楊愛萍，陸 翔，趙永旺

0引言

人工智能(artificial intelligence，AI)是計(jì)算機(jī)領(lǐng)域重要的前沿技術(shù)[1]，它是能夠快速進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算和處理復(fù)雜信息的一門新技術(shù)，其研究領(lǐng)域包括機(jī)器人、DNA序列測(cè)序、圖像識(shí)別、語言識(shí)別、智能診斷和專家系統(tǒng)等。簡(jiǎn)言之，就是用計(jì)算機(jī)來模擬人類的智能行為。隨著科技與醫(yī)療水平的發(fā)展，眼科疾病尤其是視網(wǎng)膜疾病在臨床中受到頗多關(guān)注。年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)[2]、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[3]、青光眼性眼底改變(glaucomatous optic neuropathy，GON)等視網(wǎng)膜疾病常常嚴(yán)重危害患者視力，而患者往往只有到了晚期才會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于患者的預(yù)后具有重要意義。近年來，人工智能通過對(duì)眼底圖像資料進(jìn)行處理，在視網(wǎng)膜疾病的智能化篩查、診斷及隨訪中表現(xiàn)卓著，目前已應(yīng)用于DR、ARMD、青光眼[4-5]和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)[6-9]等。但是AI在眼科相關(guān)研究中還存在著信息種類多源化、格式不統(tǒng)一、標(biāo)注質(zhì)量參差不齊等不足[10]。本文將對(duì)AI的概念及其在視網(wǎng)膜疾病研究中的應(yīng)用、局限性進(jìn)行綜述。

1 AI與眼科

早在1950年代，AI這個(gè)概念由Carthy等在美國達(dá)特默斯學(xué)術(shù)會(huì)議上首次提出，它是一門基于計(jì)算機(jī)科學(xué)、心理學(xué)、哲學(xué)、控制論、語言學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的交叉性學(xué)科和技術(shù)[11-12]。AI主要包括機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)兩大部分。ML是指使計(jì)算機(jī)自身具有學(xué)習(xí)能力。DL是用大量人工神經(jīng)元廣泛連接而成的人工網(wǎng)絡(luò)，也是AI的重要研究領(lǐng)域。此外，在DL的眾多研究模型中，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)可模擬大腦層級(jí)學(xué)習(xí)方法，更接近實(shí)際存在的生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，被廣泛應(yīng)用于圖像模式識(shí)別[13]。目前人工智能飛速發(fā)展，在機(jī)器翻譯、教育研究、城市交通、工業(yè)生產(chǎn)、信息安全等多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，AI主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像分析、影像判讀和疾病診斷[6]。而眼科是一門高度依賴影像學(xué)檢查的學(xué)科，如角膜地形圖、共聚焦顯微鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影、光學(xué)相干斷層掃描、視野計(jì)等都適合進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)與分析。并且現(xiàn)有的醫(yī)療資源供需失衡以及地域分配不均等問題[14]，導(dǎo)致專業(yè)的眼科醫(yī)生數(shù)量有限，很難實(shí)現(xiàn)對(duì)眼科疾病的大規(guī)模人工篩查。而AI在眼科圖像分析、自動(dòng)診斷、大數(shù)據(jù)處理等方面的卓越成效極大程度地減輕了醫(yī)生的壓力，提高了篩查與診斷效率，輔助眼科醫(yī)生進(jìn)一步評(píng)估和治療。因此，人工智能在眼科領(lǐng)域，尤其是視網(wǎng)膜疾病領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景[15-18]。

2 AI在視網(wǎng)膜疾病的臨床應(yīng)用

2.1DR DR是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，也是50歲以上患者的主要致盲眼病之一。隨著生活水平的提高，糖尿病患者數(shù)量逐年增加，預(yù)測(cè)到2040年全球?qū)⒂?億糖尿病患者，其中1/3會(huì)伴有DR[19]。DR患者的病情評(píng)估、隨訪、預(yù)后等均需要用到大量的醫(yī)療資源。眼底彩照作為一種簡(jiǎn)單、快捷的篩查方式被廣泛用于DR的篩查和診斷，同時(shí)也為AI相關(guān)研究提供了充足的數(shù)據(jù)支持[20]。

2016年Gulshan等[18]利用機(jī)器DL對(duì)兩組不同數(shù)量的成年人眼底彩照(A組9 963張，B組1 748張)進(jìn)行分析并識(shí)別DR分期及有無黃斑水腫，結(jié)果顯示該算法的檢測(cè)敏感度和特異度分別為90.3%、87%以及98.1%、98.5%。2017年Gargeya等[21]也利用DL算法對(duì)75 137張?zhí)悄虿』颊叩难鄣撞收者M(jìn)行DR的識(shí)別，最終發(fā)現(xiàn)對(duì)DR檢測(cè)的敏感度和特異度分別達(dá)到94%、98%,進(jìn)一步驗(yàn)證了AI結(jié)合眼底圖像來輔助DR診斷的可行性。其實(shí)AI除了用于DR的診斷，還可用于DR的分期及預(yù)后預(yù)測(cè)。2017年Takahashi等[22]采用DL算法對(duì)2 740例糖尿病患者9 939張眼底彩照進(jìn)行分期，獲得的平均準(zhǔn)確率高達(dá)96%，可以與眼科專家相媲美，甚至超過了幾位專家的水平。2018-04美國食品和藥品管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)了第一臺(tái)DR篩查AI設(shè)備IDx-DR[23]的使用，這一設(shè)備可幫助社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)DR進(jìn)行自動(dòng)篩查與診斷分期，基本實(shí)現(xiàn)了智能化，目前已投入臨床，用于DR患者的初級(jí)保健。另外，Gerendas等[24]通過AI技術(shù)分析光學(xué)相干斷層掃描(OCT)圖像，來研究ML在糖尿病性黃斑水腫患者預(yù)后的潛力。還有一些AI程序，可用于評(píng)估預(yù)測(cè)抗血管內(nèi)皮成長(zhǎng)因子治療的必要性[25]。由此可見，AI輔助DR診斷系統(tǒng)的出現(xiàn)，不僅極大地提高了DR的診療效率，延緩了DR的致盲進(jìn)程，也使全國乃至全世界范圍內(nèi)開展DR篩查成為可能。

2.2ARMD ARMD是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)疾病，多雙眼先后或同時(shí)發(fā)病，可導(dǎo)致患者視力呈進(jìn)行性損害[26]。對(duì)大部分ARMD患者來說，盡早發(fā)現(xiàn)并積極進(jìn)行干預(yù)對(duì)改善視力，提高生活質(zhì)量意義重大。近來利用AI技術(shù)與眼底彩照或者OCT圖像數(shù)據(jù)相結(jié)合，來進(jìn)行ARMD的診斷與治療已成為研究熱點(diǎn)。Burlina等[27]利用經(jīng)過訓(xùn)練的CNN算法，對(duì)130 000多張眼底彩照有無ARMD進(jìn)行自動(dòng)診斷，準(zhǔn)確率達(dá)88.4%～91.6%，受檢者特征工作曲線下面積(area under curve，AUC)達(dá)0.94～0.96，結(jié)果表明AI對(duì)ARMD眼底彩照的判讀與人工判讀結(jié)果相差無幾。不過，和基于眼底彩照的AI自動(dòng)診斷系統(tǒng)相比，AI與OCT圖像數(shù)據(jù)的結(jié)合在ARMD診斷方面更有優(yōu)勢(shì)。2015年，F(xiàn)raccaro等[28]提出應(yīng)用AI技術(shù)識(shí)別黃斑區(qū)OCT圖像以早期診斷ARMD。該AI診斷系統(tǒng)通過對(duì)912眼的黃斑區(qū)OCT圖像進(jìn)行評(píng)估，最終識(shí)別的黃斑區(qū)病變有黃斑瘢痕、玻璃膜疣、視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜纖維化、黃斑區(qū)增厚等，其ARMD診斷準(zhǔn)確率為92%。Venhuizen等[29]利用3 200張OCT圖像進(jìn)行AI的ARMD篩查，相比眼科醫(yī)生的檢查，AI的敏感性和特異性分別為98%、91%。值得一提地是，AI在ARMD的預(yù)后預(yù)測(cè)方面也表現(xiàn)突出。2017年，Bogunovic等[30]運(yùn)用了CNN算法來檢測(cè)ARMD病情進(jìn)展，此模型通過識(shí)別和評(píng)估玻璃體膜疣在OCT圖像的消退情況來判斷ARMD的治療效果。Waldstein等[31]應(yīng)用DL等算法對(duì)512例患者8 529張OCT圖像的玻璃體膜疣和視網(wǎng)膜內(nèi)高反射灶進(jìn)行定性、定位、定量，利用AI技術(shù)對(duì)早中期ARMD進(jìn)展到晚期ARMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)?？梢?，AI技術(shù)對(duì)ARMD患者的診斷發(fā)揮重要作用的同時(shí)也為疾病治療、隨訪提供了新的希望。

2.3ROP ROP是早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量?jī)嚎赡馨l(fā)生的一種視網(wǎng)膜血管增生性病變，是目前導(dǎo)致兒童視功能受損或者失明的主要原因之一[32]，ROP進(jìn)展速度比較快，能夠有效治療的時(shí)間窗很窄，及時(shí)篩查、早期診斷和治療非常重要。Brown等[33]用經(jīng)過5 511張眼底圖像訓(xùn)練的CNN算法，研發(fā)出篩查ROP的AI系統(tǒng)，該系統(tǒng)對(duì)ROP附加病變進(jìn)行自動(dòng)診斷的準(zhǔn)確率為91%，并且這個(gè)系統(tǒng)在對(duì)ROP病變進(jìn)行分區(qū)與分期的同時(shí)，還能對(duì)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行識(shí)別與評(píng)分。Campbell等[34]開發(fā)的針對(duì)ROP的AI診斷系統(tǒng)的準(zhǔn)確率也高達(dá)95%，甚至優(yōu)于11名ROP專家的診斷準(zhǔn)確率。值得注意的是，很多研究者采用ML算法與CNN算法結(jié)合最新的廣角視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，也更好地實(shí)現(xiàn)了對(duì)ROP附加病變的評(píng)估分析[33,35]。由此可見，AI技術(shù)的應(yīng)用將有望提高全球范圍內(nèi)ROP的篩查質(zhì)量，減少接受ROP檢查患兒的痛苦，為更多患兒重新帶來了光明。

2.4GON 青光眼是不可逆致盲性眼病的主要原因之一，主要以視盤的結(jié)構(gòu)性改變、視神經(jīng)纖維層的缺損及視野缺損為特征。據(jù)估計(jì)，到2040年全球青光眼患者數(shù)量將達(dá)到1.12億[36]。部分早期青光眼患者無明顯癥狀，容易漏診。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，很多已發(fā)生視力損害。因此，青光眼的早期診斷十分重要。AI技術(shù)在診斷青光眼方面已有很多應(yīng)用，目前主要應(yīng)用于檢測(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、杯盤比(cup/disc ratio，C/D)和視野(field of view，VF)等方面。Li等[37]應(yīng)用DL算法結(jié)合眼底視盤照相對(duì)青光眼患者視盤病變進(jìn)行分析診斷，發(fā)現(xiàn)其敏感度為95.6%，特異性為92%，并且受檢者AUC高達(dá)0.986。Kim等[38]研究中還應(yīng)用RNFL、VF、C/D、角膜厚度、眼壓等檢查數(shù)據(jù)對(duì)4種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行對(duì)比分析，最終發(fā)現(xiàn)基于隨機(jī)森林(random forest,RF)算法的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在診斷青光眼方面具有更高的敏感度(98.3%)和特異性(97.5%)。但是，由于早期青光眼診斷需要綜合考慮眼壓、眼底、VF、RNFL、視盤形態(tài)等多因素，因此早期診斷存在一定的難度，導(dǎo)致AI對(duì)青光眼的精確分期很難實(shí)現(xiàn)[20]。并且青光眼性眼底改變與類似的眼底病變的鑒別，尤其是高度近視眼底病變，給AI識(shí)別青光眼也增加了難度?？梢姡珹I與青光眼相結(jié)合比其他眼科疾病更具有挑戰(zhàn)。

2.5AI在其他視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用AI在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用不僅僅局限于以上幾種研究較多的病種，在視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、病理性近視(pathological myopia，PM)、視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)中發(fā)揮的作用也不可小覷。Nagasato等[39]提出應(yīng)用超廣角眼底照片結(jié)合AI技術(shù)，可以早期診斷視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)，并預(yù)測(cè)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。不僅如此，該研究中還對(duì)DL模型和ML模型在RVO的診斷效能方面進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DL模型診斷RVO的靈敏度和特異性均高于ML模型。脈絡(luò)膜新生血管、漆裂紋等PM的典型眼底改變，通過AI技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化檢測(cè)并進(jìn)行準(zhǔn)確分析。Xu等[40]通過雙階段CNN算法對(duì)PM患者OCT圖像中的脈絡(luò)膜新生血管病灶、ICGA圖像中漆裂紋病灶就實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分割與定量分析。此外，Li等[41]利用11 087張超廣角眼底照片建立的RD篩查系統(tǒng)，可以幫助臨床醫(yī)師及時(shí)發(fā)現(xiàn)RD。

3 AI技術(shù)的局限性

AI技術(shù)雖然具有很多優(yōu)勢(shì)，但是作為一種新興技術(shù)，其本身也存在一定的局限性：(1)AI技術(shù)的實(shí)現(xiàn)離不開高質(zhì)量和大數(shù)量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，目前很多機(jī)器學(xué)習(xí)算法的訓(xùn)練集與驗(yàn)證集仍需要大量數(shù)據(jù)來支持，而某些罕見病因難以獲得足夠的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，導(dǎo)致AI對(duì)罕見病的診斷方面仍存在短板。(2)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)所使用的設(shè)備不同，所獲取的圖像數(shù)據(jù)在分辨率、成色質(zhì)量等方面存在差異，加上不同醫(yī)生對(duì)數(shù)據(jù)的標(biāo)注也會(huì)存在一定的差異，從而影響AI輔助疾病診斷的準(zhǔn)確率和靈敏度。(3)AI在DL模型中具有“黑匣子”特點(diǎn)，即機(jī)器學(xué)習(xí)算法內(nèi)部具體的運(yùn)行機(jī)制及學(xué)習(xí)過程并不明確，只是單純從圖像數(shù)據(jù)中給出是或否的單一定論，并不能像臨床醫(yī)生一樣對(duì)疾病的診斷做出進(jìn)一步解釋。(4)醫(yī)療行業(yè)的特殊性及風(fēng)險(xiǎn)性，加上AI模型高度依賴數(shù)據(jù)、無法對(duì)診斷和決策進(jìn)行解釋等原因，導(dǎo)致AI在現(xiàn)階段的臨床應(yīng)用中仍存在倫理和信息安全問題[42]。

綜上所述，作為一種新興技術(shù)，AI在視網(wǎng)膜疾病中表現(xiàn)突出并擁有巨大的發(fā)展?jié)摿?，在視網(wǎng)膜疾病的診斷、治療、隨訪等方面有重要的參考價(jià)值。但是，AI也存在一定的局限性，相信隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)與完善，AI技術(shù)在眼科將擁有廣闊的發(fā)展前景。