劉曄弘 張奇

冠狀動(dòng)脈(冠脈)鈣化是冠脈粥樣硬化的特異性標(biāo)志。無論患者有無危險(xiǎn)因素或癥狀，冠脈鈣化常提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的存在，并且與動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展相關(guān)[1-2]。冠脈鈣化程度及其體積、密度等方面的特征均具有預(yù)測預(yù)后的意義[3]。

鈣化是維持冠脈系統(tǒng)穩(wěn)定性的反應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制，可以防止粥樣硬化斑塊破裂。但在鈣化初期和鈣化斑形成過程中，由于鈣化與非鈣化界面生物力學(xué)的改變，鈣化會增加粥樣硬化斑破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，冠脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性之間存在復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，冠脈鈣化可能在調(diào)節(jié)粥樣硬化的自然病程中發(fā)揮作用[4]。

1 冠脈鈣化的發(fā)生機(jī)制

冠脈粥樣硬化斑塊的鈣化是一種與新骨形成極為相似的受調(diào)控的主動(dòng)性代謝過程。在這一過程中有多種功能復(fù)雜的糖蛋白、mRNA、谷氨酸羥基酶等參與[5]。目前有4種機(jī)制假說：(1)動(dòng)脈粥樣硬化中的炎性細(xì)胞死亡，釋放細(xì)胞凋亡小體和壞死碎片，形成磷酸鈣晶體；(2)循環(huán)成核復(fù)合物或基質(zhì)囊泡局部釋放，形成鈣絡(luò)合物結(jié)晶；(3)礦化作用抑制劑局部表達(dá)減少；(4)血管平滑肌細(xì)胞分化誘導(dǎo)骨形成[6-9]。

鈣化開始于局部膠原纖維減少的炎性反應(yīng)區(qū)域。在頸動(dòng)脈內(nèi)膜標(biāo)本中，基質(zhì)囊泡在斑塊的無細(xì)胞區(qū)和彈性纖維沿線尤為豐富。巨噬細(xì)胞死亡時(shí)釋放的基質(zhì)囊泡、細(xì)胞凋亡小體以及增殖型平滑肌細(xì)胞都有助于內(nèi)膜的早期鈣化。囊泡成核處存在磷酸鈣的沉積，形成無定形磷酸鈣，然后形成更多的晶體結(jié)構(gòu)如羥基磷灰石，進(jìn)一步促進(jìn)鈣化。完整的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞含有鈣化抑制劑，可減少鈣化，促進(jìn)凋亡顆粒快速吞噬基質(zhì)Gla蛋白和胎球蛋白A[10-12]。在缺乏抑制劑的情況下，鈣過量則會導(dǎo)致微鈣化的形成?；罨难芷交〖?xì)胞促進(jìn)纖維化，以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。如果促進(jìn)成骨的條件持續(xù)存在，血管平滑肌細(xì)胞就會繼續(xù)向軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞樣表型分化，加重斑塊鈣化和血管狹窄。

2 冠脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

2.1 點(diǎn)狀鈣化增加斑塊不穩(wěn)定性

點(diǎn)狀鈣化或微鈣化可能與斑塊破裂有關(guān)。普通計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)空間分辨率相對有限，目前更傾向使用血管內(nèi)超聲 (IVUS) 和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)觀察冠脈點(diǎn)狀鈣化。超聲不能穿透鈣化病變，容易產(chǎn)生回聲后伴聲影，可能會導(dǎo)致過度評估鈣化病變，因此，OCT較IVUS更具優(yōu)勢。點(diǎn)狀鈣化被定義為在IVUS或OCT的每幀圖像上鈣化長度<4 mm及最大弧<90°。對尸檢樣本進(jìn)行三維模型掃描發(fā)現(xiàn)，微鈣化與局部組織應(yīng)力和斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)；周向應(yīng)力的峰值從無微鈣化的210 kPa增加到出現(xiàn)微鈣化的396 kPa，300 kPa是斑塊破裂的最低起始值[13-14]。聚集的或不規(guī)則的微鈣化比球形微鈣化的應(yīng)力更大，而微鈣化的形狀由膠原和細(xì)胞外囊泡的位置關(guān)系決定[15]。此外，微鈣化的方向和血流方向上鄰近的微鈣化決定了斑塊受到的應(yīng)力，并且微鈣化的存在可以增加血管收縮時(shí)斑塊的局部應(yīng)力[16]。血管內(nèi)超聲研究表明，在急性冠脈綜合征(ACS)的患者中，冠脈血管內(nèi)斑塊的不穩(wěn)定可能與微鈣化有關(guān)[17]。Ehara等[18]在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)前對罪犯病變血管行IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)病變中發(fā)現(xiàn)的鈣化模式往往是斑點(diǎn)狀，并且點(diǎn)狀鈣化發(fā)生較頻繁，更接近斑塊—管腔界面。通過計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)檢查(CTA)發(fā)現(xiàn)，點(diǎn)狀鈣化在ACS 或在短期內(nèi)可能發(fā)展為ACS的患者中較為常見，此時(shí)斑塊表現(xiàn)為正向重構(gòu)和低衰減[18]。

2.2 鈣化可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

斑塊中鈣化的存在某種程度上可以起到穩(wěn)定斑塊的作用[4]。Mori等[19]觀察到最顯著的鈣化出現(xiàn)在纖維鈣化斑塊中，接著依次是愈合的破裂斑塊、破裂斑塊、薄纖維帽斑塊，而在侵蝕性斑塊中觀察到鈣化程度最弱。分析不同類型斑塊的狹窄百分比、平均鈣化面積和壞死核心區(qū)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著破裂斑塊愈合后管腔狹窄程度的增加，纖維鈣化斑塊的鈣化程度愈重，而愈合的破裂斑塊、破裂斑塊等其他類型的斑塊在管腔變窄的情況下，鈣化程度僅略微增加。此外，在纖維粥樣斑塊、薄帽纖維動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 (TCFA) 和破裂斑塊中，隨著管腔狹窄增加，壞死核心區(qū)面積增大。這些結(jié)果表明，與不穩(wěn)定斑塊相比，穩(wěn)定斑塊的鈣化負(fù)荷最大，并且與壞死核心區(qū)面積呈負(fù)相關(guān)[20-21]。

Mintz等[22]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣斑塊中的點(diǎn)狀鈣化與ACS有關(guān)，大面積鈣化與穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)。Mizukoshi等[23]將穩(wěn)定型心絞痛患者與急性心肌梗死患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者嚴(yán)重鈣化的斑塊數(shù)量更多，面積明顯更大。此外，急性心肌梗死患者的非鈣化斑塊數(shù)量和面積顯著增加。在一項(xiàng)納入1 102例通過冠脈CTA診斷為非阻塞性冠心病的研究中，Ahmadi等[24]發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，其次是混合斑塊，非鈣化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)最高，其中冠脈未鈣化斑塊的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比廣泛鈣化的患者高出近3倍。Hou等[25]根據(jù)冠脈CTA上可見最狹窄的斑塊外觀，將患者分為鈣化斑塊、非鈣化斑塊和混合斑塊3組。經(jīng)3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，鈣化斑塊組的主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于非鈣化斑塊和混合斑塊組。這些研究結(jié)果提示，冠脈斑塊中較高的鈣沉積可能起到了穩(wěn)定斑塊作用，降低了斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。

3 冠脈鈣化對心血管死亡和致病的預(yù)測作用

3.1 鈣化與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

冠脈鈣化病變進(jìn)展與ACS、心源性猝死等心血管事件相關(guān)。在一些利用冠脈造影及IVUS的研究中，冠脈鈣化量化評分與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷高度相關(guān)，可預(yù)測無癥狀患者的死亡率和發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[3]。將冠脈鈣化分?jǐn)?shù)添加到Framingham風(fēng)險(xiǎn)評分 (FRS) 和其他風(fēng)險(xiǎn)評分中，可以提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性。

已有多項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究表明，冠脈鈣化或鈣化積分是急性心血管病事件的預(yù)測因素；針對具有風(fēng)險(xiǎn)的患者，納入鈣化積分后的風(fēng)險(xiǎn)評估能更好地預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和心血管事件。多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究(MESA)是一項(xiàng)前瞻性的多中心隊(duì)列研究，從2000年開始，共對6 814例45～84歲的無臨床心血管疾病證據(jù)的人群進(jìn)行研究。結(jié)果提示，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 (年齡、吸煙、收縮壓、降壓藥使用、膽固醇、種族) 的基礎(chǔ)上，加入冠脈鈣化特征可以更精準(zhǔn)地預(yù)測冠脈事件(改善25%，HR=1.70，95%CI: 0.16～0.34，P< 0.01)[28]。蘇格蘭心臟CT掃描試驗(yàn)(SCOT-HEART)發(fā)現(xiàn)，與正常冠脈患者相比，斑塊負(fù)荷重的冠脈阻塞性病變患者發(fā)生心血管事件率最高，其中冠心病死亡或非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了10倍(HR=11.50; 95%CI: 3.39～39.04;P<0.01)[29]。此外，納入了18～30歲健康受試者的CARDIA研究首次檢測了年輕人群的冠脈鈣化數(shù)據(jù)，在平均12.5年的隨訪期內(nèi)，冠脈鈣化指標(biāo)比傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素更強(qiáng)烈預(yù)測年輕受試者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn) (95% CI：2.8～8.7，P<0.01)[30]。對于無癥狀人群，評估冠脈鈣化是一種具有高性價(jià)比的風(fēng)險(xiǎn)評估方法，尤其是在將他汀類藥物和阿司匹林等藥物作為一級預(yù)防干預(yù)措施時(shí)尤為明顯[3,31]。

3.2 鈣化密度與心血管事件呈負(fù)相關(guān)

研究表明冠脈鈣化密度增高可以作為冠脈斑塊穩(wěn)定的標(biāo)志物。在動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，較高的冠脈鈣化密度可能僅反映較低的動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)含量，或不存在高風(fēng)險(xiǎn)的壞死核心，也可能反映了先前的亞臨床冠脈斑塊破裂，隨后血管壁愈合并伴有鈣化。因此，高密度斑塊可能反映該病變處炎性反應(yīng)過程的靜止?fàn)顟B(tài)[32-33]。

常用的冠脈鈣化評分為Agatston評分，其分值主要取決于冠脈鈣化的面積和密度，將Agatston分值除以冠脈鈣化面積，便得出冠脈鈣化密度評分[3]。將冠脈鈣化密度評分與標(biāo)準(zhǔn)冠脈鈣化掃描發(fā)現(xiàn)的其他參數(shù) (冠脈鈣化面積、體積和Agatston評分) 進(jìn)行比較，冠脈鈣化面積、鈣化體積和Agatston評分三者之間均高度相關(guān)(各自的相關(guān)系數(shù)r均為0.99)，但密度評分僅與Agatston分值(r=0.62)、鈣化體積(r=0.56)、面積(r=0.54)呈中度相關(guān)。在對主要心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整之后，冠脈鈣化面積、體積和Agatston評分均顯示與冠心病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)存在獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系。但在冠脈鈣化體積相同時(shí)，冠脈鈣化密度與冠心病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系[1]。由于高密度的鈣化灶可能具有心血管疾病保護(hù)作用，僅用標(biāo)準(zhǔn)的Agatston評分可能并不適用于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。應(yīng)在冠脈鈣化評分系統(tǒng)中分別考慮冠脈鈣化體積分?jǐn)?shù) (正相關(guān)) 和冠脈鈣化密度分?jǐn)?shù) (負(fù)相關(guān)) 的作用，區(qū)別看待冠脈鈣化體積和密度對于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用。

MESA研究發(fā)現(xiàn)，在包括冠脈鈣化體積和冠脈鈣化密度評分的同一多變量模型中，冠脈鈣化體積評分與冠心病之間存在顯著的獨(dú)立正相關(guān)，而冠脈鈣化密度評分與之呈負(fù)相關(guān)[28]。受試者工作特征曲線分析顯示，如果針對冠心病和心血管疾病的預(yù)測模型中包含冠脈鈣化密度，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性將得到顯著改善。這些結(jié)果提示冠脈鈣化的量和密度具有不同的預(yù)后影響，致密的冠脈鈣化與冠心病患者未來事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[1]。

4 小結(jié)

冠脈病變中大量的鈣化反映動(dòng)脈粥樣硬化的高負(fù)荷，預(yù)示患者預(yù)后差。鈣化密度有助于穩(wěn)定斑塊，與不良事件發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)；而點(diǎn)狀鈣化與微鈣化可增加易損斑塊的不穩(wěn)定性及破裂風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解斑塊內(nèi)鈣的分布和鈣化斑塊的比例，有助于進(jìn)一步提高對冠心病患者不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效力，改善對人群心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層，尋求更佳的干預(yù)方案。