呂瑞 程夢詩 王良興

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 325000

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，是指起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的80%[1]。肺癌是全世界癌癥致死的首要原因。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有210萬人新發(fā)肺癌，有180萬人死于肺癌[2]，因此肺癌的早期診斷與治療對于降低病死率具有重要意義。目前用于初步診斷肺癌的影像學檢查包括胸部平掃CT、增強CT、PET/CT等。胸部平掃CT基于簡單的形態(tài)學特征區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，然而兩者的影像學特征有較大重疊，可能導(dǎo)致錯誤診斷。用增強CT評價腫瘤血管性有助于良惡性病變的鑒別，一般來說，惡性結(jié)節(jié)的增強程度往往比良性結(jié)節(jié)更大。既往研究報道，20～60 HU的增強程度是惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測范圍；而肺結(jié)節(jié)增強≤15 HU傾向良性病變。增強CT的局限性是在炎性病變與惡性腫瘤的鑒別中假陽性率高，在評估小結(jié)節(jié)時測量誤差較大。18F-FDG PET/CT能夠同時提供病灶的解剖形態(tài)和功能代謝信息，且為全身掃描，因此對肺癌的檢測敏感度較高，但特異度有限，同時考慮到費用昂貴和設(shè)備的普及程度受限，故目前尚未廣泛應(yīng)用。近年來，隨著雙能CT技術(shù)的逐步成熟，其物質(zhì)分離技術(shù)和物質(zhì)識別與定量技術(shù)在腫瘤檢測、病變定性、療效評價等方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢。本文就雙能CT的技術(shù)參數(shù)及其在NSCLC臨床應(yīng)用綜述如下。

1 雙能CT

1.1 基本成像原理 CT圖像是物質(zhì)對X線吸收的反映，常規(guī)CT用于成像的X線是混合能量射線，所以獲得的CT圖像表現(xiàn)的是混合能量的平均效應(yīng)，且物質(zhì)對不同能量X線的吸收具有選擇性，低能量會被吸收的更多，導(dǎo)致圖像的硬化偽影，影響CT對物質(zhì)的區(qū)分和成像效果，由此促進了雙能CT的發(fā)展。

雙能CT(也稱能譜CT)使用兩種不同水平的管電壓[一般是80千伏峰值(kilovolts peak，k Vp)和140 k Vp]，利用物質(zhì)在不同X線能量下產(chǎn)生不同吸收的原理成像。任何物質(zhì)都有其對應(yīng)的吸收曲線，而且這種吸收曲線能用兩個能量水平來完整表達，物理學家引入基礎(chǔ)物質(zhì)的概念，利用一對基礎(chǔ)物質(zhì)對X線的吸收來表達我們需要了解的物質(zhì)的X線吸收情況，通過獲得兩種基礎(chǔ)物質(zhì)在相同能量X線下的密度值定量地反映未知物的組織成分。

1.2 采集方式 目前應(yīng)用于臨床和正在開發(fā)的雙能CT采集技術(shù)有以下6種：(1)以雙球管同時產(chǎn)生高、低能量X線為技術(shù)核心的雙源雙能CT；(2)以單一球管發(fā)生器實現(xiàn)高、低能瞬時切換為技術(shù)核心的單源瞬時k Vp切換雙能CT；(3)采用雙層探測器分別接收高、低能量投影，探測器之間用濾波片分隔的雙層探測器雙能CT；(4)由單光源、雙探測器和一個由金和錫組成的濾光片構(gòu)成的雙光束雙能CT；(5)采用高、低能量X線依次掃描進行空間匹配的續(xù)貫掃描雙能CT；(6)以精確計數(shù)光子數(shù)量實現(xiàn)能量解析的光子探測器為技術(shù)核心的光子計數(shù)掃描儀[3-7]。

1.3 圖像后處理 雙能CT不僅可以提供更加優(yōu)質(zhì)的組織器官解剖結(jié)構(gòu)信息，通過后處理技術(shù)，還可以實現(xiàn)物質(zhì)分離、單能量成像、能譜曲線和有效原子序數(shù)等功能。

1.3.1 物質(zhì)分離 如前所述，任何結(jié)構(gòu)或組織都能通過兩種基物質(zhì)的X線吸收來表達，即可以利用基物質(zhì)對的密度值達到物質(zhì)分離的目的。醫(yī)學上最常用的基物質(zhì)是碘、水和鈣的相互組合，碘基圖中的碘濃度可以提供組織的強化信息；去除碘的水基圖得到的虛擬平掃圖像可代替常規(guī)平掃圖像，減少輻射劑量；碘/鈣分離圖像可以去除鈣化偽影，有助于準確地評估血管狹窄程度。

1.3.2 單能量成像 低能量水平可以提高圖像的密度分辨率，有助于病灶的顯示，高能量水平會降低圖像對比度，但可以去除金屬偽影。現(xiàn)有的雙能CT能夠提供40～140 keV的101個單能量CT圖像，不同組織具有不同的最佳觀察能量點，單能量圖像與最佳對比噪聲比的聯(lián)合應(yīng)用可快速顯示感興趣組織的最佳能量點，優(yōu)化圖像質(zhì)量。

1.3.3 能譜曲線 能譜曲線即物質(zhì)的CT值隨X線能量變化的曲線。每一種物質(zhì)都有其特定的能譜曲線，相似的能譜曲線提示相同或類似的組織類型。能譜曲線在腫瘤的鑒別和分級中具有很大的潛力。

1.3.4 有效原子序數(shù)(effective atomic number，Zeff)Zeff是從化學元素的原子序數(shù)引申發(fā)展而來的概念。對于化合物或混合物，如果其X線衰減效果等同于某元素，則該元素的原子序數(shù)被稱為該化合物或混合物的Zeff。研究發(fā)現(xiàn)物質(zhì)的能譜曲線很大程度上取決于物質(zhì)的Zeff[5]，根據(jù)這一特性可利用Zeff進行物質(zhì)化學成分分析，目前已經(jīng)成功用于泌尿系結(jié)石成分分析[8]。

2 雙能CT在NSCLC中的應(yīng)用

2.1 肺結(jié)節(jié)檢測

2.1.1 原發(fā)性肺結(jié)節(jié) 原發(fā)性肺結(jié)節(jié)主要包括孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule，SPN)和亞實性結(jié)節(jié)。有研究提示肺癌最常見的初始表現(xiàn)是SPN[9-10]，根據(jù)幾項大型的肺癌篩查試驗，結(jié)節(jié)直徑為2～30 mm時，惡性腫瘤的患病率可達64%～82%[11-12]。因此，一旦發(fā)現(xiàn)SPN，應(yīng)盡早評估結(jié)節(jié)的惡性概率。Chae等[13]對比SPN的雙能CT重建圖像發(fā)現(xiàn)，虛擬非增強和非增強加權(quán)平均圖像上的CT值與碘增強圖像上的CT值和增強程度表現(xiàn)出良好的一致性(內(nèi)部相關(guān)系數(shù)分別為0.83和0.91)，用碘增強圖像上的CT值診斷惡性腫瘤的準確率比增強程度更高。王華斌等[14]的研究中也得出類似結(jié)論，SPN的虛擬平掃圖像CT值和常規(guī)平掃圖像CT值以及碘分布圖像CT值與強化值均顯示出良好的一致性。Xiao等[15]對SPN患者分別行動靜脈雙期增強掃描，獲得碘濃度(iodine concentration，IC)、水濃度、標準化碘濃度(nornalized iodine concentration，NIC)、標準化水濃度、動脈期和靜脈期的標準化碘濃度差(iodine concentration difference，ICD)和標準化水濃度差及3個不同能量段動靜脈期能譜曲線斜率(λHu)。結(jié)果顯示惡性SPN的動靜脈期IC、NIC、ICD和靜脈期3個能量段的λHu均明顯高于良性SPN，且該研究采用低劑量能譜CT與自適應(yīng)統(tǒng)計迭代[16]算法相結(jié)合的模式，允許在降低輻射劑量的同時降低噪聲，提高了成像質(zhì)量，使低劑量掃描獲得高質(zhì)量圖像成為可能。Zhang等[17]的研究結(jié)果也表明：70 ke V圖像中惡性結(jié)節(jié)的NIC、λHu和凈增強值均大于良性結(jié)節(jié)。診斷性能上以0.30作為靜脈期NIC的閾值，可獲得93.8%的敏感度和85.7%的特異度，與常規(guī)增強CT相比，差異有統(tǒng)計學意義，提示強化后碘含量可作為鑒別良惡性結(jié)節(jié)的定量指標。而其他研究結(jié)論與之相悖，Lin等[18]發(fā)現(xiàn)活動性炎癥組的λHu、IC、NIC顯著高于惡性組。Chen等[19]和Wang等[20]的研究均有相似結(jié)論：肺炎組的IC、λHu、40 ke V CT值高于惡性腫瘤組。分析兩種不同結(jié)論可能的原因：碘造影劑直接反映血管內(nèi)和細胞外的血流量分布，碘濃度可評估肺結(jié)節(jié)的血供情況[21-22]。在良性SPN中，由于炎癥物質(zhì)的刺激，活躍的炎性結(jié)節(jié)也含有更多的血管。隨著活動性炎癥慢性化的轉(zhuǎn)變，病變組織的血管含量減少，因此，活動性炎性結(jié)節(jié)中的碘濃度也可能與惡性結(jié)節(jié)相當或者更高，而慢性炎性結(jié)節(jié)的碘濃度低于惡性結(jié)節(jié)。

Wu等[23]分析了良惡性SPN在不同時相的碘濃度空間分布差異，發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)的NIC在動靜脈期的近、遠端區(qū)域比較差異均有統(tǒng)計學意義，肺動脈期的近端區(qū)域NIC在良惡性結(jié)節(jié)中差異也有統(tǒng)計學意義。此外，惡性結(jié)節(jié)的碘濃度空間分布差值在3個時相均顯著高于良性結(jié)節(jié)，在靜脈期基于碘濃度空間分布差值預(yù)測結(jié)節(jié)良惡性的敏感度和特異度分別為93%和95%[23]。有學者在18FFDG PET/CT的研究也表明，SPN的相對活性分布、碘相關(guān)衰減比標準化攝取值在鑒別良惡性SPN方面更具特異性和準確性[24-25]。

鈣化灶的存在和類型在良惡性結(jié)節(jié)的判斷中具有重要意義，彌漫性鈣化或高衰減鈣化常提示良性結(jié)節(jié)，典型的“爆米花”鈣化最常見于良性結(jié)節(jié)如錯構(gòu)瘤，而“點狀”或“偏心”鈣化常提示惡性可能。Chae等[13]發(fā)現(xiàn)雙能CT虛擬非增強圖像可檢測真實的非增強圖像中85.0%的鈣化，而且對于真實增強圖像中一些顯示不清的可疑高衰減鈣化灶，虛擬非增強圖像的檢出率更高。王華斌等[14]的研究也表明雙能CT虛擬非增強圖像對SPN內(nèi)的鈣化灶檢出率較常規(guī)平掃圖像高，尤其在一些小而少見的鈣化檢出方面更具優(yōu)勢。

亞實性結(jié)節(jié)包括純磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodules，GGN)和部分實性結(jié)節(jié)(partial solid nodules，PSN)。據(jù)統(tǒng)計，GGN為惡性病變的概率為20%～40%，PSN的惡性概率高于SPN[26]。PSN的CT表現(xiàn)與周圍型肺腺癌的惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)[27]。血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個基本過程，GGN含氣體成分多、細胞成分少，其增強特性往往很難評價，臨床上對GGN增強特性的研究很少。由于碘濃度不受病灶內(nèi)空氣的影響，因此可較CT值更好地反映GGN的血供情況[28]。在Chen等[19]的研究中，惡性結(jié)節(jié)靜脈期碘濃度、40 keV和70 keV單能圖像的動靜脈期CT值比值、動靜脈期λHu比值明顯低于良性結(jié)節(jié)，差異均有統(tǒng)計學意義。Liu等[28]認為PSN的NIC和水濃度顯著高于GGN，同時所有類型的亞實性結(jié)節(jié)血供均較正常肺組織增加，而且PSN的血供比GGN更豐富。研究表明亞實性結(jié)節(jié)中固體成分的含量與惡性腫瘤的浸潤程度、復(fù)發(fā)率高度相關(guān)[29-30]，可作為惡性腫瘤預(yù)后指標。Zhang等[17]聯(lián)合應(yīng)用結(jié)節(jié)直徑和140 keV單色增強CT值(閾值分別是16.1 mm和-476.4 HU)診斷浸潤性腺癌，曲線下面積為0.713，敏感度為80.0%，特異度為62.5%，準確度為67.6%，體現(xiàn)了雙能CT對腺癌的診斷價值。

2.1.2 轉(zhuǎn)移性肺腫瘤 肺外的腫瘤可通過血液、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或直接浸潤到肺部。據(jù)統(tǒng)計，30%的惡性腫瘤會在疾病過程中出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移并引起死亡[31]。明確肺部轉(zhuǎn)移瘤的性質(zhì)對于制定合理的診療方案尤為重要，特別是對于同時患有兩種以上惡性腫瘤的患者。Deniffel等[32]回顧性分析了130例惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移患者的雙能CT圖像，比較各轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)C和CT值得出：腎細胞癌與乳腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌的IC和CT值比較，差異均有統(tǒng)計學意義。結(jié)直腸癌與骨肉瘤、胰膽管腺癌和泌尿道移行細胞癌的IC比較，差異均有統(tǒng)計學意義。根據(jù)IC和CT值，原發(fā)性骨肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和腎透明細胞癌的肺轉(zhuǎn)移可與其他肺轉(zhuǎn)移瘤相鑒別(曲線下面積0.69～0.79)。Altenbernd等[33]評估了不同原發(fā)惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移的碘攝取量，與Deniffel等[32]的結(jié)果相比，相似的結(jié)論是肉瘤組織碘攝取增加，出現(xiàn)明顯強化。而在他們的研究中，皮膚惡性黑色素瘤靜脈期的強化程度低，但因其碘攝取結(jié)果沒有以標準單位g/L表示，因此無法定量比較兩者的結(jié)果。雖然雙能CT不能明確區(qū)分各種原發(fā)腫瘤的組織類型，但以上研究為各種肺轉(zhuǎn)移瘤的雙能CT定量IC和CT值提供了參考范圍，有助于更加針對性的確定轉(zhuǎn)移性肺腫瘤的原發(fā)部位，在診療中減少患者的痛苦和經(jīng)濟負擔。不同的肺轉(zhuǎn)移瘤往往會復(fù)制其原發(fā)部位惡性腫瘤的血管結(jié)構(gòu)，進而產(chǎn)生與原發(fā)部位腫瘤相似的增強模式[31，34]。碘濃度在評價腫瘤血供和新生血管中具有一定優(yōu)勢，在不明原因肺轉(zhuǎn)移瘤的鑒別中具有較大意義。

2.2 肺癌篩查 目前臨床上主要通過低劑量平掃胸部CT篩查肺癌。因為雙能CT現(xiàn)有的絕大多數(shù)功能都需要應(yīng)用對比劑材料才能實現(xiàn)，所以在實際的肺癌篩查試驗中幾乎沒有應(yīng)用。一項體外模擬試驗表明，雙能CT可在較低的輻射劑量進行肺癌篩查的同時提高測量準確性[35]，但臨床應(yīng)用尚需積累資料和進一步驗證。

2.3 病情評估

2.3.1 病理類型和病理分級 腺癌和鱗癌是NSCLC最常見的兩種組織學亞型，不同病理類型和分化程度都會影響患者的預(yù)后和治療方案。有研究報道，鱗癌組的動脈期λHu、動脈期和靜脈期Zeff和IC較腺癌組高[36]。Wang等等[20]也發(fā)現(xiàn)鱗癌患者的IC顯著高于腺癌患者。Lin等[37]報道了53例經(jīng)雙能CT檢查后接受根治性手術(shù)的NSCLC患者，其動、靜脈期的NIC、λHu與病理分級呈顯著負相關(guān)，且靜脈期的λHu在鑒別高、低級別惡性腫瘤方面具有最好的診斷性能(曲線下面積為0.914，敏感度為85.7%，特異度為84.4%，閾值為2.16)。以上研究表明雙能CT有助于NSCLC的病理分型和分級，可作為一種預(yù)測患者預(yù)后的無創(chuàng)檢查方法。對患者來說，盡管明確腫瘤病理類型和分級仍需組織標本，但在活檢前進行雙能CT成像以獲得更多的腫瘤影像信息仍有意義，尤其是在一些無法進行活檢或延遲活檢的病例中，雙能CT成像對于協(xié)助指導(dǎo)治療是有價值的。

2.3.2 驅(qū)動基因檢測 NSCLC最常見的3種突變分別是：EGFR、ALK和ROS1的 突 變，其 他 還 包 括HER2、KRAS、AKT1、MEK1等基因突變。近年來靶向藥物的成功應(yīng)用，表明了基于基因突變的個體化治療的優(yōu)勢。Li等[38]發(fā)現(xiàn)EGFR突變組的NIC值顯著高于野生型組，NIC值有助于預(yù)測EGFR突變。進一步研究表明：70 ke V的CT值、IC、Zeff和λHu都與EGFR、KRAS突變有顯著相關(guān)性[39]。另一項研究結(jié)果也顯示腺癌和鱗癌患者EGFR陽性組的NIC和λHu顯著高于EGFR陰性組。不同的是，鱗癌患者EGFR陽性組鈣含量明顯高于EGFR陰性組，而腺癌患者2組之間鈣含量無明顯差別，提示鈣含量可能是反映鱗癌細胞生長的參考指標[40-41]。

2.3.3 淋巴結(jié)評估 傳統(tǒng)CT檢查中以淋巴結(jié)短軸直徑≥10 mm作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的依據(jù)，其敏感度和特異度分別為51%和85%[42]。一項包含44例NSCLC患者的108枚淋巴結(jié)的研究報道[42]良性淋巴結(jié)的CT值、λHu、NIC和水濃度顯著小于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)短軸直徑的平均值比非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)大，當閾值為2.75時，動脈期λHu診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積最大值為0.951，此時其敏感度、特異度分別為88.2%、88.4%，高于傳統(tǒng)CT的診斷效能。Tawfik等[43]也認為碘含量可以區(qū)分正常頸淋巴結(jié)、炎性頸淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)。2.4 療效評價 在肺癌的綜合治療中，及時、準確的療效評估對于指導(dǎo)進一步治療至關(guān)重要，雙能CT可以從形態(tài)學和功能代謝學綜合評價病灶的變化，在肺癌的療效評價方面具有一定優(yōu)勢。Ren等[44]分析肺癌患者放療前后不同時期的雙能CT和18F-FDG PET/CT圖像發(fā)現(xiàn)雙能CT中的總碘攝取量、活性體積與18F-FDG PET/CT中腫瘤代謝體積和總病變糖酵解有很好的相關(guān)性，提示雙能CT可作為18F-FDG PET/CT的平價替代檢查評估腫瘤的放療效果。Hong等[45]的研究表明晚期肺腺癌患者中對化療有應(yīng)答組的平均碘濃度較無應(yīng)答組顯著升高，提示碘濃度可用于晚期腺癌患者化療效果的預(yù)測。Liu等[46]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮射頻消融術(shù)后的NSCLC患者腫瘤組織的水含量明顯增加，而碘含量明顯降低，提示腫瘤細胞壞死水腫，腫瘤血供減少。同時還可根據(jù)碘含量變化情況區(qū)分凝固性壞死和殘余腫瘤。傳統(tǒng)CT通過測量術(shù)后腫瘤的大小和CT值評估手術(shù)效果，但不能反映病灶血流動力學的變化，雙能CT可更全面的評估腫瘤治療后形態(tài)學和功能學的改變，為提高療效提供更準確的影像學依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

肺癌仍是這個時代的腫瘤學公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，尤其是其中最常見的NSCLC，因其早期癥狀隱匿、影像診斷技術(shù)局限性等原因，大多數(shù)患者診治時已達到中晚期，但是隨著雙能CT技術(shù)的逐步成熟，其在NSCLC的診療管理中可以大大提高決策水平。雙能CT不僅可以提供更加優(yōu)質(zhì)的組織器官解剖結(jié)構(gòu)信息，通過后處理技術(shù)，還可以實現(xiàn)物質(zhì)分離、單能量成像、能譜曲線和有效原子序數(shù)等功能，使其在腫瘤檢測、病變定性、療效評估等方面都表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。但是某些局限性限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，比如目前標準不一致，不同廠家的雙能CT對同一病灶的碘值測量存在差別，使得不同結(jié)果無法進行定量比較。另外掃描視野較小的問題[6，47]，限制了其在肥胖患者和肺氣腫患者等特殊體型人群中的應(yīng)用。但總體來說，雙能CT實現(xiàn)了多參數(shù)成像，在不增加額外輻射劑量的前提下提供更多定性和定量的功能信息，還能減少硬化偽影，提高圖像質(zhì)量，有助于NSCLC病灶的檢出和定性。此外，腫瘤患者在分期、療效評估及隨訪中需行大量的CT掃描，雙能CT低劑量掃描和高質(zhì)量圖像的特點具有優(yōu)勢，為提高療效提供更準確的影像學依據(jù)，值得越來越多地應(yīng)用于指導(dǎo)臨床診療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突