歐燕珍，李保勝，蔡青，姜佳楊，金卓華，孟維艷

吉林大學(xué)口腔醫(yī)院種植科·吉林省牙發(fā)育及頜骨重塑與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春（130021）

隨著人口老齡化的加劇，咀嚼功能障礙、認(rèn)知功能下降作為老年人的常見健康問題逐漸被重視。研究表明，咀嚼與各種認(rèn)知功能相關(guān)［1-3］，包括學(xué)習(xí)與記憶、復(fù)雜的注意力、執(zhí)行控制與感覺運(yùn)動(dòng)功能。功能性咀嚼有助于口頭工作記憶，提高語言的注意力和處理速度，緩解空間認(rèn)知功能障礙。相反，咀嚼不良的人常表現(xiàn)出較低的認(rèn)知功能和較高的癡呆發(fā)生率。咬合不協(xié)調(diào)是咀嚼功能障礙的常見原因。在臨床中，咬合不協(xié)調(diào)很常見，它被定義為“相對(duì)咬合面的接觸與其他牙齒接觸和/或顱下頜復(fù)合體的解剖和生理成分不協(xié)調(diào)的現(xiàn)象”［4］。很多疾病都可以導(dǎo)致咬合不協(xié)調(diào)，包括錯(cuò)畸形、牙周病、牙齒脫落和醫(yī)源性咬合改變（例如咬合重建不足和修復(fù)不良）。研究結(jié)果表明，急性咬合不協(xié)調(diào)可能會(huì)削弱認(rèn)知功能，包括工作記憶功能。由咬合不協(xié)調(diào)引起的咀嚼功能障礙可能是人類癡呆癥發(fā)展的危險(xiǎn)因素［5］。本文就咬合不協(xié)調(diào)造成的咀嚼功能障礙對(duì)認(rèn)知功能的各種影響及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 咀嚼功能障礙與認(rèn)知功能

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析認(rèn)為，咀嚼功能障礙與認(rèn)知缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，咀嚼障礙是癡呆或輕度記憶障礙的危險(xiǎn)因素［6］。此外，在一項(xiàng)對(duì)超過500名年齡超過70歲的參與者的橫斷面觀察研究中，擁有更多功能咀嚼單元（即閉口時(shí)接觸的牙齒對(duì)數(shù)）與較低的認(rèn)知障礙可能性相關(guān)；有十對(duì)以上功能咀嚼單元的人認(rèn)知障礙的可能性為25%，而只有兩對(duì)功能咀嚼單元的可能性為75%［7］。然而，最近一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)22年的瑞典縱向研究發(fā)現(xiàn)，后牙咬合支持減少導(dǎo)致的咀嚼功能降低與空間認(rèn)知和流體智力下降速度更快相關(guān)，但是與癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［8］。

單側(cè)磨牙缺失、牙齒相對(duì)位置改變和修復(fù)體的垂直距離增加等都可以引起咬合不協(xié)調(diào)，從而導(dǎo)致咀嚼肌和顳下頜關(guān)節(jié)疼痛、頭痛以及全身不適癥狀。在臨床試驗(yàn)中，De Cicco等［9］發(fā)現(xiàn)單側(cè)磨牙缺失的受試者在緊咬牙時(shí)表現(xiàn)出瞳孔大小與咀嚼肌肌電圖活動(dòng)不對(duì)稱，當(dāng)進(jìn)一步通過種植修復(fù)恢復(fù)正常咬合后，受試者的三叉神經(jīng)本體傳入的不平衡和瞳孔大小的不對(duì)稱減少，高難度感覺運(yùn)動(dòng)任務(wù)的性能提高。

在一項(xiàng)快速老化小鼠SAMP8（senescence-accelerated mouse prone 8）的研究中，Miyake等［10］發(fā)現(xiàn)在抬高咬合后，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA表達(dá)立即顯著增加，14 d后恢復(fù)到正常水平；另外，下丘腦室旁核中的精氨酸血管加壓素mRNA表達(dá)僅在咬合不協(xié)調(diào)后14 d才增加；這表明咬合不協(xié)調(diào)既是急性壓力，也是慢性壓力的原因。Mori等［11］發(fā)現(xiàn)提高咬合垂直距離2周后老年SAMP8小鼠表現(xiàn)出海馬神經(jīng)發(fā)生減少，海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）細(xì)胞凋亡增加，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)減少，表現(xiàn)出海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶功能受損。

癡呆癥常表現(xiàn)為記憶障礙以及認(rèn)知功能下降。咬合不協(xié)調(diào)可能是阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）的危險(xiǎn)因素，癡呆進(jìn)展與咀嚼能力降低、咬合不協(xié)調(diào)有關(guān)［12］。Tada等［13］通過對(duì)22項(xiàng)橫斷面研究和11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出結(jié)論，咀嚼減少與認(rèn)知功能受損有關(guān)，包括阿爾茲海默癥患者。淀粉樣蛋白-β（amyloid-β，Aβ）在阿爾茲海默癥發(fā)病中起著重要作用，在大鼠模型中，由咬合不協(xié)調(diào)引起的心理應(yīng)激通過糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)可逆地誘導(dǎo)大鼠海馬中Aβ40和Aβ42的積累［14］。

2 咀嚼功能障礙影響認(rèn)知功能的機(jī)制

2.1 營(yíng)養(yǎng)攝入改變

地中海飲食被認(rèn)為是一種健康的飲食方式，可以延緩認(rèn)知功能下降、改善認(rèn)知功能及降低阿爾茲海默癥患病率［15］。其主要特征是脂肪酸組成優(yōu)質(zhì)、飽和脂肪酸和膽固醇攝入量低和纖維含量高，而良好的咀嚼功能是形成地中海飲食的必要條件。與地中海飲食模式相反，咬合不協(xié)調(diào)的患者咀嚼效率降低，常攝入容易咀嚼、必須微量營(yíng)養(yǎng)素和纖維含量低、飽和脂肪和膽固醇含量高的飲食。這種適應(yīng)低咀嚼效率的飲食變化可能會(huì)引起海馬和大腦皮質(zhì)的病理改變，削弱學(xué)習(xí)和記憶功能，增加罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

2.2 腦血流量減少

功能性咀嚼可以使腦血流量增加，并降低認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。利用正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究發(fā)現(xiàn)咀嚼過程中腦血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)增加，口腔修復(fù)體可以刺激咀嚼肌和相應(yīng)的前額皮質(zhì)層，增加大腦血流量［17］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，在患有認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性病變的患者中，咀嚼功能可能通過腦血流量改變的機(jī)制起保護(hù)作用［18］。

血液供應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活動(dòng)和相關(guān)的認(rèn)知功能至關(guān)重要，腦血流量降低到一定程度會(huì)導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度增加，并影響神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的減少［19］。Luo等［20］發(fā)現(xiàn)咬合支持喪失大鼠可以通過腦血流量減少、谷氨酸濃度增加和海馬錐體細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致空間認(rèn)知障礙。

2.3 慢性壓力作用

壓力是在有害刺激和環(huán)境變化下出現(xiàn)的心理和生理反應(yīng)，通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸激活自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而釋放糖皮質(zhì)激素。慢性壓力作用下，糖皮質(zhì)激素的持續(xù)分泌會(huì)抑制神經(jīng)元的興奮，最終導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生受損以及相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶障礙［21］。

咀嚼被認(rèn)為是一種有效應(yīng)對(duì)壓力的行為，可以改變HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，降低糖皮質(zhì)激素受體、血漿和尿皮質(zhì)酮水平，提高應(yīng)對(duì)壓力的能力，減輕慢性壓力導(dǎo)致的與海馬相關(guān)的認(rèn)知障礙［22］。

動(dòng)物研究表明，咬合不協(xié)調(diào)、慢性壓力與HPA軸激活之間存在關(guān)聯(lián)［23］。通過在臼齒上涂抹粘合劑，在門牙處貼上丙烯酸帽，可以在嚙齒動(dòng)物中造成實(shí)驗(yàn)性咬合不協(xié)調(diào)，表現(xiàn)出血漿和尿皮質(zhì)醇的迅速增加，當(dāng)咬合不協(xié)調(diào)恢復(fù)到正常狀態(tài)時(shí)，皮質(zhì)醇水平會(huì)恢復(fù)到基礎(chǔ)值［24］。此外，咬合不協(xié)調(diào)的嚙齒動(dòng)物的海馬體顯示CA1區(qū)和海馬齒狀回中的糖皮質(zhì)激素受體顯著減少，導(dǎo)致皮質(zhì)酮對(duì)隨后的新應(yīng)激的反應(yīng)延長(zhǎng)。這些結(jié)果表明，通過咬合不協(xié)調(diào)持續(xù)增加血漿皮質(zhì)酮水平會(huì)損害海馬體中HPA軸的負(fù)反饋系統(tǒng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了皮質(zhì)酮的分泌，從而抑制神經(jīng)元興奮性或?qū)е律窠?jīng)元死亡。然而，有報(bào)道稱只有老年期的實(shí)驗(yàn)性咬合不協(xié)調(diào)小鼠會(huì)表現(xiàn)出皮質(zhì)酮的顯著升高［25］。原因可能是在老年期小鼠中，衰老的周圍器官和運(yùn)動(dòng)能力降低并不能提供足夠的感覺輸入來維持HPA軸的正常反饋調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致HPA軸亢進(jìn)。

2.4 海馬形態(tài)和功能損傷

海馬是一個(gè)對(duì)于學(xué)習(xí)和空間記憶至關(guān)重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域。咀嚼對(duì)海馬功能的影響可歸因于多種途徑，包括各種調(diào)節(jié)性神經(jīng)輸入、記憶相關(guān)基因、信號(hào)傳導(dǎo)途徑、應(yīng)激激素及其受體［26］。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，通過軟飲食喂養(yǎng)、磨牙拔除和咬合不協(xié)調(diào)構(gòu)建的咀嚼功能障礙動(dòng)物模型表現(xiàn)出與海馬形態(tài)和功能損傷相關(guān)的空間記憶和學(xué)習(xí)缺陷［27］。

2.4.1 海馬神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞變化 海馬神經(jīng)元對(duì)于空間記憶至關(guān)重要。長(zhǎng)期的咀嚼功能障礙抑制了海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生，使得錐體神經(jīng)元密度下降、樹突棘數(shù)目減少、海馬齒狀回錐體細(xì)胞增殖能力損傷。Kurozumi等［28］發(fā)現(xiàn)咬合支持的喪失減少了海馬體內(nèi)錐體細(xì)胞的數(shù)量，并削弱了記憶解碼和檢索功能，然而通過咬合重建可以抑制這種現(xiàn)象。隨著咀嚼減少，海馬CA1和CA3區(qū)域中出現(xiàn)了明顯肥大的星形膠質(zhì)細(xì)胞，來自小膠質(zhì)細(xì)胞的白細(xì)胞介素產(chǎn)生增加，從而引起海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的形態(tài)和功能退化［26］。

2.4.2 海馬神經(jīng)遞質(zhì)改變 海馬膽堿能系統(tǒng)在空間學(xué)習(xí)中起著關(guān)鍵作用。海馬從基底前腦膽堿能系統(tǒng)獲得大量的調(diào)節(jié)輸入。乙酰膽堿是膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。在咬合不協(xié)調(diào)的老年小鼠中，海馬乙酰膽堿釋放，乙酰轉(zhuǎn)移酶和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性顯著降低，導(dǎo)致學(xué)習(xí)功能受損［26］。

咬合不協(xié)調(diào)也會(huì)影響除皮質(zhì)類固醇以外的應(yīng)激標(biāo)記，尤其是單胺能反應(yīng)［29］。切牙帽的附著使下丘腦中的多巴胺減少、五羥色胺和去甲腎上腺素水平上升，并破壞去甲腎上腺素釋放的晝夜節(jié)律。咀嚼功能的減少可能使中腦邊緣和中腦皮質(zhì)的多巴胺能系統(tǒng)衰減，從而損害前額皮質(zhì)和海馬中選擇性注意和識(shí)別記憶的認(rèn)知功能。下丘腦中去甲腎上腺素的增加加速了HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)，從而分泌更多的皮質(zhì)類固醇，可能間接影響了海馬功能。

2.4.3 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子改變 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族的一員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，在海馬學(xué)習(xí)和記憶過程的調(diào)節(jié)中起重要作用。BDNF水平降低可能導(dǎo)致海馬神經(jīng)減少［30］。老年咬合不協(xié)調(diào)小鼠表現(xiàn)出海馬區(qū)的BDNF表達(dá)顯著降低，并降低了海馬區(qū)海馬齒狀回細(xì)胞存活率和新生細(xì)胞分化為神經(jīng)元的能力［31］。因此，由咬合不協(xié)調(diào)引起的神經(jīng)細(xì)胞增殖、存活和分化受損可能也與BDNF表達(dá)降低有關(guān)。

2.4.4 學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因改變 即刻早期基因c-Fos作為學(xué)習(xí)記憶功能的客觀指標(biāo)之一，在對(duì)學(xué)習(xí)記憶的研究中備受關(guān)注。其相關(guān)蛋白Fos蛋白具有神經(jīng)可塑性，并在行動(dòng)和學(xué)習(xí)中在海馬區(qū)快速表達(dá)。咀嚼功能障礙導(dǎo)致c-Fos基因表達(dá)下降，F(xiàn)os蛋白數(shù)目減少。在大鼠咬合干擾的某些大腦區(qū)域，如杏仁核和梨狀皮質(zhì)中，c-Fos mRNA表達(dá)增加［31］。

2.5 其他

有學(xué)者認(rèn)為，向大腦輸送葡萄糖減少、降低心率和/或β活性也可能是咀嚼功能障礙導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的原因［32］。但這些機(jī)制或許只能解釋咀嚼障礙對(duì)認(rèn)知功能的短期影響，而不是長(zhǎng)期影響。異常的一氧化氮傳導(dǎo)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平升高也可能參與了咀嚼障礙引起的學(xué)習(xí)和記憶損傷過程［33］，然而，相關(guān)報(bào)道還很少。

3結(jié)語

咀嚼被證明可有效地向大腦傳遞大量的感覺信息，并維持海馬的學(xué)習(xí)和記憶功能。咬合不協(xié)調(diào)可以作為導(dǎo)致機(jī)體慢性壓力的應(yīng)激因素，通過咬合不協(xié)調(diào)減少營(yíng)養(yǎng)攝入和腦血流量，影響海馬形態(tài)與功能，增加皮質(zhì)類固醇或其他應(yīng)激激活的神經(jīng)元反應(yīng)的分泌可能引發(fā)認(rèn)知障礙。咬合不協(xié)調(diào)、咀嚼、海馬和HPA軸活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)很復(fù)雜，咬合不協(xié)調(diào)與HPA軸的直接或間接神經(jīng)通路，咀嚼與海馬體之間的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。目前臨床研究多為橫斷面研究，縱向研究較少，現(xiàn)有研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議，需要后續(xù)大樣本臨床研究驗(yàn)證。在臨床治療中，應(yīng)特別注意保持正常咬合的咀嚼功能，對(duì)老年人預(yù)防阿爾茲海默癥等認(rèn)知障礙疾病有積極的意義。

【Author contributions】Ou YZ,Jiang JY,Jin ZH collected the references and wrote the article.Li BS and Cai Q revised the article.Meng WY guided the writing of the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.