孫誠(chéng)誼

孫誠(chéng)誼,貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科 貴州省貴陽(yáng)市 550004

0 引言

胰腺癌是一種惡性程度高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約80%至90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，其它病理類型包括黏液性囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌、腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及各種混合性腫瘤等[1].每年有大量的胰腺癌新發(fā)病例及死亡病例，2015年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胰腺癌新發(fā)病例和死亡病例分別達(dá)到9.5萬(wàn)例和8.5萬(wàn)例[2];美國(guó)癌癥中心預(yù)測(cè)2021年美國(guó)胰腺癌新發(fā)病例和死亡病例將分別達(dá)到60430例和48220例[3].胰腺癌患者預(yù)后極差，總體5年生存率低于10%，約80-85%的患者初次確診時(shí)即存在不可切除性或轉(zhuǎn)移性病灶而無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)，即使患者在初次確診時(shí)就接受根治性手術(shù)治療，患者術(shù)后5年生存率也僅20%左右[4].對(duì)于有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)的患者，術(shù)前或術(shù)后聯(lián)合放化療可有效提高長(zhǎng)期生存率[5].然而，大多數(shù)患者是在晚期確診的，即使在手術(shù)切除后，給予強(qiáng)化的化療方案作為輔助治療，如改良的FOLFIRINOX，也只能略微提高生存率[6].因此，迫切需要更有效的治療策略.

腫瘤的免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)的原理和方法，通過(guò)各種手段提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力和殺傷能力，以達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞或者抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的一種治療方法[7].近年來(lái)，腫瘤的免疫治療在黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤的治療中取得了一定療效[8]，有望成為胰腺癌綜合治療的重要措施之一.

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）和細(xì)胞程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是免疫系統(tǒng)的兩個(gè)重要的檢查點(diǎn)（Checkpoint），它們對(duì)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)起著負(fù)向調(diào)控作用，能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸.其中CTLA-4可調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活的初始階段，并通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制B7配體與T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子28（CD-28）的結(jié)合來(lái)阻止T細(xì)胞的活化[9].PD-1則是另一種比CTLA-4功能更強(qiáng)的T細(xì)胞共抑制受體，它與細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）或細(xì)胞程序性死亡-配體2（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L2）結(jié)合，達(dá)到抑制外周血中的T細(xì)胞活化的作用[10].因此，理論上使用抑制劑解除免疫檢查點(diǎn)的功能，便可恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，從而殺滅腫瘤細(xì)胞.目前進(jìn)入胰腺癌臨床試驗(yàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括伊匹單抗（Ipilimumab）、替西利姆單抗（Tremelimumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）和阿特朱單抗（Atezolizumab）等.

Ipilimumab是一種全人源化的CTLA-4 IgG1單克隆抗體，2011年，Ipilimumab成為美國(guó)和歐洲首個(gè)獲批臨床使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其對(duì)肝癌和黑色素瘤的治療療效顯著[11].然而，對(duì)于已發(fā)生鄰近器官侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，大多數(shù)單獨(dú)使用Ipilimumab的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，不僅未能取得良好療效，還增加了毒副反應(yīng)發(fā)生率.在一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)（NCT01473940）[12]中，當(dāng)Ipilimumab與胰腺癌一線化療藥物吉西他濱聯(lián)用時(shí)，14.29%（3/21）的患者的病情得以客觀緩解，33.33%（7/21）的患者病情得以穩(wěn)定，其臨床效果與單獨(dú)使用吉西他濱無(wú)明顯差異.

Tremelimumab是一種CTLA-4 IgG2單克隆抗體，在1項(xiàng)二期開(kāi)放標(biāo)簽治療研[13]中，對(duì)20例晚期胰腺癌患者進(jìn)行Tremelimumab單藥治療，結(jié)果顯示18例患者病情進(jìn)展，中位生存期僅4 mo（95%CI:2.83-5.42）.然而，在一項(xiàng)Tremelimumab聯(lián)合吉西他濱的I期臨床試驗(yàn)（NCT00556023）[14]中，28例患者中位生存期達(dá)到了7.4 mo（95%CI:5.8-9.4），其中7.14%（2/28）的患者病情得以部分緩解，25.00%（7/28）的患者病情穩(wěn)定超過(guò)10周.同時(shí)，對(duì)吉西他濱/5-氟尿嘧啶治療失敗的患者聯(lián)合應(yīng)用Tremelimumab和PD-L1單抗藥-德瓦魯單抗（durvalumab），3.1%（95%CI:0.08-16.22）的患者病情得到客觀緩解.

Pembrolizumab是一種人源化的PD-1 IgG4-kappa單克隆抗體，吉西他濱和紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線化療藥物.一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT02331251）[15]通過(guò)聯(lián)合Pembrolizumab、吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治療晚期胰腺癌，使患者的中位無(wú)病進(jìn)展期和中位生存期分別達(dá)到9.1 mo和15.0 mo.

Atezolizumab是一種靶向PD-L1的IgG1改造單抗，能阻止PD-L1與PD-1、B7.1的相互作用，但不影響PD-L2與PD-1的相互作用.其對(duì)胰腺癌治療效果的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT03829501）[16，17]正在進(jìn)行中.

由此可見(jiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，尤其是單藥治療效果較并不滿意，造成這種情況的主要原因可能是胰腺癌腫瘤微環(huán)境中缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)而無(wú)法發(fā)揮有效的腫瘤殺滅作用.因此，如何在解除T細(xì)胞活化抑制的同時(shí)增加胰腺癌腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的浸潤(rùn)，將成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌的研究熱點(diǎn).

2 腫瘤疫苗

當(dāng)含有目標(biāo)腫瘤抗原的疫苗注射人體后，會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗原提呈細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，一旦檢測(cè)到體內(nèi)細(xì)胞表達(dá)這種特異性抗原，免疫系統(tǒng)便可也發(fā)揮免疫清除作用殺死這些腫瘤細(xì)胞.目前治療性癌癥疫苗包括全細(xì)胞疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗[18].

GVAX疫苗是一種全細(xì)胞疫苗，通過(guò)提取患者自體或同種異體腫瘤細(xì)胞，體外轉(zhuǎn)染粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），輻射之后再接種到患者體內(nèi)，以達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，激活抗原呈遞細(xì)胞，啟動(dòng)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，啟動(dòng)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用.在一項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT00084383）[19]中，60名術(shù)后患者接受以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療同時(shí)給予GVAX疫苗治療，結(jié)果顯示中位無(wú)病進(jìn)展期為17.3 mo，中位總生存期為24.8 mo（95%CI:21.2-31.6），這一預(yù)后結(jié)果明顯優(yōu)于單純行手術(shù)切除而不采取其他治療措施的患者.

多肽疫苗通過(guò)體外合成一些能夠誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)且在腫瘤相關(guān)蛋白中具有免疫優(yōu)勢(shì)的表位肽用于免疫治療，與其他疫苗相比具有生產(chǎn)、儲(chǔ)存、應(yīng)用簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，適合在臨床大量推廣.KRAS基因在95%以上的胰腺腺癌中發(fā)生了突變，使其成為胰腺癌疫苗研制的重要靶點(diǎn)[20，21].一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，胰腺癌術(shù)后患者或晚期不可切除患者聯(lián)合使用KRAS多肽疫苗和GMCSF聯(lián)合注射后，58%（25/43）的患者中產(chǎn)生了抗RAS免疫應(yīng)答[22].在晚期患者中，對(duì)KRAS多肽疫苗有應(yīng)答的患者中位生存期為148 d而無(wú)應(yīng)答的患者中位生存期僅61 d[23].同時(shí)，對(duì)于可手術(shù)切除的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)KRAS多肽疫苗應(yīng)答者，中位生存期為28 mo，而無(wú)應(yīng)答組為27.5 mo[24].然而，在最新的一項(xiàng)僅針對(duì)局部腫瘤患者的研究中，接受觀察的9例患者中，僅1例出現(xiàn)了免疫應(yīng)答，且該組患者中位生存期僅20.3 mo（95%CI:21.2-31.6）[25].

樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）是目前所知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），其最大特點(diǎn)在于能激活初始型T細(xì)胞（na?ve T cell），被認(rèn)為是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，在免疫應(yīng)答和抗腫瘤免疫中起著舉足輕重的作用.DCs疫苗從具有特定抗原的患者身上提取DCs，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)、成熟和活化后，注射回患者體內(nèi)，從而激活機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng).在最近的一項(xiàng)研究（NCT01410968）[26]中，研究人員從HLA-A2陽(yáng)性患者的外周血中分離出DCs，通過(guò)細(xì)胞工程技術(shù)添加3個(gè)HLA-A2限制性肽:人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和生存素（survivin，SRV.A2）.在對(duì)患者給予DCs疫苗注射同時(shí)，給予肌肉注射羧甲基纖維素，在治療后56 d時(shí)，對(duì)8例患者進(jìn)行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其中4例患者病情無(wú)進(jìn)展，同時(shí)這4例中有3例患者體內(nèi)檢測(cè)除了針對(duì)胰腺癌的特異性T細(xì)胞群.DCs疫苗聯(lián)合化療的治療方案也取得了良好的初步效果，正進(jìn)一步深入研究中.

腫瘤疫苗具有高度靶向性、較好的耐受性、低毒副反應(yīng)等特點(diǎn)，在一些小樣本臨床研究中表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景.但是，胰腺癌是一個(gè)多基因突變所致的疾病，單一靶點(diǎn)的疫苗很難達(dá)到完全阻止腫瘤進(jìn)展的作用，當(dāng)前也缺乏大臨床樣本的研究結(jié)果證實(shí)腫瘤疫苗的有效性與安全性.因此，尋找更多、更有效、更加特異性的作用靶點(diǎn)對(duì)研制研制更安全、更有效的胰腺癌腫瘤疫苗顯得至關(guān)重要.

3 過(guò)繼細(xì)胞療法

過(guò)繼細(xì)胞（adoptive cell transfer，ACT）療法從患者體內(nèi)分離出具有抗腫瘤反應(yīng)的免疫T細(xì)胞，在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造、大量擴(kuò)增，再輸注回患者體內(nèi)，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[27].根據(jù)所擴(kuò)增T細(xì)胞的不同類型，可分為嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）療法和T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞（T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T）療法等不同類型，其中CAR-T被認(rèn)為是最具潛力的細(xì)胞療法[28].間皮素在胰腺癌組織中高表達(dá)，而在正常胰腺中低表達(dá)，通過(guò)細(xì)胞工程和體外培養(yǎng)，將能特異性識(shí)別間皮素的CD8+T細(xì)胞大量擴(kuò)增，并回輸入小鼠胰腺癌模型體內(nèi)，使得小鼠的生存期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)[29].針對(duì)胰腺癌過(guò)表達(dá)的其他自身抗原，如CEA、PSCA、HER等構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞也都在體外試驗(yàn)及小鼠模型中取得了良好效果[30].

然而，臨床試驗(yàn)中過(guò)繼性T細(xì)胞治療的結(jié)果卻不盡人意[31].目前研究認(rèn)為，這可能與CAR-T細(xì)胞無(wú)法在腫瘤局部持續(xù)發(fā)揮作用有關(guān).除了胰腺癌豐富的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)建的物理障礙使得CAR-T細(xì)胞難以完全浸潤(rùn)腫瘤組織外，缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給不足、氧化應(yīng)激和酸性環(huán)境等獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境也嚴(yán)重制約了CAR-T細(xì)胞的作用效率.如何提高CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)并充分發(fā)揮功能，將成為細(xì)胞治療下一步研究的重點(diǎn).

4 聯(lián)合免疫治療

聯(lián)合免疫治療的目的是為了在體內(nèi)誘導(dǎo)持久的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng).在一項(xiàng)研究中，30例接受過(guò)其他治療的胰腺癌患者被隨機(jī)均分為高劑量Ipilimumab組（arm 1）和Ipilimumab聯(lián)合GVAX疫苗組（arm 2）.結(jié)果表明，聯(lián)合免疫治療共使5例患者疾病得到控制，此外，arm 1的中位生存期為3.6 mo，而arm 2的中位生存期為5.7 mo（HR 0.51，P=0.072）[32].一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤（包括胰腺癌）的研究評(píng)估了Pembrolizumab聯(lián)合p53疫苗（p53MVA）治療方案，該疫苗可激活外周血中p53反應(yīng)性T細(xì)胞.通過(guò)觀察作者發(fā)現(xiàn)，3名治療效果良好的患者中有2例存在p53反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞數(shù)目的增多，同時(shí)多個(gè)與免疫應(yīng)答相關(guān)的基因的表達(dá)水平明顯增加[33].免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合Cy/GVAX和CRS-207疫苗的相關(guān)研究也正在進(jìn)行中[34].

5 思考與展望

免疫治療已經(jīng)成一些常見(jiàn)腫瘤重要治療方法之一，在胰腺癌體外試驗(yàn)及部分小鼠模型中，免疫治療同樣也取得了一些成果，但這些單一方法的免疫治療卻未能轉(zhuǎn)化為有效的臨床手段.這與胰腺癌獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān).原發(fā)性胰腺癌是由約50%-80%的增生結(jié)締組織和不典型增生的腺體所構(gòu)成.這些結(jié)締組織由豐富的細(xì)胞外基質(zhì)成分（包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸和蛋白聚糖等）構(gòu)成[35-37].致密的結(jié)締組織壓迫胰腺癌組織內(nèi)的小微血管，造成了一個(gè)相對(duì)低氧的環(huán)境增強(qiáng)了胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，同時(shí)纖維組織構(gòu)成的物理屏障不僅阻礙化療藥物及靶向藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部使藥物的殺傷作用減弱，還使NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤(rùn)減少.獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致了胰腺癌與其他實(shí)體腫瘤相比具有抗原特異性性低、抗原暴露差、腫瘤微環(huán)境中缺乏效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)且免疫細(xì)胞受到各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的抑制等特點(diǎn)，最終導(dǎo)致了胰腺癌的免疫治療效果欠佳[38].目前，越來(lái)越多的試驗(yàn)嘗試將傳統(tǒng)手術(shù)、放化療與免疫治療結(jié)合，最大限度的降低機(jī)體腫瘤負(fù)載的同時(shí)，充分將腫瘤細(xì)胞暴露給機(jī)體免疫系統(tǒng)，同時(shí)加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用，取得了一定效果.

吉西他濱、紫杉醇和FOLFIRINOX是臨床胰腺癌一線化療常用藥物，這些藥物具有誘導(dǎo)細(xì)胞分裂受損的細(xì)胞毒性能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用.與此同時(shí)，當(dāng)化療藥物作用于胰腺癌細(xì)胞后，導(dǎo)致部分免疫原性細(xì)胞死亡，釋放出一些危險(xiǎn)信號(hào)和細(xì)胞因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞上新抗原的產(chǎn)生和MHC Ⅰ類抗原的遞呈，從而增加腫瘤的抗原性.化療還可以通過(guò)直接作用于腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞而增強(qiáng)免疫原性[39].例如，在各種腫瘤模型中，氟尿嘧啶和紫杉醇可誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞凋亡，在panc02原位小鼠模型中，低劑量吉西他濱則可直接使腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目減少，最終使腫瘤的免疫原性增強(qiáng)，從而更好的發(fā)揮免疫治療的作用[40].單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑治療胰腺癌效果不佳，但如果將CTLA-4抑制劑和其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用其效果則明顯改善.使用CD40/吉西他濱/紫杉醇聯(lián)合CTLA-4抑制劑聯(lián)合的方案在小鼠胰腺癌模型中應(yīng)用，結(jié)果顯示腫瘤體積明顯比單用CD40/吉西他濱/紫杉醇縮小，如果使用CD40/吉西他濱/紫杉醇+CTLA4抑制劑+PD-1抑制劑，則可以觀察到其腫瘤消退率最高[41].在胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中，CXC趨化因子受體4（CXCR4）阻斷劑能夠促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤組織微環(huán)境的浸潤(rùn)，并與抗PD-1治療發(fā)揮協(xié)同作用.因此有研究人員將新型CXCR4抑制劑BL-8040（Motixafortide）、Pembrolizumab和化療聯(lián)合使用（NCT02826486），取得了良好的效果:這種三聯(lián)療法的總體疾病控制率達(dá)到77%，其中35%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解，緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到7.8 mo;該療法的中位生存期也達(dá)到了7.5 mo，明顯優(yōu)于此前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案的生存期（6.1 mo）.

胰腺癌患者是否需要放療一直存在爭(zhēng)議，但放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是治療胰腺癌患者的一種有前景的策略.幾項(xiàng)針對(duì)不同癌癥類型的臨床前和臨床研究顯示，放療和免疫治療具有協(xié)同效應(yīng)[42-45].與單獨(dú)使用CTLA-4抗體或PD-1抗體的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑相比，任何免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療聯(lián)合使用都顯著提高了總生存率，三聯(lián)療法（兩個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑+放療）組的反應(yīng)率則最高，總生存期也最長(zhǎng)[46].近些年，胰腺癌的放射免疫治療相關(guān)研究也越來(lái)越多，該療法將單克隆抗體與放射性物質(zhì)結(jié)合并注射到腫瘤患者的血液中，以達(dá)到將高劑量的輻射直接遞送至腫瘤細(xì)胞并殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[47].在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)無(wú)周圍器官侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌小鼠模型實(shí)施根治性腫瘤切除后采取不同的術(shù)后治療方案.結(jié)果顯示術(shù)后給予64Cu標(biāo)記的西妥昔單抗（Cetuximab）腹腔注射組小鼠腫瘤復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處及周圍臟器轉(zhuǎn)移率均明顯低于單純手術(shù)切除組、手術(shù)聯(lián)合吉西他濱化療組，放射免疫治療組生存期也明顯高于另外2組[48].相信隨著納米粒子和單克隆抗體在放射增敏方面的研究越來(lái)越深入，有效且安全的放射免疫治療方案將很快進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并取得突破性的進(jìn)展[49].

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中同樣伴隨著機(jī)體免疫功能的減退，運(yùn)用細(xì)胞因子刺激機(jī)體免疫功能的恢復(fù)同樣有助于提高腫瘤免疫治療的療效[50].白介素-18（interleukin-18，IL-18）具有刺激NK細(xì)胞分泌產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ），從而發(fā)揮誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的增殖并增強(qiáng)活性的特性.通過(guò)構(gòu)建IL-18突變體（decoy-resistant IL-18，DR-18）防止其功能受到抑制，并注射到小鼠腫瘤模型局部，研究人員發(fā)現(xiàn)，它極大的激活了腫瘤內(nèi)多種免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞，尤其是對(duì)腫瘤殺傷最為重要的CD8+T細(xì)胞[51].相信聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑，如IL-2、胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、以及具有免疫調(diào)節(jié)作用的中草藥等與免疫治療也將取得一些新的發(fā)現(xiàn).

6 結(jié)論

胰腺癌患者預(yù)后差，免疫治療旨在通過(guò)各種手段提高胰腺癌的腫瘤免疫原性、激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用.但是，由于胰腺癌獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，單一甚至聯(lián)合多種免疫治療的方案在胰腺癌的治療方面并未取得突破性的進(jìn)展.探尋如何將免疫治療與手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療方案更好的聯(lián)合與改進(jìn)，充分發(fā)揮各種方案的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率，制定出一套有效、可行的胰腺癌綜合治療體系將會(huì)成為胰腺癌臨床研究的方向，對(duì)提高患者預(yù)后帶來(lái)一絲希望.