器中形成血栓，引起栓塞。為避免這種情況發(fā)生，ECMO中最常采用肝素抗凝，體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）推薦將活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT）控制在180～220 s。在極少數(shù)患者，肝素本身會(huì)間接造成血小板進(jìn)一步耗竭，引起肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HITT）[7,11]。

總而言之，ECMO支持下患者會(huì)發(fā)生出凝血功能障礙，溶血，出血和血栓形成等并發(fā)癥，加之自身疾病的原因，在ECMO治療過程中需輸注多種血液成分，增加了輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生幾率，因此探索適宜的ECMO治療輸血策略非常必要。

3 血液成分在ECMO治療中的運(yùn)用

3.1 RBC：通常將Hb水平作為輸注的觸發(fā)點(diǎn)，早在2009年，PEEK G J等人關(guān)于ECMO治療嚴(yán)重成人呼吸衰竭多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CESAR試驗(yàn)），推薦將Hb維持在12～14 g/dL[12]。2014年ELSO指南中也建議保持正常Hb水平（12～14 g/dL），這樣才能維持動(dòng)脈氧含量和氧氣運(yùn)輸，進(jìn)而為嚴(yán)重氧合功能障礙的患者提供氧氣支持[13]。

不過，輸注RBC的最初目的是增加氧運(yùn)輸，但并不意味著氧攝取也會(huì)隨之增加。大多數(shù)RBC輸注是為了保持預(yù)先定義的血細(xì)胞比容，不會(huì)提高組織氧合水平，所以有學(xué)者認(rèn)為不一定要保持正常的Hb水平，在保持合理的組織氧合水平情況下，患者或許能從限制性輸血策略中獲益，并且有研究表明RBC輸注和高死亡率、更嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)（如同種異體免疫風(fēng)險(xiǎn)、輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)、輸血相關(guān)急性肺損傷、微循環(huán)障礙等）[13]。近年研究開始推薦限制性輸血策略，VOELKER M T等人研究指出使用ECMO治療患者中，限制性輸血策略（低于7 g/L開始輸血）并未導(dǎo)致患者死亡率增加[14]。歐洲心胸外科協(xié)會(huì) (European Association For Cardio Thoracic Surgery，EACTS)推薦在ECMO治療中，Hb＜8 g/dL需輸注RBC[2]。德國的一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)ECMO治療患者，RBC輸注閾值為Hb＜7 g/dL，目標(biāo)是將Hb維持在7～9 g/dL[13]。另外，澳大利亞和法國的醫(yī)院對(duì)ECMO治療患者輸注RBC使Hb＞8 g/dL[15]。

COMBES A等人在ECMO治療重癥ARDS一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中報(bào)道，Hb維持在7～8 g/dL，如果仍有低血氧則增加到10 g/dL，有休克或者氧氣運(yùn)輸障礙的患者，建議Hb維持在8～10 g/dL[16]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SaO2）和氧輸送（oxygen delivery，DO2）持續(xù)低下的患者，盡管ECMO流量已調(diào)到最大，仍不能達(dá)到很好的效果，此時(shí)只有將輸血閾值提高到10 g/dL，才可以建立足夠的DO2[13]。

3.2 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）：有研究指出ECMO支持治療下輸注FFP達(dá)到的目標(biāo)為：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）≤1.5或凝血酶原（Prothrombin，PT）＞70%[15]。McMichael[17]等報(bào)道他們的經(jīng)驗(yàn)，推薦輸注FFP來糾正凝血因子缺乏，他們對(duì)使用ECMO治療嬰兒，F(xiàn)FP的輸注量為11 mL/kg/d，另兩個(gè)單中心報(bào)道FFP用量為12.9 mL/kg/d和15 mL/kg/d。Guillaume Guimbretière等人研究還發(fā)現(xiàn)輸注血液成分總量超過19個(gè)單位RBC，5個(gè)治療量單采血小板和/或12個(gè)單位FFP的患者死亡率高達(dá)80%以上[17]。

3.3 血小板：目前血小板的輸注閾值尚無定論，從20×109/L到100×109/L不等，有出血時(shí)，大多數(shù)研究中心建議血小板計(jì)數(shù)達(dá)75～100×109/L[18]。EACTS建議血小板輸注閾值為50×109/L[2]。2014年ELSO指南建議血小板維持在75×109/L以上，2017年該指南建議有嚴(yán)重出血時(shí)，血小板維持于50～80×109/L[13,19]。美國血庫協(xié)會(huì)（American Association Of Blood Banks,AABB）認(rèn)為要需保持血小板＞100×109/L，才能夠提供充足的初級(jí)止血水平。Texas兒童醫(yī)院的研究顯示可將血小板輸注目標(biāo)定為血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，另有研究建議血小板輸注目標(biāo)為＞80×109/L[20]。有研究認(rèn)為重癥監(jiān)護(hù)室ICU（Intensive Care Unit）患者因?yàn)橐紤]到侵入性操作和出血風(fēng)險(xiǎn)，要求輸注血小板的閾值高于10～20×109/L（一般推薦用于化療相關(guān)的血小板減少癥的非ICU患者）。Greinacher和Selleng推薦：無論血小板水平高低，在患有原發(fā)性或繼發(fā)性血小板異常出血的患者都要輸注血小板[18]。也有研究指出除非血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，常規(guī)不給予預(yù)防性血液輸注，若有出血，血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L[15]。

3.4 冷沉淀凝血因子：在所有輸注的血液成分中，冷沉淀凝血因子較少使用。2001年文獻(xiàn)報(bào)道接受ECMO治療患者的纖維蛋白原水平需大于2.0 g/L[21]。2014年ELSO指南推薦纖維蛋白原水平維持在250～300 mg/dL，2017年該指南指出嚴(yán)重出血患者，纖維蛋白原應(yīng)該高于100/150～250/300 mg/dL[13,19]。Bembea等人報(bào)道輸注閾值為纖維蛋白原低于145 mg/dL[22]。2018年有作者認(rèn)為糾正低纖維蛋白原應(yīng)當(dāng)輸注冷沉淀凝血因子或纖維蛋白原，使纖維蛋白原>150 mg/dL，若有出血，則要達(dá)200或250 mg/dL以上[8]。澳大利亞和法國有兩家醫(yī)院輸注冷沉淀凝血因子，維持纖維蛋白原≥1.5 g/L。EACTS推薦纖維蛋白原低于100 mg/dL就要開始補(bǔ)充[2]。

此外，有研究表明VA-ECMO比VV-ECMO需要更多的RBC及其他血液制品，因?yàn)榇蠹s一半的VAECMO需要手術(shù)，開胸中央型VA-ECMO術(shù)中會(huì)發(fā)生出血，需要輸血治療[23]。2017年所做關(guān)于VAECMO的Meta分析發(fā)現(xiàn)，10個(gè)研究中血液成分平均輸注量中位數(shù)分別是：RBC 17 U（8～21 U），F(xiàn)FP 15 U（4～21 U），血小板5 U（2～41 U）[11]。

ECMO輔助下患者輸血需求極大，但并非輸血越多越好。已有研究顯示，ECMO治療下患者死亡率與輸血總量和次數(shù)呈正相關(guān)。德國對(duì)18名嚴(yán)重ARDS患者使用ECMO的輸血統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，死亡率為38.9%，但限制性輸血組的死亡率并沒有增高[24]；在另一項(xiàng)研究中，AGERSTRAND等人對(duì)38名使用了ECMO的ARDS患者采用了限制性輸血策略，結(jié)果顯示生存率為73.7%，且患者出血的并發(fā)癥明顯減低[25]。此外，以往對(duì)危重癥患者的輸血研究也指出，采用限制性輸血策略（輸注閾值Hb<7 g/dL）和開放性輸血策略，兩者比較，住院患者的死亡率有顯著差異[26]。

4 總結(jié) ECMO是挽救心肺衰竭患者重要支持手段，但在使用過程中可能出現(xiàn)諸多并發(fā)癥。ECMO治療患者需要輸注多種血液成分，但ECMO治療輸血策略沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已發(fā)布的指南略有差異，大都是從危重癥患者的輸血策略中借鑒而來的。另外，隨著ECMO相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，其適應(yīng)證也不斷擴(kuò)大，不同適應(yīng)證也應(yīng)采用不同的血液管理策略。因此，探索和制定ECMO治療下患者的最適宜輸血策略，還需因地制宜，需要更多ECMO輸血數(shù)據(jù)分析和進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突