鄧 江 綜述，石娟娟，黨雙鎖 審校

正常的陰莖勃起是一系列復(fù)雜且協(xié)調(diào)的生理活動(dòng)，依賴于神經(jīng)、內(nèi)分泌、血管和心理等多種因素協(xié)調(diào)而成，與其相關(guān)的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變或者功能喪失都可能導(dǎo)致勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)。一項(xiàng)研究使用國(guó)際勃起功能指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)對(duì)中國(guó)30個(gè)省和自治區(qū)的5210名至少40歲的中國(guó)男性調(diào)查顯示，ED患病率為40.6%[1]。陰莖血管功能障礙是器質(zhì)性ED的重要病因[2,3]，如果不及時(shí)治療器質(zhì)性ED，常導(dǎo)致心理性ED，最終會(huì)發(fā)展為混合性，使ED治療更加復(fù)雜。性激素可影響人體免疫、代謝、內(nèi)分泌和生殖等多系統(tǒng)，雄激素在維持男性性欲和陰莖勃起中發(fā)揮重要作用。部分肝病患者睪酮(testosterone，T)含量下降，雌激素(oestrogen，E)和催乳素含量升高，并出現(xiàn)生殖器萎縮、性欲低下和勃起功能障礙等。ED與泌尿系疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖脂代謝紊亂和神經(jīng)精神性疾病的關(guān)系已經(jīng)為人們所熟知[4]。

1 慢性肝病患者勃起功能障礙的發(fā)病狀況

關(guān)于慢性肝病患者發(fā)生ED的國(guó)外研究較多，部分研究的研究對(duì)象包括慢性肝炎和肝硬化患者，也有研究?jī)H對(duì)肝硬化患者進(jìn)行分析，肝功能多為Child-Pugh A級(jí)。病因主要為病毒性，也有酒精性和非酒精性脂肪性肝病等。慢性肝病患者ED患病率在24.6%[5]～85%[6]之間。慢性肝炎患者ED患病率介于8.6%[5]～78%[6]，而肝硬化患者ED患病率為41.2%[5]～92%[7]。

2 慢性肝病患者發(fā)生勃起功能障礙的影響因素

2.1 肝病病情 肝病病情進(jìn)展促進(jìn)ED的發(fā)生，肝硬化患者較慢性肝炎患者ED患病率高，其機(jī)制不清，可能原因?yàn)樾韵俟δ茏兓?、性激素水平變化和白蛋白水平降低等[5-8]。肝功能障礙嚴(yán)重程度、門脈高壓是促進(jìn)肝硬化患者發(fā)生勃起功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，門靜脈高壓癥患者內(nèi)臟循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的改變可損害陰莖勃起功能[4]。血清白蛋白水平是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者ED存在的重要獨(dú)立因素[5]。人體內(nèi)約45%睪酮與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)結(jié)合，50%與白蛋白結(jié)合，約2%為游離睪酮，后兩者具有生物活性。白蛋白濃度降低，SHBG增加，具有生物活性的睪酮水平降低，促進(jìn)ED的發(fā)生。β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑也可促進(jìn)ED的發(fā)生[10，11]，其在肝硬化患者中廣泛應(yīng)用，也是肝硬化患者高發(fā)ED的原因。

2.2 酒精 酒精性和非酒精性肝硬化患者ED患病率分別為70%和25%，ED和酗酒之間的聯(lián)系是顯著的，與非酗酒者相比，酗酒者的陽(yáng)痿程度更嚴(yán)重(P<0.01)，血漿睪酮水平較低，促性腺激素水平較高[12，13]。飲酒是否影響性腺和性功能的結(jié)論不一。研究表明，酒精濫用可以對(duì)人體多器官和組織造成損傷，破壞多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與生理功能，并引起激素紊亂，從而可能導(dǎo)致各種疾病，如生殖功能障礙、免疫異常以和心理和行為障礙等[14]。酒精會(huì)使得機(jī)體發(fā)生營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，并對(duì)性腺和神經(jīng)等多系統(tǒng)、器官造成損傷，從而誘發(fā)ED[15]。大鼠實(shí)驗(yàn)證明，脂質(zhì)過(guò)氧化是乙醇影響睪丸和精子的主要機(jī)制，維生素C可以通過(guò)中和氧化劑產(chǎn)生的活性氧在生物體中發(fā)揮抗氧化作用，對(duì)男性生殖系統(tǒng)具有重要的功能[16]。

2.3 病毒 肝炎病毒對(duì)性功能的影響不確定，但在睪丸和精液中都可以檢測(cè)到肝炎病毒。研究人員檢測(cè)了34例尸檢睪丸，HBsAg陽(yáng)性率為52.9%，HBcAg陽(yáng)性率是11.8%[17]。乙型肝炎病毒可以侵入男性生殖系統(tǒng)，通過(guò)血睪屏障與生殖細(xì)胞系融合，導(dǎo)致精子異常[18]。戊型肝炎病毒可以引起睪丸損傷，并且在不育男性精液中發(fā)現(xiàn)戊型肝炎病毒[19]。研究人員在精液中檢測(cè)到了丁型肝炎病毒感染的標(biāo)志物[20]，提示肝炎病毒可能損傷性腺。病毒性肝炎可導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激增加、細(xì)胞凋亡等多種復(fù)雜機(jī)制影響ED的發(fā)生[21,22]。乙型肝炎和丙肝是我國(guó)常見(jiàn)的病毒性肝病，兩種病毒生物學(xué)特性不同[23]，但臨床研究表明，肝病病因不是影響慢性肝病患者發(fā)生ED的獨(dú)立影響因素[8]。

2.4 年齡 年齡是影響勃起功能的重要因素。對(duì)于慢性肝病患者而言，年齡往往預(yù)示著更長(zhǎng)的肝病病程和更加嚴(yán)重的肝病病情。日本的一項(xiàng)研究用IIEF-5對(duì)64例慢性肝炎和53例肝硬化患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，50歲以下者22人，其中50%患者發(fā)生ED；50～59歲者33人，79%患者發(fā)生ED；60歲以上者62人，全部發(fā)生ED (P<0.001)，年齡是其獨(dú)立影響因素之一[6]。年齡也是Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者發(fā)生ED的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]。

2.5 精神心理因素 精神心理狀態(tài)異常是導(dǎo)致青年人群發(fā)生ED的重要因素[25]。抑郁可通過(guò)降低性欲和體力活動(dòng)等導(dǎo)致ED的發(fā)生[21]。抑郁是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生ED的重要獨(dú)立因素[5]。

2.6 糖尿病 慢性肝病容易合并糖尿病、高血脂等代謝綜合征。研究表明，糖尿病是慢性肝炎和肝硬化患者發(fā)生ED的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8,9]。長(zhǎng)期的糖代謝紊亂可導(dǎo)致陰莖海綿體血管內(nèi)皮功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)改變，也可改變陰莖結(jié)構(gòu)，損傷周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)。糖尿病時(shí)所伴隨的胰島素抵抗還可以抑制性腺軸功能，使循環(huán)血中卵泡刺激素、黃體生成素和催乳素水平下降，睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能受到抑制，雄激素生成和分泌減少，對(duì)血管、內(nèi)分泌、心理和神經(jīng)等多系統(tǒng)造成影響，促進(jìn)ED的發(fā)生[4]。

2.7 高血壓 心血管系統(tǒng)疾病促進(jìn)ED的發(fā)生，高血壓與ED相關(guān)[26]。高血壓是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生ED的重要獨(dú)立因素[5,9]。部分抗高血壓治療也可導(dǎo)致ED，常見(jiàn)的影響勃起功能的藥物主要有β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和噻嗪類利尿劑[10]，應(yīng)當(dāng)關(guān)注。

2.8 貧血 血紅蛋白是Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者發(fā)生ED的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]。失代償期肝硬化容易合并貧血，在排除其他原因所致的貧血后，低血紅蛋白可提示門脈高壓和肝病病情。貧血會(huì)惡化與肝硬化相關(guān)的高動(dòng)力循環(huán)，內(nèi)臟血管擴(kuò)張，周圍血管收縮，影響陰莖血液循環(huán)。此外，低血紅蛋白水平會(huì)影響陰莖海綿體等組織氧供，造成內(nèi)皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致ED[24]。

2.9 藥物 使用干擾素治療的患者會(huì)出現(xiàn)情緒低落，甚至抑郁，容易發(fā)生性欲減退和性功能障礙。260名接受長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的男性丙型肝炎患者在接受治療之前，37%男性的性欲有一定程度的減退，44%對(duì)他們的性生活不滿意，26%勃起功能減退，22%射精功能減退。在治療期間，性健康的所有組成部分都比治療前顯著下降。在治療結(jié)束后，38%～48%的男性整體性功能比治療前更差[27,28]。

3 慢性肝病患者睪酮降低的機(jī)制

3.1 睪酮下降的生理機(jī)制 男性睪酮在30歲后逐漸下降，衰老導(dǎo)致性激素水平以每10年10%的比例衰減[29,30]。

3.2 睪酮下降的病理學(xué)機(jī)制 隨著肝功能的惡化，雄激素逐漸降低，雌激素逐漸升高，E2/T比值升高，高達(dá)90%肝硬化患者睪酮降低[31]。血清雄激素降低、雌激素升高與肝病病情嚴(yán)重程度和個(gè)體不良結(jié)局相關(guān)[32,33]。在肝病早期，性激素可無(wú)明顯變化。隨著肝病進(jìn)展，肝臟對(duì)雌激素滅活作用減弱，并且T與 E1轉(zhuǎn)化為E2增多，血清E2含量增高，反饋性抑制垂體促性腺激素的釋放，減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素。男性肝硬化患者睪丸萎縮和間質(zhì)纖維化，使T合成和分泌減少，約50%以上的男性肝硬化患者有睪丸萎縮現(xiàn)象，鏡下可表現(xiàn)睪丸生殖上皮萎縮，小管基底膜增厚和間質(zhì)纖維化的組織學(xué)異常改變[34]。肝內(nèi)17-β氫化酶活性減低，減少雄烯二酮向T轉(zhuǎn)化。SHBG對(duì)T的結(jié)合強(qiáng)于對(duì)E2的結(jié)合，慢性肝病患者常合并低血清白蛋白，SHBG含量增加，使具有生物活性的睪酮水平降低[31]。

4 血清睪酮水平降低可導(dǎo)致勃起功能障礙

4.1 正常的勃起過(guò)程 陰莖海綿體主要由小梁平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，是勃起的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。性刺激誘導(dǎo)副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)分解L-精氨酸產(chǎn)生NO，NO刺激海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥(niǎo)苷(guanosine triphosphate，GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使小梁平滑肌舒張，動(dòng)脈擴(kuò)張，陰莖血流量增加，陰莖海綿體內(nèi)壓升高達(dá)到峰值而勃起。白膜和海綿體間小靜脈叢受到壓迫，有效的阻止了靜脈回流。

4.2 血清低睪酮促進(jìn)ED發(fā)生的機(jī)制 睪酮可抑制血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)膜遷移，睪酮水平低下與平滑肌細(xì)胞的凋亡增加顯著相關(guān)，可導(dǎo)致小梁平滑肌結(jié)構(gòu)紊亂、含量減少，細(xì)胞外基質(zhì)增多，小梁平滑肌收縮和舒張功能受損，導(dǎo)致海綿體的順應(yīng)性下降和血流動(dòng)力學(xué)異常，勃起功能受損[35]。睪酮可延長(zhǎng)陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞壽命，降低內(nèi)皮細(xì)胞促炎標(biāo)志物的表達(dá)，睪酮水平低下與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加顯著相關(guān)，睪酮替代治療可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，改善去勢(shì)大鼠勃起功能。NO對(duì)勃起功能至關(guān)重要，其合成和釋放依賴于完整的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和正常的eNOS含量。睪酮可刺激eNOS的表達(dá)，從而增加NO在陰莖海綿體組織中的活性，促進(jìn)勃起。睪酮減少，eNOS活性下降，NO水平下降，勃起功能受損[4]。Rho A/Rho激酶信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞形態(tài)維持和平滑肌收縮等生物學(xué)行為的調(diào)控,睪酮減少可激活Rho A/Rho激酶通路，引起陰莖海綿體平滑肌收縮，促進(jìn)ED，補(bǔ)充睪酮后， Rho A/Rho激酶通路蛋白表達(dá)下降，ED有所改善。睪酮可影響血脂代謝，血清睪酮水平低的患者甘油三酯水平較高，內(nèi)臟脂肪增加，患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加，代謝綜合征也可降低血清睪酮水平，形成惡性循環(huán)。

5 治療現(xiàn)狀

5.1 針對(duì) ED的治療進(jìn)展 ED 的治療包括基礎(chǔ)治療、藥物治療、物理治療、手術(shù)治療和中醫(yī)治療。使用睪酮和安慰劑對(duì)伴有ED的酒精性肝硬化男性患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，睪酮與安慰劑治療對(duì)患者的性功能的改善程度無(wú)顯著差異，口服睪酮治療對(duì)酒精性肝硬化患者性功能障礙的類型和病程無(wú)顯著影響。然而，減少酒精攝入后，這些患者的性功能得到改善[36]。磷酸二酯酶5型抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5Is)通過(guò)抑制降解cGMP的5型磷酸二酯酶活性而增高細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，改善陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞舒張功能，導(dǎo)致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內(nèi)動(dòng)脈血流增加，產(chǎn)生勃起，是治療ED的一線用藥。第二代PDE5Is他達(dá)拉非安全可靠，耐受性好，常用來(lái)改善包括糖尿病、心血管疾病等慢性病患者的ED。對(duì)1913名ED患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，每日2.5 mg或5 mg的他達(dá)拉非，患者耐受性良好，可改善輕度ED(54.3%和74.8%)、中度ED(51.3%和63.1%)和重度ED(33.7%和44.5%)患者病情[37]。國(guó)內(nèi)有人給予60例ED患者口服小劑量他達(dá)那非治療8周，51例患者完成治療和隨訪，治療ED的有效率為96.1%，治療后較治療前IIEF-5和其余指標(biāo)明顯改善，長(zhǎng)期小劑量他達(dá)那非可明顯改善ED患者的血管內(nèi)皮功能和陰莖勃起硬度[38]。

5.2 慢性肝病患者合并ED 的治療 輕度和中度肝功能損害受試者應(yīng)用他達(dá)拉非的藥時(shí)曲線下面積與健康受試者相似，因此無(wú)須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全的患者使用該藥臨床安全性信息有限。印度研究者對(duì)25例診斷為ED的肝硬化患者進(jìn)行4周的他達(dá)拉非治療，IIEF評(píng)分明顯改善， 11例(44%)患者ED改善[11]。對(duì)PDE5i單藥治療失敗的患者可以嘗試聯(lián)合用藥，如PDE5i聯(lián)合雄激素治療，或許可增加治療效果，聯(lián)合用藥可能更加適用于雄激素缺乏的ED患者，但需警惕雄激素治療所帶來(lái)的其他影響。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

男性慢性肝病患者常合并性激素代謝紊亂和ED，性激素代謝紊亂主要表現(xiàn)為睪酮水平逐漸下降，雌激素水平逐漸升高。男性慢性肝病患者ED患病率在25%～85%之間，其機(jī)制不明，低睪酮所引起的陰莖組織結(jié)構(gòu)和NO-cGMP通路的改變可能是其機(jī)制之一。年齡、肝功能分級(jí)、血紅蛋白、高血壓、糖尿病和精神心理狀態(tài)等可能是影響慢性肝病患者發(fā)生ED的因素，在治療原發(fā)疾病的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)積極去除危險(xiǎn)因素，減少ED的發(fā)生。關(guān)于如何改善慢性肝病患者的ED的研究非常少，給予短期、小劑量、副作用小的PDE5Is安全可靠，聯(lián)合雄激素等藥物治療或許可以增加其療效，期待相關(guān)研究提供更多的數(shù)據(jù)供參考。