王秋瑤，李永東

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作為嚴(yán)重的冠心病類型有較高的致死率和致殘率，目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI患者重要的再灌注治療方式，可減少梗死面積，提高患者生存率，但PCI后有30%～40%的患者會發(fā)生慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[1]，嚴(yán)重影響PCI的療效。冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象是指冠狀動脈在罪犯血管再通后，除外機(jī)械性梗阻(血栓形成、夾層、狹窄及痙攣等)情況下發(fā)生的向前血流顯著減慢或完全無血流的現(xiàn)象。慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制目前尚不明確，可能與缺血性損傷、再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、遠(yuǎn)端栓塞及個體易感性機(jī)制有關(guān)[2]。慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象是PCI的常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致左心功能不全加重、心肌重構(gòu)不良、心肌梗死面積及病死率增加[3-4]。因此，及時有效地進(jìn)行預(yù)防和治療，可降低PCI后慢血流或無復(fù)流的發(fā)生率，改善患者的臨床預(yù)后，提高患者生存率。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)了藥物與機(jī)械治療在臨床預(yù)防和治療慢血流或無復(fù)流的顯著效果[5]。現(xiàn)就PCI后慢血流或無復(fù)流的治療進(jìn)展予以綜述。

1 冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制

1.1缺血性損傷 冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象始于最初的嚴(yán)重缺血損傷。Kloner等[6]于1974年進(jìn)行的犬類動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暫時結(jié)扎犬冠狀動脈>90 min，可導(dǎo)致缺血區(qū)毛細(xì)血管的缺血性解剖改變；電鏡下可見顯著的毛細(xì)血管損傷，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血小板和纖維蛋白血栓、血流速度減慢，隨后形成內(nèi)皮細(xì)胞間隙，使血細(xì)胞聚集在血管外。這種血管外擴(kuò)張可引起血管壓迫和微血管管腔縮小的現(xiàn)象。在心肌細(xì)胞水平，缺血可導(dǎo)致細(xì)胞壞死和心肌細(xì)胞腫脹，從而增加壁內(nèi)血管的壓迫，使缺血現(xiàn)象加重，最終引起微循環(huán)障礙，嚴(yán)重時可導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[7]。

1.2再灌注損傷 再灌注的目的是逆轉(zhuǎn)缺血產(chǎn)生的不良反應(yīng)，對于心肌損傷的挽救是必要的，但它本身也可引起心肌損傷。當(dāng)缺血時間>3 h時，再灌注可加重內(nèi)皮損傷，再灌注可導(dǎo)致缺血區(qū)出現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞和血小板浸潤，活化的中性粒細(xì)胞會產(chǎn)生強(qiáng)大的血管收縮劑和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管堵塞，釋放降解酶和蛋白水解酶以及活性氧類，加重血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起微循環(huán)障礙的發(fā)生，使心肌灌注水平降低，出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[8]。

1.3內(nèi)皮功能障礙 預(yù)先存在的短暫或永久性微血管功能障礙可能通過減少冠狀動脈血流量，影響AMI的發(fā)展和預(yù)后，加重心外膜動脈內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而增加慢血流或無復(fù)流的發(fā)生率[9]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管通透性的重要調(diào)節(jié)因子，在維持細(xì)胞的完整性方面起重要作用[10]。在靜息狀態(tài)下，VEGF可以發(fā)揮作用維持內(nèi)皮的完整性；在缺血狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞缺氧，而VEFG可使血管通透性增加，使內(nèi)皮屏障的完整性遭到破壞，故血管通透性在無復(fù)流現(xiàn)象的產(chǎn)生中起重要作用[11]。

1.4遠(yuǎn)端栓塞 遠(yuǎn)端栓塞與冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象有關(guān)[12]。AMI患者在行PCI時，球囊擠壓帶有血栓和粥樣硬化斑塊的血管，可出現(xiàn)以微血栓和斑塊為成分的遠(yuǎn)端栓塞[13]，而遠(yuǎn)端栓塞可導(dǎo)致血管的遠(yuǎn)端阻力增加、多發(fā)性微梗死和心肌壞死生物標(biāo)志物水平升高，從而阻礙PCI的療效[14]。斑塊破裂是冠狀動脈產(chǎn)生血栓的常見原因，臨床上通常采用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)檢查動脈內(nèi)斑塊情況。Soeda等[15]讓145例AMI患者在癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)同時行OCT和IVUS檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約40%由斑塊破裂引起的AMI患者有無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生；同時，該研究表明，OCT衍生的脂質(zhì)指數(shù)和IVUS衍生的斑塊負(fù)荷是預(yù)測無復(fù)流現(xiàn)象的良好指標(biāo)。因此，未來OCT和IVUS可能有助于指導(dǎo)PCI的策略。

1.5個體易感性 個體易感性可能是遺傳和后天的。遺傳的易感性可能與基因有關(guān)，而特定基因定義區(qū)域內(nèi)的遺傳變異與冠狀動脈微血管功能障礙相關(guān)，基因中的性別特異性等位基因變異可能與男性冠狀動脈微血管功能障礙的風(fēng)險增加有關(guān)[16]。后天的易感性可能與動脈粥樣硬化的常見已知危險因素(糖尿病、高脂血癥、高血壓等)有關(guān)，二甲雙胍的慢性預(yù)處理可能與糖尿病患者的無復(fù)流有關(guān)[17]，而高脂血癥患者行PCI發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的可能性更大[7]。因此，個體易感性對慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的影響有待更進(jìn)一步的研究。

2 治 療

2.1藥物治療

2.1.1硝普鈉 硝普鈉是一種十分有效的血管擴(kuò)張劑，它是一氧化氮的直接供體。一氧化氮是一種內(nèi)皮衍生化合物，具有血管擴(kuò)張、抑制血小板黏附和抗炎等功能，是阻力性小動脈循環(huán)中一種有效的血管擴(kuò)張劑，在控制冠狀動脈血流中起重要作用。硝普鈉作為一氧化氮的直接供體，不需要細(xì)胞內(nèi)的代謝來產(chǎn)生一氧化氮[18]。因此，硝普鈉對慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象有一定的預(yù)防和治療作用。Hillegass等[19]對20例接受PCI并伴有無復(fù)流或血流受損的冠狀動脈內(nèi)硝普鈉治療的患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硝普鈉(中位劑量為200 μg)可顯著、快速地改善PCI后無復(fù)流或血流受損患者的血管造影流量和血流速度。Zhao等[20]研究了硝普鈉對162例ST段抬高型心肌梗死患者的影響，患者被隨機(jī)分為硝普鈉聯(lián)合替羅非班組和單獨(dú)使用替羅非班組，結(jié)果表明，6個月時硝普鈉聯(lián)合替羅非班可以顯著改善心肌灌注水平，減少不良心臟事件的發(fā)生。由于大多數(shù)報告對于將冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉作為AMI患者PCI的輔助治療存在爭議，Zhao等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果證實(shí)硝普鈉可顯著減少血管造影后慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象以及心臟不良事件的發(fā)生。

2.1.2腺苷 腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，主要由ATP降解產(chǎn)生，其可以拮抗血小板和中性粒細(xì)胞，減少氧自由基的生成，并誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，提高心肌灌注水平[22]。腺苷可用來預(yù)防慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，Assali等[23]發(fā)現(xiàn)，向冠狀動脈內(nèi)注射腺苷(24～48 μg)可以顯著降低無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率。腺苷還可減小AMI患者心肌梗死面積，在AMISTAD(Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine)試驗(yàn)中，給236例AMI患者隨機(jī)靜脈注射腺苷(70 μg/kg·min)或安慰劑，持續(xù)3 h，最終證明腺苷可使梗死面積相對縮小33%，這些數(shù)據(jù)均支持進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)的必要性[24]。隨后的AMISTAD-Ⅱ 研究，隨機(jī)選取2 118例患者，在PCI前15 min靜脈注射腺苷[50 μg/(kg·min)或70 μg/(kg·min)]或安慰劑，并持續(xù)3 h，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了靜脈注射腺苷[70 μg/(kg·min)]可使梗死面積減小，但心臟不良事件和病死率的隨訪結(jié)果尚無定論，有待進(jìn)一步的研究[25]。Yetgin等[26]通過動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈內(nèi)注射腺苷可以限制梗死面積、減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。為了比較冠狀動脈內(nèi)腺苷與安慰劑在接受PCI的AMI患者中的作用，Polimeni等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示，冠狀動脈內(nèi)注射腺苷可顯著降低主要不良心臟事件的發(fā)生率。盡管冠狀動脈內(nèi)(或靜脈)注射腺苷有潛在的益處，但仍需要大規(guī)模的對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.1.3尼可地爾 ATP敏感的鉀離子(K+)通道開放劑對心肌缺血、再灌注損傷具有保護(hù)作用[28-29]。尼可地爾是ATP敏感的K+通道開放劑和硝酸鹽的混合物，它不僅通過激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶擴(kuò)張血管，還直接或間接激活一氧化氮/蛋白激酶G信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣運(yùn)動減少和冠狀動脈擴(kuò)張[30]。同時，尼可地爾還可促進(jìn)缺血后收縮功能障礙的恢復(fù)、縮小梗死面積、改善臨床預(yù)后，用于預(yù)防PCI術(shù)后心肌損傷，減少無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象[31-32]。尼可地爾預(yù)防和治療無復(fù)流現(xiàn)象的給藥方式是多樣的，可通過靜脈輸注(8 mg/h)或腔內(nèi)輸注(2 mg)進(jìn)入冠狀動脈，預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象[33]。研究發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)前2 h單次口服尼可地爾(10 mg或20 mg)可降低圍手術(shù)期心肌損傷和PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率[34]。由于尼可地爾聯(lián)合早期再灌注治療的療效尚不確定，Li等[35]對ST段抬高型心肌梗死患者初次進(jìn)行PCI時聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾的短期和長期臨床結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，共納入10項(xiàng)研究(n=1 105)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾與PCI聯(lián)合應(yīng)用可降低AMI患者心臟不良事件和無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率，這可能為臨床提供了一種新的治療方案。

2.1.4鈣通道阻滯劑 維拉帕米、地爾硫作為非二氫吡啶鈣通道阻滯劑，可通過阻斷細(xì)胞膜上的L型通道，從而降低心率、房室傳導(dǎo)率、血壓和心肌收縮力[36]。20世紀(jì)90年代，有研究證明，冠狀動脈內(nèi)注射非二氫吡啶鈣通道拮抗劑(維拉帕米/地爾硫)可用于治療PCI的慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[37-38]。Wang等[39]分析了8個隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中494例患者接受維拉帕米或地爾硫治療，結(jié)果顯示，維拉帕米、地爾硫均可顯著減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生；此外，該研究還證明了維拉帕米和地爾硫可改善室壁運(yùn)動異常，減少6個月心臟不良事件，但兩者在6個月時均未能改善左心室射血分?jǐn)?shù)。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內(nèi)注射維拉帕米200～1 000 μg(平均450 μg)治療無復(fù)流現(xiàn)象安全且有效[40]，臨床可應(yīng)用此方案治療無復(fù)流現(xiàn)象。

2.1.5血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑 膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(替羅非班、阿昔單抗)對血小板聚集和血管凝血有很強(qiáng)的拮抗作用，可以減少微血管血栓形成和梗死面積，改善心肌灌注。遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險與血栓負(fù)擔(dān)有關(guān)，而血栓負(fù)擔(dān)可通過使用膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑來降低[22]。有研究對452例接受PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)注射阿昔單抗與血栓抽吸隨機(jī)試驗(yàn)，并根據(jù)心臟磁共振成像進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，冠狀動脈內(nèi)注射阿昔單抗(0.25 mg/kg)可顯著減小患者30 d時的梗死面積[41]。替羅非班可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路，經(jīng)由內(nèi)皮依賴性一氧化氮-環(huán)鳥苷酸信號誘導(dǎo)冠狀動脈血管舒張，對PCI慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象有治療作用[42]。近年來，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑作為治療無復(fù)流現(xiàn)象的輔助方案，其給藥方式也引起了研究者的關(guān)注。研究顯示，患者冠狀動脈內(nèi)注射治療后血流恢復(fù)更為良好，且與靜脈注射相比不會增加出血風(fēng)險[43]。Sun等[44]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，比較了在損傷部位給藥與冠狀動脈內(nèi)注射給藥兩種方式的療效，結(jié)果顯示，在損傷部位給藥可以更加顯著減少心臟不良事件的發(fā)生，提高心肌灌注水平，可作為預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象的首選方案。

2.1.6他汀類藥物 他汀類藥物除了降脂作用外，對血小板黏附、血栓形成、斑塊穩(wěn)定性、炎癥以及內(nèi)皮功能障礙恢復(fù)也有良好的影響。這些多效性作用有助于在缺血和再灌注期間維持微血管功能，減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。在行PCI治療前使用他汀類藥物，是無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測因子之一[45]。Li等[46]的薈萃分析納入7項(xiàng)研究共3 086例患者，結(jié)果表明PCI術(shù)前急性強(qiáng)化他汀類藥物治療可顯著降低術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率。因此，臨床應(yīng)考慮PCI術(shù)前常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物。近年研究者發(fā)現(xiàn)，PCI前應(yīng)用80 mg阿托伐他汀負(fù)荷量是預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象的有效策略，可改善30 d主要心血管不良事件發(fā)生率[47]。

2.1.7其他藥物 山莨菪堿和丹紅注射液也可作為預(yù)防和治療慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的用藥。山莨菪堿是由我國專家人工分離合成的生物堿，具有改善微循環(huán)的作用。Niu等[48]在研究中共納入4 069例接受PCI治療的AMI患者，評估7種冠狀動脈內(nèi)藥物(腺苷、山莨菪堿、地爾硫、尼可地爾、硝普鈉、烏拉地爾和維拉帕米)對冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他藥物相比，山莨菪堿可顯著改善患者的心肌再灌注水平、心功能和臨床預(yù)后。近年來，我國傳統(tǒng)中藥受到研究者的廣泛關(guān)注，丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分的復(fù)方制劑，具有擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、減少血栓形成的作用。You等[49]研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可降低高危無復(fù)流患者微循環(huán)障礙的發(fā)生率、心臟左心室射血分?jǐn)?shù)，減小梗死面積?？梢?，丹紅注射液對無復(fù)流現(xiàn)象的治療有益。

2.2機(jī)械治療

2.2.1血栓抽吸 血栓抽吸可改善AMI患者行PCI時的心肌灌注水平，降低無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率。血栓抽吸在臨床常與其他藥物聯(lián)合用于治療或預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。Zia等[50]研究發(fā)現(xiàn)，血栓抽吸作為PCI的輔助治療與AMI患者心肌水腫、心肌出血、梗死面積、左心室重構(gòu)以及微循環(huán)障礙的減少有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，常規(guī)血栓抽吸術(shù)在初次PCI中有短期臨床益處，但不能改善≥6個月的預(yù)后，而且增加了患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[51]。但研究中未提及AMI患者血栓抽吸術(shù)的臨床療效，可能由于病變處的血栓清除不足所致。血栓抽吸的臨床益處可通過更有效的抽吸取栓裝置和有效的抗血栓治療實(shí)現(xiàn)[52]。而血栓抽吸在AMI患者中是否獲益，仍需更多對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.2遠(yuǎn)端保護(hù)裝置 基于過濾器的遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可以在保持心肌灌注的同時防止PCI期間動脈血栓碎片的栓塞，降低無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率。在支架植入前放置遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置，可有效回收栓塞碎片，但未能改善微血管流量、梗死面積或臨床結(jié)果[53]。Teramoto等[53]回顧性分析了164例行PCI的AMI患者，并探討了遠(yuǎn)端保護(hù)的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過濾型遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可在手術(shù)過程中保持灌注，降低患者心力衰竭發(fā)生率。Hibi等[54]發(fā)現(xiàn)，選擇性使用遠(yuǎn)端過濾保護(hù)裝置可顯著降低動脈粥樣硬化血栓栓塞高危患者無復(fù)流現(xiàn)象及圍手術(shù)期心臟不良事件(包括心臟驟?；蛐脑葱孕菘嗽趦?nèi))的發(fā)生率。因此，選擇性使用遠(yuǎn)端過濾保護(hù)裝置對慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防有益。

3 小 結(jié)

冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防和治療至關(guān)重要，只有當(dāng)冠狀動脈血流恢復(fù)正常時，AMI患者再灌注治療的益處才能體現(xiàn)出來。目前，一些藥物和器械治療在臨床預(yù)防和治療慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象方面已取得了一定成效。臨床上可應(yīng)用硝普鈉、腺苷、尼可地爾、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、替羅非班、阿昔單抗、山莨菪堿以及丹紅注射液等藥物，以及血栓抽吸、遠(yuǎn)端保護(hù)裝置等機(jī)械治療方式預(yù)防和治療冠狀動脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象。然而，慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象是一個多因素、復(fù)雜的現(xiàn)象，在選擇最合適的治療方法時，了解個體患者無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制十分必要。因此，對于每例無復(fù)流的患者，均需要專家在導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)室給予個性化的治療。