李 楠，劉 濤（解放軍海軍第97醫(yī)院：保健三科，傳染科，山東 青島 6607）

從2020年1月到9月，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus

disease 2019，COVID-19）疫情已幾乎影響全球所有的國家，造成超過3 000萬人確診感染和近100萬人死亡[1]，數(shù)據仍在繼續(xù)攀升，其影響力堪比1918年的流感大流行，深遠地影響著我們對一種新發(fā)傳染病的認知，重塑世界各個方面的格局。疫情暴發(fā)之初，我國迅速采取嚴格的隔離和集中診治措施[2]，較好地控制住了國內疫情。但由于國外疫情的持續(xù)暴發(fā)，輸入性傳播的風險驟升。更為嚴峻的是，目前對新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）的根本起源、疾病診斷和轉歸規(guī)律仍有大量未知，也缺乏強有力的證據支撐的治療手段。這些因素勢必對國內以及全球疫情的控制造成嚴峻挑戰(zhàn)。數(shù)年前，我們從疾病的自然觀和平衡觀的角度探討了疾病的診治過程[3-4]，這些觀點同樣適用目前全球的COVID-19的疫情控制。為進一步闡釋這些問題，本文基于我們援鄂醫(yī)療任務期間和常態(tài)化疫情防控的體會，擬從自然觀的角度，對SARSCoV-2的根本起源、疾病病程轉歸、疫情精準防控、疾病的治療等方面進行剖析。

1 SARS-CoV-2本質上是一種來源于大自然的自然進化的結果

目前SARS-CoV-2最根本的來源尚處于爭議當中，各方面的證據和博弈層出不窮。大多數(shù)權威雜志支持該病毒起初是蝙蝠等野生動物攜帶[5]，再由某種野生動物作為中間宿主，進而轉移給人類，這一過程實際是一種冠狀病毒獲取能力跨越物種界限、適應新的宿主的過程，也是一種自然進化的過程。人類破壞這些野生動物的棲息地，甚至獵食這些野生動物并不是本質因素，而是促進因素。在人類足跡遍布全球的今天，人類與野生動物的接觸不可避免。甚至在武漢抗疫區(qū)間，也可以看到蝙蝠竟飛入宿區(qū)和病區(qū)情況。這些因素也提示，冠狀病毒的演變本質上是一種自然進化的過程。甚至在有效疫苗問世和廣泛接種前，促進其消亡的因素可能更多的是病毒本身的進化適應能力的衰弱。

而站在整個生物的起源和進化的高度，SARSCoV-2本質上也是一種自然進化的結果。可能人類還未出現(xiàn)的時候，各類病毒前體已在地球上生存很久。人類基因組中也有一定的病毒基因的蹤跡，最為典型的是人類胎盤組織是由逆轉錄病毒基因片段表達的蛋白所組成[6]。這也形成了病毒進化—病毒感染人類—病毒基因整合入人類基因—人類進化這一循環(huán)鏈，病毒進化和人類進化是纏繞共進的，而這些進化同時也伴隨著一次次的疫情和個體疾病的產生，適者生存，適者也繁衍這一進化的痕跡。

一切源自自然進化，而認識這一點可以勘正目前的一些爭論。目前就具體的起源地尚處于爭論中，而實際從自然進化的角度分析，此次疫情的起點可能是多個源頭的，因為從進化樹上看，世界范圍內均存在各種冠狀病毒，而且均在不斷地進化，而進化為導致疾病的SARS-CoV-2可能是某一種冠狀病毒在多地同時突破了致病的閾值，這也可以解釋關于SARSCoV-2三種類型的起源和關聯(lián)的疑惑[7]，我們能做的除了及時發(fā)現(xiàn)和控制疫情外，還需延緩這些進程的發(fā)生，比如嚴厲禁止撲殺野生動物。如果說我國疫情之初的武漢華南海鮮市場疫源地還是個謎的話，2020年6月的北京新發(fā)地海鮮市場疫情、2020年7月的大連凱洋海鮮疫情以及2020年9月24日青島出現(xiàn)的2例無癥狀感染者均有明確的國外進口的SARS-CoV-2核酸陽性冷鏈食品接觸史，提示中國不一定是疫源地。而近期在歐美國家各地陸續(xù)公開的研究報道提示國外在我國疫情前就有相關疫情跡象。這些進一步提示此次疫情的起點可能是多個源頭的。

2 從自然觀的角度理解COVID-19的病程、轉歸和疫情精準防控

COVID-19疫情發(fā)展至今，出現(xiàn)的所有現(xiàn)象對大家都是一種新鮮事物和未知的揭盲。許多問題甚至處于不斷的爭論和討論當中，而從自然觀的角度能很好地解釋這些問題。所有的疾病都有其起源/誘因、進展和轉歸的歷程，傳染病尤其如此。目前的觀點是鼻腔黏膜ACEI-2受體是獲取病毒的第一站[8]，進而侵犯以肺部為主要目標的全身器官。病毒進入機體到引起癥狀的時間是潛伏期，COVID-19一般中位潛伏期是4～5 d，最長的潛伏期可達24 d[9-10]。而從出現(xiàn)癥狀到核酸結果轉陰可稱為潛在排毒期，而我們觀察到一例病例核酸陽性長達65 d，而已證實出現(xiàn)癥狀前患者已處于排毒期。因為臨床上一般是以核酸檢測結果判斷排毒期的結束，但由于檢測的是核酸片段，因此對于長期核酸結果不轉陰的患者，建議有條件進行活病毒檢測排除傳染性。

潛伏期結束后有兩種癥狀：一種仍是無癥狀無機體損傷證據，被稱為隱性感染者，猶如很多人會在不知不覺中感染的EB病毒和巨細胞病毒，其雖無癥狀，但仍具有潛在傳染性；另外一種是向輕型、普通型、重型、危重型[11]方向發(fā)展。因此，目前提出的無癥狀感染者實際是個不科學的名詞，一是無癥狀感染者實際包含三種人群，處于潛伏期的患者、真正的隱性感染者、無癥狀但有機體損傷的患者。從傳染性角度看，所有感染了SARS-CoV-2的人，均應該被稱為患者，均具有傳染性。而且，這三種人群是可以動態(tài)發(fā)生轉換的。在武漢工作期間，許多養(yǎng)老院的老人起初并無任何臨床癥狀，甚至許多人起初輔助檢查和檢驗也正常，僅因為養(yǎng)老院有人確診了，進行了普檢而查出核酸陽性，但隨著收入院觀察，這些人多會呈現(xiàn)不同的病程，甚至是病情暴發(fā)，這些觀察和美國觀察到的養(yǎng)老院人群特點一致[12]。

認識COVID-19病程的自然觀概念可以更好地理解目前一些臨床現(xiàn)象，促進疾病的診治和疫情控制。比如，最近《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med）發(fā)表了一家養(yǎng)老院的傳播鏈[13]，發(fā)現(xiàn)單純以癥狀驅動進行隔離和檢測會導致許多患者漏診，這是典型的不理解疾病進程自然觀的表現(xiàn)。許多以體溫和癥狀為驅動的隔離觀察實際上是無效的，這也可以理解為何國家采取了嚴格的隔離措施的原因。而了解疾病病程的自然觀規(guī)律也理解了目前疫情的防控重點除了國外輸入和冷鏈食品接觸人員外，難度在于無癥狀感染者的三類人群。我國目前之所以實行了“應檢盡檢、愿檢盡檢”的政策也是考慮到這一因素。顯然，2020年9月24日青島發(fā)現(xiàn)2名無癥狀感染者就是充分遵守了COVID-19的病程和轉歸的自然觀特點的經典防控案例。青島市持續(xù)對14類重點人員實行“應檢盡檢”核酸檢測，其中醫(yī)療衛(wèi)生機構、口岸檢疫、冷鏈食品等相關行業(yè)每14 d檢測1次。而14 d為一般潛伏期的中位上限，這一舉措使得感染者在暴露5 d（中位潛伏期）被及時發(fā)現(xiàn)并隔離。因此，整個疫情的宏觀和精準防控必須建議在對COVID-19的自然觀的正確理解之上。

3 從自然觀的角度看COVID-19的治療

目前尚無充分證據支持的有效的治療COVID-19的病原學治療方法。盡管我國歷版的診治指南提及了一些抗病毒方法，國內外也進行了大量抗病毒藥物臨床試驗，但美國最近發(fā)行的首版指南[12]用了大量的無足夠證據描述這些治療方法。而有限的證據提示極早期進行抗病毒可能是決定抗病毒是否有效的關鍵，猶如奧司他韋治療流行性感冒時最好在起病前3天一樣，早期即進行抗病毒藥物治療帶狀皰疹也同樣存在這樣類似的道理。這一規(guī)律也是疾病自然觀的具體體現(xiàn)，在感染初期，病毒尚處于積極復制狀態(tài)中，尚未觸發(fā)后續(xù)的級聯(lián)反應或炎性瀑布，此時進行抗病毒可達到最大的效果。另外激素的應用也處于一種爭論狀態(tài)，雖然有國外文獻支持小劑量地塞米松在合適患者治療中的作用，但其他大多數(shù)文獻不支持其作用。而只有充分判斷每個具體患者的疾病進展自然觀，在適合的時機給予激素治療，才可能發(fā)揮其抗炎性因子風暴和緩解患者病情的作用。

當然，歐美國家需要得到科學證據才進行治療也存在很大的弊端，猶如許多歐美國家在得到嚴格的科學證實后才戴上口罩一樣[14]。而加強營養(yǎng)和氧氣支持等支持治療手段是共同認可的治療措施。要認識到這一點的重要性，也需從自然觀的角度去看COVID-19。前面我們探討了COVID-19病程進展的自然觀，而促進病情進展的核心因素是病毒和機體交互作用的結果。數(shù)年前，我們闡釋了許多疾病的康復更多的是靠機體的免疫狀態(tài)或抵抗力，尤其是缺乏特效的治療方法的疾病，我們能做的更多的是輔助機體去完成這一使命，而不是降低機體自身的這一能力[3-4]。因此在缺乏特效的抗病毒藥物之前，支持治療尤顯格外重要。對于COVID-19患者，核心在兩個方面，一是全程的營養(yǎng)支持。我們在武漢工作期間，在同年齡段和存在類似的基礎疾病的背景上，能獲取充足的營養(yǎng)支持的患者往往預后較好，這和醫(yī)護人員的無微不至的照顧有關，更和患者自身的樂觀態(tài)度和意志力有關。在接診的患者中，有1位96歲的女性患者，她最大的特點是積極鼓勵自己把每頓飯吃好，還時常鼓勵其他患者。盡管她體內病毒轉陰用了相對較長時間，但整體病情恢復良好并出院了。二是氧氣供應。許多患者的死亡是由于血氧飽和度達不到機體所需要的水平，導致后續(xù)多個臟器因為缺氧而死亡，血氧飽和度是判斷患者預后的核心指標，這也是為何一些專家建議積極進行氧療，甚至建議積極早期進行有創(chuàng)機器通氣，但這些有創(chuàng)措施必須在保證后續(xù)護理治療條件能及時跟進的前提下進行。

事實上，許多傳染性疾病，尤其是急性傳染性疾病，是自限性疾病，COVID-19也是如此，所有的治療措施是保駕護航，包括靜養(yǎng)、充足的水分營養(yǎng)供應和保暖等，急性期避免各類勞作，這些才是整個治療的核心，而在實際臨床工作中，許多醫(yī)生忽視了這一點。在武漢COVID-19疫情的死亡率之所以要高于全國其他城市，尤其是在早期，最主要的原因是醫(yī)護力量不能及時跟上，其核心因素是需要生活照料的護理力量不能及時跟進，導致一些患者，尤其是老年患者的營養(yǎng)水分支持不夠。而對于COVID-19這一主要影響肺部的疾病，除了營養(yǎng)水分支持外，對重型危重型患者，氧氣支持也是影響其預后的關鍵。所有的這些支持因素都是為患者自身恢復保駕護航，等待機體自身戰(zhàn)勝病毒，渡過危險期。COVID-19疾病有其自然病程和轉歸，每一名醫(yī)護人員要充分認識這種自然觀屬性，我們能做的除了上述的支持治療外，還要避免不必要甚至是有害的過度治療，在密切觀察患者自然進程演變中出現(xiàn)的問題，及時給予早期預判和適當干預，包括氧氣、水分營養(yǎng)的支持、預防血栓、預防過度的炎性反應、預防相關的器官衰竭以及后期適當挽救治療以逆轉這一自然進程的演變。