申明珠 陳書艷

人體的血壓變化存在明顯的晝夜節(jié)律性，正常動(dòng)態(tài)血壓曲線為雙峰一谷的長柄杓型曲線，生理性血壓晝夜節(jié)律變化對(duì)適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)，保護(hù)心血管結(jié)構(gòu)和功能十分重要。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測可以較為客觀地記錄并反映血壓變化規(guī)律，用于分析血壓晝夜節(jié)律，指導(dǎo)選擇降壓藥物及治療時(shí)間，協(xié)助制定個(gè)體化的用藥方案[1]。根據(jù)夜間血壓下降率[(白天血壓平均值-夜間血壓平均值)/白天血壓平均值×100%]，可將血壓晝夜節(jié)律分為杓型(10%～20%)、非杓型(0～10%)、反杓型(≤0)和超杓型(≥20%),其中杓型血壓晝夜節(jié)律正常，其他均為血壓節(jié)律異常[2]。研究表明，血壓晝夜節(jié)律異?？稍斐勺笫曳蚀?、心肌缺血、腦梗死、微量白蛋白尿等靶器官損傷[3]。近年來提出了高血壓時(shí)間治療學(xué)的概念，治療中需考慮血壓晝夜模式和服藥時(shí)間對(duì)降壓藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響，制定個(gè)體化的治療方案，以有效控制血壓，逆轉(zhuǎn)血壓晝夜節(jié)律異常[4]。

1 血壓晝夜節(jié)律變化影響因素

血壓晝夜節(jié)律受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、自主神經(jīng)活動(dòng)、高鹽負(fù)荷以及睡眠和體力活動(dòng)等影響。正常的血壓節(jié)律變化依賴于機(jī)體內(nèi)正常的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制，血壓晝夜節(jié)律變化主要受到3種因素調(diào)節(jié)：(1)體力和腦力活動(dòng)變化；(2)交感、迷走神經(jīng)之間的晝夜節(jié)律變化；(3)個(gè)體體內(nèi)固有節(jié)律調(diào)節(jié)[5-6]。外源性和內(nèi)源性因素可直接影響人體的血壓晝夜節(jié)律，如自主神經(jīng)功能紊亂、褪黑素水平變化、血壓鹽敏感性以及年齡、性別、種族、遺傳因素、生活狀態(tài)、社會(huì)心理等因素，某些疾病如糖尿病和慢性腎病也會(huì)影響血壓的晝夜節(jié)律[7]。2型糖尿病可通過胰島素血癥引起交感神經(jīng)興奮，通過高血糖激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，影響血壓晝夜節(jié)律[8]。此外，高血糖還會(huì)增加循環(huán)血容量，進(jìn)一步影響腎臟血流分布，改變正常的血壓晝夜節(jié)律。一項(xiàng)基于中國漢族人群的研究表明，2型糖尿病合并高血壓患者非杓型血壓的比例顯著高于單純高血壓患者(51.32%對(duì)24.33%)[9]。水鈉潴留、動(dòng)脈壓力感受器敏感性受損、交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的改變、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及動(dòng)脈硬化等是導(dǎo)致慢性腎臟病患者血壓晝夜節(jié)律改變的重要影響因素[10]。

2 血壓晝夜節(jié)律異常與靶器官損害

2.1 血壓晝夜節(jié)律異常與動(dòng)脈硬化

血壓晝夜節(jié)律異常患者夜間交感神經(jīng)功能活躍，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及多種血管活性物質(zhì)，夜間血壓持續(xù)升高和血壓負(fù)荷增加使血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致動(dòng)脈血管順應(yīng)性降低及僵硬度增加，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化，最終可導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損傷及外周血管疾病[11]。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(AASI)是反映動(dòng)脈硬化程度的新指標(biāo)，研究表明非杓型血壓患者的AASI高于杓型患者(0.54±0.05 對(duì) 0.51±0.05，P<0.01)，AASI與夜間收縮壓下降率和夜間舒張壓下降率呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)血壓晝夜節(jié)律異?？杉又貏?dòng)脈硬化程度[12]。踝臂指數(shù)(ABI)是診斷外周動(dòng)脈血管疾病的重要方法,劉桂新等[13]對(duì)464例中青年男性原發(fā)性高血壓進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)杓型血壓組ABI高于非杓型組(1.08±0.16 對(duì) 1.00±0.17,P<0.05)，表明血壓晝夜節(jié)律與動(dòng)脈硬化程度密切相關(guān)。頸動(dòng)脈斑塊可作為間接反映全身動(dòng)脈硬化程度的有效指標(biāo)，Yan等[14]研究表明反杓型血壓是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且反杓型血壓在頸動(dòng)脈斑塊的早期形成中起重要作用。Gao等[15]對(duì)322例在常規(guī)治療后收縮壓和舒張壓控制在正常范圍內(nèi)的高血壓患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測和頸動(dòng)脈超聲檢查，發(fā)現(xiàn)非杓型血壓與頸動(dòng)脈斑塊的形成顯著相關(guān)，提示即使在血壓控制正常的高血壓患者中，非杓型血壓仍是頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素。

2.2 血壓晝夜節(jié)律異常與心臟損害

血壓晝夜節(jié)律異常使心血管系統(tǒng)長期處于血壓高負(fù)荷狀態(tài)，越來越多的研究表明血壓晝夜節(jié)律異常與心血管疾病密切相關(guān)。Yan等[16]比較141例原發(fā)性高血壓患者的心率變異性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)杓型血壓組心率加速和減速能力的絕對(duì)值顯著高于非杓型組，提示與杓型血壓患者相比，非杓型血壓患者的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)均明顯減少。蔣智淵等[17]分析411例原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與陣發(fā)性心房顫動(dòng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫組患者非杓型血壓比例(96.2% 對(duì) 83.7%)、夜間收縮壓[(132.23±16.50)mmHg 對(duì)(122.38±17.70)mmHg]均高于竇性心律組，非杓型血壓、夜間收縮壓升高是原發(fā)性高血壓患者陣發(fā)性房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與陣發(fā)性房顫的發(fā)生密切相關(guān)。Yan等[18]研究718例原發(fā)性高血壓患者反杓型血壓與穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的關(guān)系，結(jié)果表明反杓型血壓患者更易患穩(wěn)定型冠心病，反杓型血壓與穩(wěn)定型冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=1.772，95%CI：1.068～2.937，P=0.027)，提示反杓型血壓模式在一定程度上可用于預(yù)測穩(wěn)定型冠心病的發(fā)生。

血壓晝夜節(jié)律異常使左心室后負(fù)荷持續(xù)增加,進(jìn)而發(fā)生心肌肥厚、心肌纖維化等病理改變，使心肌僵硬度增加,左心室順應(yīng)性降低，導(dǎo)致左心室舒張功能不全，左心房舒張末期殘余血量增多,左心房代償性過度收縮,長期超負(fù)荷工作導(dǎo)致左心房逐漸擴(kuò)大。陳舒玲等[19]探討原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與心臟結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性，對(duì)182例高血壓患者均進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測和心臟彩超檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)反杓型血壓組患者左心室質(zhì)量指數(shù)[(95.09±18.06)g/m2對(duì)(82.70±15.94)g/m2和(80.23±12.85)g/m2]、左心房內(nèi)徑指數(shù)[(2.21±0.30)cm/m2對(duì)(2.02±0.28)cm/m2和(1.96±0.26)cm/m2]和二尖瓣口血流速度/二尖瓣環(huán)組織運(yùn)動(dòng)速度(10.59±2.59對(duì)9.07±2.57和8.98±3.20)明顯高于杓型血壓組與非杓型血壓組(均P<0.05)，而杓型血壓組和非杓型血壓組之間的相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示反杓型血壓與左心室肥厚、左心室舒張功能相關(guān)。Ivanovic等[20]的研究表明，反杓型和非杓型血壓患者左、右心室結(jié)構(gòu)和功能變化較杓型和超杓型患者明顯，并且反杓型和非杓型患者的右室壁厚度、右室肥厚發(fā)生率均明顯高于杓型和超杓型血壓患者。黃海怡等[21]研究提示高血壓患者早期收縮功能障礙與血壓晝夜節(jié)律模式密切相關(guān)，收縮功能損害從超杓型、杓型到非杓型、反杓型逐漸加重，血壓晝夜節(jié)律異常會(huì)加重高血壓患者的心功能損害程度。

2.3 血壓晝夜節(jié)律異常與腎損害

血壓晝夜節(jié)律異常與腎損害有著密切聯(lián)系，并具有重要的預(yù)測價(jià)值，血壓晝夜節(jié)律減弱或消失、夜間血壓持續(xù)升高，可導(dǎo)致腎臟長期處于高濾過、高灌注狀態(tài)，最終可導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害。Karadag等[22]研究發(fā)現(xiàn)非杓型血壓患者微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是杓型者的2.23倍(95%CI：1.49～3.33，P<0.001)，在校正年齡和性別后，非杓型血壓仍與微量白蛋白尿顯著相關(guān)。許景濤等[23]回顧性分析312例原發(fā)性高血壓患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，隨著組間杓型至非杓型血壓模式的變化，估算的腎小球?yàn)V過率呈下降趨勢，而血清β2-微球蛋白水平及尿微量白蛋白肌酐比呈明顯上升趨勢，表明高血壓患者腎功能損害與血壓的晝夜節(jié)律變化密切相關(guān)。單海燕等[24]研究發(fā)現(xiàn)非杓型血壓組患者的尿微量白蛋白水平明顯高于杓型組，非杓型組患者夜間收縮壓與尿微量白蛋白水平呈正相關(guān)，提示非杓型血壓模式可加重腎功能損害程度。賈一平等[25]研究發(fā)現(xiàn)非杓型、反杓型和超杓型組患者尿微量白蛋白、血尿素氮和血肌酐等指標(biāo)明顯高于杓型組，反杓型和超杓型組患者的血尿素氮和血肌酐水平顯著升高，證實(shí)原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常與腎損害有關(guān)，非杓型、反杓型和超杓型高血壓患者有發(fā)生早期腎損害的傾向。

2.4 血壓晝夜節(jié)律異常與腦損害

血壓晝夜節(jié)律異常不僅是腦血管疾病重要危險(xiǎn)因素，也與腦功能損害密切相關(guān)。血壓晝夜節(jié)律紊亂時(shí)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，產(chǎn)生炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等，引起或加重腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生[11]。Sun等[26]回顧性分析371例原發(fā)性高血壓患者夜間血壓變化與自發(fā)性腦出血的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腦出血組患者的夜間血壓水平較對(duì)照組顯著降低，夜間血壓下降的幅度與自發(fā)性腦出血發(fā)生率呈明顯的負(fù)相關(guān)，提示反杓型血壓與自發(fā)性腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Yan等[27]對(duì)362例高血壓患者行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測評(píng)價(jià)血壓模式，結(jié)果顯示93例患者(25.7%)表現(xiàn)為反杓型血壓，179例高血壓患者(49.4%)為非杓型血壓，90例(24.9%)為杓型血壓，而反杓型高血壓患者中腔隙性腦梗死的比例最高，結(jié)果提示反杓型血壓是腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.492，95%CI：1.133～5.479，P<0.05)。Yang等[28]探討高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與急性腦梗死及腦白質(zhì)疏松的關(guān)系，對(duì)1 267例高血壓患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測和頭顱磁共振成像檢查，結(jié)果表明，急性腦梗死患者的夜間血壓下降率較對(duì)照組明顯降低，反杓型和非杓型血壓均是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度越高，血壓晝夜節(jié)律異常的比例越高，提示血壓晝夜節(jié)律異常還與腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。

血壓晝夜節(jié)律異常導(dǎo)致腦部血管內(nèi)皮受損以及血管硬化，不能為腦部提供充分血液，腦部組織缺少氧氣引起認(rèn)知功能障礙。既往對(duì)血壓晝夜節(jié)律與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究較少，且結(jié)果并不一致，目前尚無統(tǒng)一定論。孫堯等[29]研究老年高血壓患者認(rèn)知功能與動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙組杓型血壓比例較認(rèn)知正常組明顯降低，其次非杓型血壓占比也有所降低，而超杓型和反杓型血壓占比明顯增加，表明血壓晝夜節(jié)律是老年高血壓患者認(rèn)知功能障礙的重要預(yù)測因子。然而，也有研究表明，輕度認(rèn)知障礙組和認(rèn)知正常組患者收縮壓下降率及舒張壓下降率無明顯差異，非杓型、杓型、反杓型和超杓型血壓比例也無明顯差異，原因可能與此項(xiàng)研究納入的對(duì)象均為高齡患者有關(guān)，其血壓晝夜節(jié)律及曲線類型與其他人群有所差別[30]。邰勝等[31]研究提示血壓節(jié)律異常的老年高血壓患者較血壓節(jié)律正常者更易發(fā)生認(rèn)知功能損害，對(duì)認(rèn)知功能的影響主要表現(xiàn)在定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力、回憶力等方面。

3 血壓晝夜節(jié)律異常與時(shí)間治療學(xué)

高血壓的時(shí)間治療學(xué)依據(jù)患者血壓節(jié)律特點(diǎn)選擇合適的藥物及給藥時(shí)間，使降壓藥物作用效應(yīng)與血壓的節(jié)律相一致，對(duì)保護(hù)靶器官具有重要的意義，大致可通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：優(yōu)先使用長效降壓藥物；合理聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物；結(jié)合動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，根據(jù)患者血壓的晝夜節(jié)律特征以及所用降壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)調(diào)整藥量和服藥時(shí)間[32]。Yang等[33]探討睡前服用纈沙坦對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血壓控制的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與清醒時(shí)服藥相比，睡前服用纈沙坦顯著降低了自發(fā)性高血壓大鼠的24 h和夜間平均血壓，并可減輕除腎臟外大多數(shù)靶器官的損傷。2項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與晨起時(shí)服用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(以及它們與鈣通道阻滯劑和利尿劑的聯(lián)合使用)相比，睡前服用常規(guī)的單一或聯(lián)合高血壓藥物均可顯著降低夜間血壓水平，改善患者的血壓晝夜節(jié)律，恢復(fù)正常的杓型血壓模式，而不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率[34-35]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，睡前服用≥1種降壓藥物的高血壓患者，夜間平均血壓較晨起時(shí)服用同樣藥物的患者顯著降低，睡前治療組非杓型血壓患者比例明顯低于晨起治療組，再次證明高血壓患者睡前服用降壓藥可有效降低夜間血壓，糾正異常的血壓晝夜節(jié)律，進(jìn)一步降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。

綜上所述，血壓晝夜節(jié)律異常是靶器官損害的重要危險(xiǎn)因素，并與心腦血管等事件的發(fā)生密切相關(guān)，加強(qiáng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測對(duì)于預(yù)測、預(yù)防高血壓患者的靶器官損害具有重要的臨床意義。應(yīng)早期對(duì)多種外源性和內(nèi)源性影響因素以及合并癥進(jìn)行評(píng)估和合理有效的干預(yù)，并盡可能恢復(fù)和保持正常的血壓晝夜節(jié)律，從而減輕靶器官損害，降低心腦血管等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。時(shí)間治療學(xué)是一種簡單而經(jīng)濟(jì)有效的治療策略，但還需在更多藥物中得到進(jìn)一步的評(píng)估。