侯錫鴻，張佩林，王斯嫻，李藝，李萍

（中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

芳香開竅中藥，包括麝香、冰片、石菖蒲、蘇合香和安息香等，其氣芳香，善于走竄，主要功效為通關(guān)開竅和回蘇醒神，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）疾病的常用中藥[1]。這類中藥主要含揮發(fā)油成分，如麝香中的麝香酮（1）、冰片中的龍腦（2）、石菖蒲中的α-細(xì)辛醚（3）和β-細(xì)辛醚（4）、蘇合香和安息香中的芳香族和萜類化合物如肉桂酸（5）和苯甲酸（6）[2-3]。藥理研究發(fā)現(xiàn)這類中藥和以這類中藥為主的中成藥通過調(diào)節(jié)血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性、抑制炎性反應(yīng)、抗Ca2+超載所致神經(jīng)毒性、抗氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體和抗凋亡等作用機(jī)制保護(hù)CNS。本文通過對(duì)芳香開竅中藥麝香、冰片、石菖蒲、蘇合香、安息香及以該類中藥為主的安宮牛黃丸、麝香保心丸和蘇合香丸等對(duì)缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）、阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）、抑郁癥、癲癇和帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）的藥理作用進(jìn)行綜述，以期為該類藥物治療CNS疾病的進(jìn)一步深入研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗缺血性腦卒中

IS病理機(jī)制復(fù)雜，涉及腦急性期損傷和缺血再灌注損傷（cerebral ischemia/reperfusion injury，CIRI），是一個(gè)多因素且復(fù)雜的動(dòng)態(tài)病理過程，BBB破壞、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等均是其致病的危險(xiǎn)因素[4]。

1.1 調(diào)節(jié)血腦屏障通透性

BBB是CNS的功能性屏障，對(duì)其穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)作用，腦缺血及CIRI會(huì)增大BBB的通透性，引起腦水腫和腦實(shí)質(zhì)破壞[5]。改善BBB功能障礙是防治腦缺血或CIRI的有效手段，石菖蒲水煎劑可以抑制大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注（temporary occlusion of middle cerebral artery，tMCAO）大鼠的BBB通透性，進(jìn)而減輕CIRI[6]。冰片也可以通過抑制頸總動(dòng)脈夾閉法復(fù)制的CIRI大鼠BBB的病理性開放從而減輕CIRI[7]。閉合小環(huán)蛋白-1（zona occludens protein 1，ZO-1）和Claudin-5蛋白是參與BBB緊密連接的重要蛋白，安息香和冰片能通過誘導(dǎo)Claudin-5表達(dá)減輕永久性大腦中動(dòng)脈閉塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠的BBB損傷[8-9]。芳香開竅方劑安宮牛黃丸可以降低tMCAO大鼠腦梗死灶部位基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和水通道蛋白4的mRNA的表達(dá)，保護(hù)BBB屏障功能從而減輕腦水腫[10]；安宮牛黃丸還能抑制tMCAO大鼠腦組織中氧化和硝化應(yīng)激介導(dǎo)的MMP-2和MMP-9激活，并恢復(fù)損傷大鼠腦組織ZO-1和Claudin-5的表達(dá)，在CIRI損傷中保持BBB完整性[11]。

1.2 促進(jìn)血管生成和改善腦微循環(huán)

新的血管生成與神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSC）的軸突生長(zhǎng)、增殖、遷移和成熟有關(guān)，這有助于IS的神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。在pMCAO大鼠模型和氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain microvascular endothelium cells，BMEC）模型中，蘇合香、安息香和冰片[8,13-14]分別上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，并降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）水平[15]，促進(jìn)缺血區(qū)腦微血管生成，改善局部微循環(huán)。安息香還通過調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-血管生成素-1（angiogenin-1，ANG-1）-VEGF信號(hào)通路促進(jìn)血管生成，發(fā)揮對(duì)IS的保護(hù)作用[16]。安息香還能通過升高pMCAO大鼠血管生物活性物質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞激活受體酪氨酸激酶受體-2、ANG-1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1來(lái)恢復(fù)神經(jīng)功能，改善腦損傷[17]。蘇合香可顯著增加tMCAO大鼠缺血腦組織中血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和突觸小泡的蛋白表達(dá)量，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)血管重塑[18]。

1.3 抑制炎性反應(yīng)

腦缺血發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞活化并促進(jìn)白介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）和IL-6等促炎因子釋放，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]。蘇合香、安息香和冰片能降低pMCAO大鼠血清中腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量，進(jìn)而減緩腦缺血損傷[8,13-14]。蘇合香還能抑制IL-6和IL-1β釋放，減少血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附因子1的表達(dá)，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）的激活，從而改善OGD/復(fù)氧刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷[20]。龍腦也能降低全腦缺血-再灌注（global cerebral ischemia reperfusion，GCIR）大鼠大腦皮層及海馬組織中IL-1β和IL-6表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用[21]。安宮牛黃丸能抑制tMCAO大鼠腦組織內(nèi)炎性因子TNF-α、IL-1β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）mRNA的表達(dá)，改善大鼠CIRI[22]。

1.4 抗氧化應(yīng)激損傷

冰片、蘇合香揮發(fā)油、石菖蒲的主要成分β-細(xì)辛醚和麝香主要成分麝香酮均能提高急性不完全性CIRI大鼠血清中谷胱甘肽過氧化物酶活性，發(fā)揮抗CIRI的作用；冰片和蘇合香還能提高血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，而麝香和蘇合香能降低血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量[23]。此外，龍腦還可以提高OGD損傷的BMEC中過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性[15]。

1.5 減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載

腦缺血發(fā)生后，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)大量釋放Ca2+引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載[24]。龍腦能顯著降低內(nèi)皮細(xì)胞中OGD引起的Ca2+超載[15]，并顯著降低GCIR大鼠缺血側(cè)腦組織、下丘腦、紋狀體、皮質(zhì)和海馬中Ca2+含量[25-26]。麝香酮也可以有效下調(diào)tMCAO大鼠腦組織中Pannexin 1蛋白表達(dá)，減弱Ca2+內(nèi)流，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

1.6 抗神經(jīng)元凋亡

安息香[9]、龍腦[15]、β-細(xì)辛醚、麝香酮和蘇合香揮發(fā)油[23]通過上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和下調(diào)Bcl-2-樣蛋白4（Bcl-2-like protein 4，Bax）表達(dá)，降低Bax/Bcl-2比值，抑制中樞神經(jīng)元凋亡，保護(hù)pMCAO大鼠、急性不完全性CIRI大鼠及OGD損傷的BMEC，發(fā)揮腦保護(hù)作用。安息香還通過抑制pMCAO大鼠缺血側(cè)腦組織中半胱天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）的表達(dá)保護(hù)神經(jīng)血管單位[9]。龍腦能顯著減少GCIR大鼠神經(jīng)元凋亡數(shù)量和凋亡指數(shù)，下調(diào)皮質(zhì)、海馬、下丘腦和紋狀體中p53和caspase-3的蛋白表達(dá)[21]。

1.7 其他

神經(jīng)祖細(xì)胞（neural progenitor cells，NPC）和NSC是自我更新的多能細(xì)胞，在大腦中增殖分化產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[28]。石菖蒲主要成分α-細(xì)辛醚通過活化β-catenin、cyclin D1和磷酸化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（phosphorylated extracellular signalregulated kinase，p-ERK）促進(jìn)NPC增殖和神經(jīng)元分化，恢復(fù)tMCAO小鼠神經(jīng)功能[29]。麝香酮通過激活磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路增強(qiáng)NSC的增殖和分化，促進(jìn)tMCAO大鼠腦缺血損傷的恢復(fù)[30]。β-細(xì)辛醚通過抑制tMCAO大鼠腦-腸軸中膽囊收縮素表達(dá)，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的亢進(jìn)，改善腦梗死[31]。

2 抗阿爾茨海默病

AD是以記憶能力低下和認(rèn)知能力喪失為臨床表現(xiàn)的CNS退行性疾病，其主要病理變化為β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化聚集和腦膽堿能神經(jīng)元丟失[32]。

2.1 減少Aβ異常沉積

Aβ的異常沉積是AD中神經(jīng)元損傷和功能障礙的主要誘因，主要為Aβ42[33]。石菖蒲主要成分α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚能降低認(rèn)知缺陷老年大鼠海馬組織中Aβ1-42水平，減少腦內(nèi)Aβ沉積，并抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞中β淀粉樣蛋白前體蛋白、早老素-1和β-分泌酶的表達(dá)[34-35]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受 體（receptor of advanced glycation end products，RAGE）為Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可透過BBB將Aβ從外周轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞。β-細(xì)辛醚通過下調(diào)RAGE表達(dá)減少APP/PS1小鼠大腦皮層和海馬中的Aβ沉積，并下調(diào)Aβ1-42水平，發(fā)揮抗AD作用[36]。麝香酮、冰片和蘇合香揮發(fā)油能降低Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，恢復(fù)線粒體膜電位，減少神經(jīng)元細(xì)胞中Aβ的形成[37]。麝香保心丸可以抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞中Aβ纖維的形成，并顯著減少APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層中Aβ斑塊面積，改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙[38]。

2.2 抑制tau蛋白高度磷酸化

細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化后聚集的tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。石菖蒲提取物可以提高3×Tg-AD模型小鼠的學(xué)習(xí)能力，并減少tau蛋白過度磷酸化，保護(hù)髓鞘免受AD損害[39]。

2.3 保護(hù)中樞膽堿能神經(jīng)功能

膽堿能神經(jīng)元突觸傳遞功能障礙導(dǎo)致乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）含量明顯降低，這是AD的主要發(fā)病機(jī)制之一[40]。石菖蒲揮發(fā)油通過提高皮質(zhì)和海馬乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，降低乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase，AChE）活性，促進(jìn)ACh的合成并減少其降解，提高D-半乳糖聯(lián)合氯化鋁所致AD小鼠和APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[41-42]。麝香保心丸通過降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中AChE，增強(qiáng)膽堿能傳遞來(lái)改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙[38]。

2.4 減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生

β-細(xì)辛醚通過抑制TNF-α和IL-1β的分泌，降低Aβ1-42誘導(dǎo)的大鼠及RA-h大鼠海馬趾星形膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達(dá)[43]；β-細(xì)辛醚還能抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的RA-h與PC12細(xì)胞共培養(yǎng)體系中IL-1β和TNF-α的釋放，上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，抑制PC12細(xì)胞NF-κB的磷酸化和降低p-ERK、磷酸化p38和磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的表達(dá)[44]。

2.5 抗自由基損傷

石菖蒲揮發(fā)油能夠提高鏈脲佐菌素致AD模型大鼠腦組織中的SOD活性，減少M(fèi)DA生成，從而減少氧自由基的生成，保護(hù)AD模型動(dòng)物免受氧化應(yīng)激損傷[45]。β-細(xì)辛醚能增加Aβ1-42聯(lián)合雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎AD模型大鼠血清CAT和SOD水平，降低MDA水平，并減輕缺氧誘導(dǎo)因子1α對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，增加局部腦血流量，緩解AD大鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙[46]。

2.6 改善突觸可塑性

突觸可塑性功能障礙是導(dǎo)致AD記憶障礙的重要因素之一[47]，β-細(xì)辛醚通過提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠中突觸后致密蛋白95[48]、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43[48]和突觸素[48-49]等3種突觸相關(guān)蛋白以及谷氨酸能受體1[49]的表達(dá)，增加突觸可塑性發(fā)揮抗AD的作用。麝香酮通過泛素化作用降低APP/PS1小鼠和Aβ1-42處理后的原代神經(jīng)元中組蛋白脫乙?；?水平，降低Aβ水平并增強(qiáng)突觸可塑性，改善APP/PS1小鼠的記憶功能障礙[50]。

2.7 其他

內(nèi)源性NPC的動(dòng)員是治療CNS疾病的重要治療策略。石菖蒲提取物可以促進(jìn)NPC增殖，誘導(dǎo)APP/PS1小鼠大腦中的神經(jīng)發(fā)生，α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚通過激活ERK級(jí)聯(lián)促進(jìn)海馬NPC增殖和神經(jīng)發(fā)生，表現(xiàn)出對(duì)AD的治療潛力[51]。β-細(xì)辛醚還能通過降低Aβ1-42和Bcl-2水平，增加自噬相關(guān)蛋白Beclin-1水平，上調(diào)磷酸酶及張力蛋白同源物誘導(dǎo)的蛋白激酶1 （PTEN-induced putative kinase protein 1，PINK1）和Parkin表達(dá)，調(diào)節(jié)PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬作用，改善Aβ1-42誘發(fā)的AD大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙[52]。β-細(xì)辛醚也能通過PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑抑制Beclin-1依賴性自噬，降低Aβ1-42水平，改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[53]。安宮牛黃丸能改善三氯化鋁誘導(dǎo)的斑馬魚AD模型的運(yùn)動(dòng)功能障礙及反應(yīng)能力低下[54]。

3 抗抑郁癥

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣喪失、精力不足和注意力不集中為特征的精神疾病，該疾病是心理、生理和社會(huì)因素的綜合結(jié)果，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低和促炎因子水平的升高是導(dǎo)致抑郁的重要因素[55]。

3.1 增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)水平

芳香開竅藥通過增加腦內(nèi)5-HT、NE和DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮抗抑郁作用。石菖蒲多糖可以增加慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠腦組織中5-HT含量，發(fā)揮抗抑郁作用[56]。石菖蒲主要成分β-細(xì)辛醚通過增加CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠腦和紋狀體中DA和5-HT含量，發(fā)揮抗抑郁作用[57]，而α-細(xì)辛醚的抗抑郁作用則是通過調(diào)節(jié)腎上腺素能受體α1和腎上腺素能受體α2介導(dǎo)的[58]。石菖蒲乙醇提取物及其環(huán)己烷部位和三氯甲烷部位均能顯著增加CUMS結(jié)合孤立誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠腦組織中5-HT的含量，發(fā)揮抗抑郁作用[59]；石菖蒲水提物和石油醚提取物則通過雙向調(diào)節(jié)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體活性來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用[60]。麝香保心丸通過抑制CUMS模型小鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)，調(diào)節(jié)腦單胺神經(jīng)遞質(zhì)NE和 DA代謝產(chǎn)物來(lái)預(yù)防和緩解抑郁癥引發(fā)的不良癥狀[61]。

3.2 抗炎

CNS炎癥也是引起抑郁癥的重要因素之一[62]。麝香酮通過抑制Toll樣受體4 （toll-like receptor 4，TLR4）途徑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)級(jí)聯(lián)作用抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎性因子產(chǎn)生，其能降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）致抑郁樣小鼠前額葉皮層中IL-1β分泌、血清中調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌因子水平以及單核細(xì)胞趨化蛋白1水平，從而下調(diào)TLR4、髓樣分化因子88、caspase-1、NOD樣受體蛋白3、腎素和血管緊張素Ⅱ的表達(dá)，抑制小鼠前額葉皮層的神經(jīng)炎癥，改善小鼠抑郁樣行為[63]。蘇合香通過降低急性應(yīng)激和CUMS復(fù)制的抑郁小鼠血漿中IL-6和TNF-α水平，逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為[64]。

3.3 其他

石菖蒲通過激活CUMS結(jié)合孤立復(fù)制的抑郁模型大鼠海馬組織mTOR信號(hào)通路，增加相關(guān)蛋白質(zhì)生物合成，增強(qiáng)突觸可塑性，發(fā)揮抗抑郁作用[65]；其主要成分α-細(xì)辛醚也能顯著降低尼古丁戒斷小鼠海馬中磷酸化的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）水平，減少抑郁樣行為[66]。β-細(xì)辛醚可以提高CUMS誘發(fā)的抑郁癥大鼠海馬中CREB、BDNF及酪氨酸激酶受體B、p-ERK和Bcl-2水平，并降低促凋亡蛋白Bad分子水平，通過激活ERK信號(hào)通路和抗凋亡發(fā)揮抗抑郁作用[67]；β-細(xì)辛醚還可以通過抑制活化轉(zhuǎn)錄因子6、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白和鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)，升高葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和X-盒結(jié)合蛋白1 （X-box binding protein 1，XBP1）表達(dá)來(lái)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，改善CUMS大鼠抑郁樣行為[68-69]；β-細(xì)辛醚也可以通過影響CUMS復(fù)制的抑郁大鼠Clock和Per1等生物鐘和晝夜節(jié)律基因的表達(dá)來(lái)改變大鼠的抑郁狀態(tài)[70-71]。

4 抗癲癇

癲癇是一種神經(jīng)元異常過度放電所致的突發(fā)性和暫時(shí)性CNS功能失常的慢性疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作，目前最主要的發(fā)病機(jī)制是CNS興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂，此外還與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡有關(guān)[72]。

癲癇發(fā)作時(shí)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量異常增高，天然冰片通過抑制鹽酸匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇小鼠海馬組織CA1和CA3區(qū)中瞬時(shí)感受器香草酸受體1和瞬時(shí)受體電位錨蛋白1的表達(dá)，并增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)失衡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[73]。麝香酮可以抑制戊四氮（pentylenetetrazole，PTZ）所致癲癇大鼠腦內(nèi)c-Fos與c-Jun的表達(dá)，從而抑制腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，發(fā)揮抗癲癇作用[74-75]。

研究證實(shí)，大腦內(nèi)的炎癥過程在癲癇發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色[76]。體外研究表明，α-細(xì)辛醚可以有效抑制LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低IL-1β和TNF-α水平，下調(diào)iNOS、環(huán)氧化酶和磷酸化NF-κB抑制蛋白α的蛋白表達(dá)，抑制NF-κB活化；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，α-細(xì)辛醚可以減輕毛果蕓香堿誘導(dǎo)的顳葉癲癇大鼠的癲癇發(fā)作次數(shù)，抑制顳葉癲癇大鼠海馬CA1和CA3區(qū)以及鄰近皮質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞活化和腦組織中NF-κB活化，減輕毛果蕓香堿誘導(dǎo)的腦部炎癥[77]。除抑制癲癇的炎性反應(yīng)外，α-細(xì)辛醚還能明顯下調(diào)PTZ、卡馬西平和苯妥英鈉復(fù)制的耐藥性癲癇大鼠海馬與皮層中P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）與多藥耐藥基因1a（multidrug resistance protein 1a，Mdr1a）的mRNA表達(dá)，扭轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的癲癇耐藥性[78]。龍腦通過降低GFAP和過氧化脂質(zhì)水平，增加SOD、谷胱甘肽和CAT水平，改善PTZ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[79]。癲癇發(fā)作也會(huì)引起神經(jīng)元凋亡，石菖蒲揮發(fā)油能劑量依賴性下調(diào)紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇大鼠海馬蛋白激酶C表達(dá)，通過減少凋亡來(lái)減緩神經(jīng)元異常放電，發(fā)揮抗癲癇作用[80]。

5 抗帕金森病

PD是一種在中老年人群中發(fā)病率居第2位的CNS退行性疾病，主要病理改變?yōu)槟X黑質(zhì)致密區(qū)DA能神經(jīng)元的丟失和路易小體的形成，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）異常積聚、線粒體功能障礙、自噬和凋亡等多方面，各種機(jī)制既獨(dú)立也相互促進(jìn)發(fā)揮作用，造成腦組織損傷的惡性循環(huán)，不斷加深PD病理進(jìn)展[81]。β-細(xì)辛醚可以增加紋狀體中高香草酸、3，4-二羥基苯乙酸和5-羥基吲哚乙酸等神經(jīng)遞質(zhì)水平，還能增加腦內(nèi)促DA合成的酪氨酸羥化酶的表達(dá)，降低毒性蛋白α-syn的含量，抑制自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3-II表達(dá)，從而抑制DA能神經(jīng)元的凋亡和自噬，對(duì)6-羥基多巴誘導(dǎo)的PD模型大鼠發(fā)揮治療作用[82]。此外，β-細(xì)辛醚還可以通過抑制需肌醇酶1/XBP1途徑發(fā)揮抗PD的作用[83]。芳香開竅劑蘇合香丸可以逆轉(zhuǎn)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的PD小鼠大腦中DA和磷酸化CREB水平的下降，抑制JNK激活，保護(hù)PD小鼠[84]。

6 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，對(duì)芳香開竅中藥麝香、冰片、石菖蒲、蘇合香、安息香及以這類中藥為主的中成藥在CNS類疾病如IS、AD、抑郁癥、癲癇和PD的研究中取得一定的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)它們的神經(jīng)保護(hù)作用可能與抗神經(jīng)元凋亡、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)、改善突觸可塑性、抑制興奮性氨基酸過度釋放及平衡NE、5-HT和DA等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，不同芳香開竅中藥對(duì)CNS疾病研究的側(cè)重點(diǎn)有所不同，冰片、麝香、蘇合香和安息香在抗IS中研究較多，石菖蒲則在抗神經(jīng)退行性疾病AD、抑郁癥、癲癇和PD的研究中較多。在今后芳香開竅中藥對(duì)CNS疾病的研究中，一方面應(yīng)加強(qiáng)該類中藥之間的配伍作用研究，這有利于增強(qiáng)對(duì)腦損傷的保護(hù)作用；另一方面可以結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法與技術(shù)，研究芳香開竅中藥通過多成分、多靶點(diǎn)和多途徑調(diào)控CNS疾病的作用機(jī)制以及信號(hào)通路，以為擴(kuò)大芳香開竅中藥治療CNS疾病的臨床應(yīng)用提供研究依據(jù)。