毛若南，姜偉

卵巢癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的婦科惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯，沒有特異性的篩查方法，大多數(shù)患者確診時已是晚期[1]。目前治療卵巢癌的方法主要有手術(shù)聯(lián)合放、化療以及靶向療法，但由于其高的耐藥率、復(fù)發(fā)率和死亡率嚴(yán)重威脅著患者生命，所以尋求更好的治療方法提高卵巢癌患者的生存率顯得尤為重要[2]。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤細(xì)胞，但是由于腫瘤細(xì)胞可以采取不同的“逃避”方法，從而導(dǎo)致機(jī)體無法殺傷腫瘤細(xì)胞，使其在抗腫瘤的免疫應(yīng)答中得以幸存，這一過程稱為腫瘤免疫逃逸[3]。腫瘤免疫逃逸有多種途徑，包括抗原呈遞機(jī)制的減弱、腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)下調(diào)、腫瘤細(xì)胞內(nèi)在干擾素（IFN）信號通路的失衡、免疫抑制細(xì)胞的募集以建立“免疫特權(quán)”微環(huán)境、免疫抑制分子的上調(diào)和腫瘤細(xì)胞的代謝變化等[4]。其中，程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）作為腫瘤細(xì)胞表面的抑制性膜分子參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[5]。針對程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1 的檢查點(diǎn)抑制劑療法在對黑色素瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤中已取得顯著療效?，F(xiàn)對PD-1/PD-L1 抑制劑治療卵巢癌，尤其是聯(lián)合用藥的臨床研究進(jìn)展予以綜述，對其臨床治療提供新思路。

1 PD-1/PD-L1 抑制劑腫瘤免疫治療原理

PD-1 屬于CD28 家族，主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。PD-1 的配體是PD-L1（也稱為B7-H1、CD274），常表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞表面。腫瘤細(xì)胞可以激活PD-1/PD-L1 的抑制性信號通路，限制T 細(xì)胞活性，形成適合腫瘤細(xì)胞生長的免疫微環(huán)境，從而發(fā)生腫瘤免疫逃逸[6]。因此，針對PD-1/PD-L1 設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體（抑制劑）能阻斷該通路，使T 細(xì)胞恢復(fù)免疫活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，提高免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，這成為了近年腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。另有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)卵巢腫瘤具有高表達(dá)水平的PDL1[7]，為其PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療提供了可能性。目前常見的PD-1/PD-L1 抑制劑有Nivolumab（納武利尤單抗，納武單抗）、Pembrolizumab（派姆單抗）、Atezolizumab（阿特珠單抗，阿替利珠單抗）、Avelumab（阿維單抗）、Durvalumab（度伐利尤單抗，德瓦魯單抗）以及國產(chǎn)的特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用

2.1 Nivolumab 治療卵巢癌的臨床進(jìn)展2018年Matsuo 等[8]對乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變陽性的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者（n=5）和輸卵管癌患者（n=1）進(jìn)行了回顧性分析，這些患者接受了Nivolumab 單藥治療（3.0 mg/kg，靜脈注射，每4 周的第1 天和第15 天各1 次）。中位隨訪時間為13.4 個月，有3 例完全緩解（complete response，CR），1 例部分緩解（partial response，PR）和2 例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為67%。該研究表明，Nivolumab 單一療法耐受性良好，可以在一定程度上阻斷復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的發(fā)展。之后，Normann 等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究評估了PD-1 抑制劑Nivolumab對鉑耐藥卵巢癌患者的毒性和臨床療效，該研究納入了18 例鉑耐藥的卵巢癌患者，對其應(yīng)用Nivolumab單藥治療（3 mg/kg，靜脈注射，每2 周1 次），疾病控制率（disease control rate，DCR）為44%，其中8 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），6 例PD，4 例死亡；18 例患者的中位總生存期（overall survival，OS）為30 周，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為15 周，中位隨訪時間為30 周。另有研究評估了Nivolumab 在20 例鉑耐藥卵巢癌患者中的安全性和抗腫瘤活性，分為低劑量組（1 mg/kg，靜脈滴注，每2周1 次）和高劑量組（3 mg/kg，靜脈滴注，每2 周1次），20 例患者的總緩解率（overall response，OR）為15%，其中包括2 例持續(xù)CR 患者（3 mg/kg），DCR 為45%。該研究終止時中位PFS 為3.5 個月（1.7～3.9 個月），中位OS 為20.0 個月（7.0 個月～∞）[10]。該研究中，心律失常的發(fā)生率高于以前對其他實(shí)體瘤展開的更大規(guī)模的研究，但心律失常均為1 級或2 級，并且是可控的，同時并未發(fā)現(xiàn)在其他研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的肺炎或結(jié)腸炎。該研究證明了Nivolumab 治療鉑耐藥性卵巢癌患者的安全性和臨床療效。

由于單藥治療的局限性，研究者開始著力于PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合療法。Zamarin 等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較Nivolumab 單藥與Nivolumab 及Ipilimumab（CTLA-4 抑制劑）聯(lián)合用藥對于復(fù)發(fā)性或者耐藥性卵巢癌患者的臨床療效差異。100 例患者隨機(jī)分配接受Nivolumab（n=49）或Nivolumab 加Ipilimumab（n=51），在Nivolumab 單藥治療組中，6 例疾病緩解（12.2%），在聯(lián)合用藥組中16 例緩解（31.4%）。單藥和聯(lián)合組的中位PFS 分別為2 個月和3.9 個月。與Nivolumab 單藥治療相比，聯(lián)合用藥組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低，分層風(fēng)險比為0.53（0.34～0.82），死亡危險比分別為0.79（0.44～1.42）。該研究說明Nivolumab 和Ipilimumab聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用Nivolumab 相比有更高的應(yīng)答率，PFS 未達(dá)到。Liu 等[12]對38 例復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)評價了聯(lián)合使用Nivolumab 和Bevacizumab（血管內(nèi)皮生長因子抑制劑）在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌中的療效，其中包括18 例鉑耐藥患者和20 例鉑敏感患者，總ORR 為28.9%，鉑敏感患者ORR 為40.0%（19.1%～64.0%），鉑耐藥患者ORR 為16.7%（3.6%～41.4%）。在疾病發(fā)生進(jìn)展的患者中，中位PFS 為8.1 個月（6.3～14.7 個月）。該研究提示Nivolumab 與Bevacizumab聯(lián)合用藥在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者中是可行的，尤其是對于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者，而對于鉑耐藥患者可能需要選擇其他的治療方式。

2.2 Pembrolizumab 治療卵巢癌的臨床進(jìn)展一項(xiàng)Ⅱ期研究評價了Pembrolizumab 治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床療效，招募了2 組患者。A 組招募了285 例患者，先前接受過1～3 種治療，無鉑間隔或無治療間隔為3～12 個月；B 組招募了91 例患者，先前接受過4～6 種治療，無鉑間隔或無治療間隔≥3 個月。2 組均每3 周靜脈注射Pembrolizumab 200 mg，A 組的ORR 為7.4%，B 組的ORR 為9.9%，2 組中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）分別為8.2 個月和未達(dá)到，A 組和B 組的DCR 分別為37.2%和37.4%，2 組的中位PFS 均為2.1 個月，該研究證實(shí)Pembrolizumab 單藥在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中表現(xiàn)出一定的療效，并且較高的PD-L1 表達(dá)與較高的治療反應(yīng)有關(guān)，而既往治療、鉑敏感程度與療效無關(guān)[13]。另一項(xiàng)臨床研究納入的26 例PD-L1 陽性晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者接受了Pembrolizumab 治療（每2周10mg/kg）；中位隨訪時間為15.4 個月，ORR 為11.5%（1 例CR，2 例PR）；7 例SD 患者（26.9%）。中位PFS和OS 分別為1.9（1.8～3.5）個月和13.8（6.7～18.8）個月，該臨床試驗(yàn)說明Pembrolizumab 在晚期PD-L1 陽性卵巢癌患者中具有持久的抗腫瘤活性，并具有可控的安全性和毒性[14]。

一項(xiàng)開放性單臂非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究納入了40 例卵巢癌患者，接受Pembrolizumab、Bevacizumab和環(huán)磷酰胺治療，3 例CR（7.5%），16 例PR（40.0%），19 例SD（47.5%），ORR 為47.5%，有38 例（95.0%）臨床獲益（CR+PR+SD）患者，10 例（25.0%）持續(xù)緩解（DOR＞12 個月）患者，中位PFS 為10.0（6.5～17.4）個月[15]。該研究表明，Pembrolizumab 與Bevacizumab聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺的耐受性良好，這種聯(lián)合用藥可能為復(fù)發(fā)性卵巢癌提供新的治療策略與思路。同時，另一項(xiàng)開放性單臂的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究納入了62 例卵巢癌患者，評估Niraparib[多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑]和Pembrolizumab 的聯(lián)合治療效果，治療方案為：每天口服Niraparib 200 mg，每21 天靜脈注射200 mg Pembrolizumab。ORR 為18%（11%～29%），DCR 為65%（54%～75%），包括3 例CR（5%），8 例PR（13%），28 例SD（47%）和20 例PD（33%）。提示對于治療方案有限的卵巢癌患者，無論其鉑耐藥或者敏感，生物標(biāo)志物狀態(tài)或先前是否使用Bevacizumab 治療，聯(lián)合治療的抗腫瘤療效是肯定的[16]。Lee 等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)單臂多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入26 例患者，治療方案為：Pembrolizumab 每3周200 mg，多柔比星脂質(zhì)體每4 周40 mg/m2，均為靜脈給藥。23 例患者可評估為最佳總體緩解，12 例（52.2%）患者獲得臨床獲益，有5 例PR（21.7%）和1例CR（4.3%），ORR 為26.1%，6 例SD 持續(xù)至少24 周。該研究提示組合療法耐受良好，沒有額外的毒性，表明Pembrolizumab 和多柔比星脂質(zhì)體的聯(lián)合治療是可行的，該聯(lián)合療法提供了鉑類耐藥性卵巢癌的初步證據(jù)，且與既往研究比較，聯(lián)合治療的ORR 和中位PFS 高于單獨(dú)使用多柔比星脂質(zhì)體或PD-1/PDL1 抑制劑。

2.3 Atezolizumab 治療卵巢癌的臨床進(jìn)展一項(xiàng)Ⅰ期多中心的臨床試驗(yàn)研究了單藥Atezolizumab 在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌或子宮惡性腫瘤患者中的作用，該研究招募了12 例卵巢癌患者，Atezolizumab 單一療法在上皮性卵巢癌患者中耐受性良好，可能具有臨床活性，值得進(jìn)一步研究[18]。最近Atezolizumab 的聯(lián)合療法也在開展中。在一項(xiàng)開放性多中心Ⅰb期研究中，20 例鉑耐藥卵巢癌患者接受了治療，給藥方案為Atezolizumab 1 200 mg 和Bevacizumab 15 mg/kg，ORR 為15%；8 例SD（40%），DCR 為55%，中位DOR為未達(dá)到（11.3～∞），中位PFS 為4.9 個月（1.2～20.2個月），中位OS 為10.2 個月（1.2～26.6 個月）。該研究說明Atezolizumab 聯(lián)合Bevacizumab 在一些鉑耐藥卵巢癌患者中產(chǎn)生持久的緩解和（或）疾病穩(wěn)定[19]。天津醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)回顧性研究分析了天津市腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科的124 例上皮性卵巢癌患者，這些患者由于結(jié)束鉑類治療后不到6 個月而被診斷出具有順鉑耐藥性，細(xì)胞功能測定表明，Atezolizumab 聯(lián)合Bevacizumab 體外協(xié)同抑制順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780cis 的增殖、遷移和侵襲，這可能與Bevacizumab通過靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）而抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和PD-L1 的表達(dá)有關(guān)。此外，Bevacizumab 和Atezolizumab在體內(nèi)協(xié)同誘導(dǎo)抗腫瘤作用[20]。這些發(fā)現(xiàn)為順鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者提供了新型治療策略。

2.4 Durvalumab 治療卵巢癌的臨床進(jìn)展Lampert等[21]進(jìn)行了PARP 抑制劑Olaparib 和PD-L1 抑制劑Durvalumab 聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的一項(xiàng)單中心Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)招募的35 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受了≥1 個周期的治療（每天接受2 次Olaparib 300 mg，每4 周接受1 次Durvalumab 1 500 mg 靜脈注射，1個治療周期為28 d），ORR 為14%（5/35；4.8%～30.3%），DCR 為71%（25/35；53.7%～85.4%），在30 例鉑耐藥患者中有3 例（10%）DOR 為17.2 個月，7 例（23.3%）獲得了至少6 個月的疾病穩(wěn)定期。這表明在先前已經(jīng)接受過多種治療的鉑耐藥患者中，相比于PARP抑制劑或免疫檢查點(diǎn)阻斷單一療法顯示出的有限活性，聯(lián)合治療可顯示出持久的臨床益處（≥6 個月）。另外，該研究發(fā)現(xiàn)，這種治療方式引起γ 干擾素（IFN-γ）和CXCL9/CXCL10（CXC chemokine ligand）表達(dá)增加、全身IFN-γ/腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞增多，這表明存在免疫刺激環(huán)境。IFN-γ 表達(dá)增加與PFS 延長有關(guān)，風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為0.37（95%CI：0.16～0.87，P=0.023），而血管內(nèi)皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）水平升高與PFS 縮短相關(guān)（HR=3.22，95%CI：1.23～8.40，P=0.017）。這表明阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/VEGFR 通路對提高PARP 抑制劑和PD-L1 阻斷聯(lián)合用藥的療效可能是必要的。Lee 等[22]2015年6 月—2016年5 月對26 例復(fù)發(fā)性女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行了Durvalumab 聯(lián)合Olaparib 或Cediranib（VEGFR 抑制劑）治療的Ⅰ期試驗(yàn)，其中卵巢癌是最多的腫瘤類型（19/26，73%）。治療方案為Durvalumab 以10 mg/kg 每2 周或1 500 mg 每4 周1次靜脈注射，Olaparib 300 mg 每日2 次，Cediranib 20 mg 連續(xù)服用5 d/停用2 d，接受Durvalumab 和Olaparib 聯(lián)合治療的12 例患者出現(xiàn)了2 例PR（15個月和11 個月）和8 例SD（4 個月），DCR 為83%。在接受Durvalumab 和Cediranib 治療的14 例患者中，有12 例可評估患者，其中觀察到6 例PR（5～8個月）和3 例SD（4～8 個月），疾病緩解率為50%，DCR 為75%。但是治療反應(yīng)與PD-L1 表達(dá)無關(guān)。這是首次報道的抗PD-L1 與Olaparib、Cediranib 聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性女性癌癥的研究。該課題組后續(xù)進(jìn)行了一項(xiàng)Olaparib、Cediranib 與Durvalumab 聯(lián)合治療女性復(fù)發(fā)性癌癥的Ⅰ期研究，該實(shí)驗(yàn)招募了9 例患者（7 例卵巢癌、1 例子宮內(nèi)膜癌、1 例三陰性乳腺癌），其中4 例PR（44%），3 例SD（33%），持續(xù)≥6 個月，臨床獲益率為67%，該研究初步證明，在之前已接受過多種治療的復(fù)發(fā)性婦科癌癥群體中，3 種藥物的聯(lián)合治療對沒有生殖系BRCA 突變的患者是可耐受的和有效的[23]。Zamarin 等[24]進(jìn)行了關(guān)于Durvalumab與葉酸受體α 疫苗TPIV200 聯(lián)合治療晚期卵巢癌患者的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，共納入27 例患者。Durvalumab 750 mg 患者在1～12 個治療周期的第1天和第15 天靜脈給藥，TPIV200（500 μg 肽段）與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）（125 μg）混合后在第1～6 個治療周期的第1 天肌內(nèi)注射，28 d為1 個治療周期。9 例（33%）SD，DCR 為37%（24.4%～100%），PFS 為2.8 個月（2.5 個月～∞），6 個月PFS 率（6-month PFS rate）為11.1%（95%CI：4.9%～100%）。由于所有患者最終都經(jīng)歷了疾病進(jìn)展，因此沒有進(jìn)行PFS 分析。盡管聯(lián)合用藥療效有限，但OS 為21個月（13.5 個月～∞），中位隨訪時間為29 個月，12 個月時的OS 為66%（52.9%～100%），在這種已經(jīng)接受過多種治療的卵巢癌患者中，持久的存活時間突出了研究葉酸受體α 疫苗接種對卵巢癌治療的必要性。

2.5 Avelumab 治療卵巢癌的臨床進(jìn)展一項(xiàng)招募了125 例鉑耐藥的晚期卵巢癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評估了Avelumab 單藥的療效和安全性，所有患者接受Avelumab（每2 周10 mg/kg）的中位時間為2.8 個月（0.5～27.4 個月），中位隨訪時間為26.6 個月（16～38 個月），12 例客觀緩解（9.6%，95%CI：5.1%～16.2%），包括1 例CR（0.8%）和11 例PR（8.8%）。1年P(guān)FS 率為10.2%（95%CI：5.4%～16.7%），中位OS為11.2 個月（95%CI：8.7～15.4 個月）。該研究提示Avelumab 在接受過多種前期治療的復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌患者中顯示出抗腫瘤活性和可接受的安全性[25]。目前還有研究者正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)三臂Ⅲ期試驗(yàn)，旨在比較鉑耐藥/難治性復(fù)發(fā)性卵巢癌，單獨(dú)以及聯(lián)合使用Avelumab、多柔比星脂質(zhì)體對于鉑耐藥/難治性復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床療效[26]。目前的證據(jù)表明Avelumab 單藥治療或聯(lián)合化療均可改善鉑類難治性/耐藥性患者的PFS 或OS，但是仍需要更大樣本量的臨床資料證實(shí)。

3 結(jié)語與展望

PD-1/PD-L1 抑制劑療法是近年卵巢癌治療的新模式，尤其在復(fù)發(fā)性/耐藥性卵巢癌中顯示出一定的抗腫瘤活性?，F(xiàn)階段研究者已經(jīng)不局限于PD-1/PD-L1 單藥治療卵巢癌，聯(lián)合用藥獲得較好的進(jìn)展。主要的聯(lián)合用藥種類有PARP 抑制劑、VEGF 抑制劑、CTLA-4 抑制劑、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體和特殊疫苗制劑等，但如何恰當(dāng)使用該療法對于臨床醫(yī)生仍是一個挑戰(zhàn)。

大多數(shù)聯(lián)合用藥的臨床研究表明沒有新的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，有研究表明聯(lián)合用藥治療反應(yīng)優(yōu)于單獨(dú)用藥，甚至獲得持久反應(yīng)，這可能為卵巢癌的免疫治療尤其是PD-1/PD-L1 抑制劑的治療提供了新思路。但是目前的臨床研究主要針對于耐藥/復(fù)發(fā)/化療后的晚期卵巢癌患者，尚未發(fā)現(xiàn)對于早期卵巢癌患者的研究，對于這些患者應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑可能會有不同的結(jié)論。另外，PD-1/PD-L1 抑制劑與化療或者靶向藥物的聯(lián)合治療用藥種類繁多，對于特定的聯(lián)合治療藥物組合尚無大規(guī)模的研究。目前PD-1/PD-L1 免疫治療相關(guān)研究正在進(jìn)行中，相信在不久的將來免疫治療將在卵巢腫瘤的治療中發(fā)揮越來越重要的作用，為卵巢癌患者帶來新的希望。