鐘麗潔 張曉東

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是最常見的骨關(guān)節(jié)慢性疾病之一，可以累及全身各關(guān)節(jié)，其中以膝關(guān)節(jié)最常見[1]。隨著世界人口老齡化和肥胖率的增高，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA)的發(fā)生率逐年增高。原發(fā)性KOA 是由遺傳、生物力學(xué)改變、炎癥及激素因素等共同引起的疾病。過去認(rèn)為KOA僅影響關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨，關(guān)節(jié)軟骨損傷和骨贅形成是其特點。然而，近年越來越多研究者認(rèn)識到KOA 是一種累及軟骨和軟骨下骨、滑膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊、半月板、關(guān)節(jié)周圍肌肉，包括髕下脂肪墊（infrapatellar fat pad，IPFP）等多種組織的全關(guān)節(jié)疾病[2]。IPFP 作為一種關(guān)節(jié)組織參與KOA 的發(fā)生及發(fā)展是目前的研究熱點之一。MRI 對顯示IPFP 有獨特的優(yōu)勢，可對其進(jìn)行定量檢測。通過IPFP 的MRI表現(xiàn)評估其病變的病理生理過程，是以IPFP 為靶點進(jìn)行KOA 發(fā)生發(fā)展及臨床診治研究的重要方法之一。

1 IPFP 的解剖和病理生理學(xué)

IPFP 由 Albert Hoffa 于 1904 年首次描述，因此也被稱為Hoffa’s 脂肪墊。它位于髕骨下方，填充于髕腱后方、股骨髁和脛骨平臺前方之間潛在的空間，是膝關(guān)節(jié)的囊內(nèi)滑膜外脂肪組織結(jié)構(gòu)[3]。IPFP 在KOA 的發(fā)病及進(jìn)展過程中的病理機(jī)制目前并不完全清楚。從結(jié)構(gòu)上看，它是由類似于皮下脂肪的脂肪組織構(gòu)成，有助于擴(kuò)大滑膜表面積而改善膝關(guān)節(jié)中滑液的潤滑和循環(huán)，還可緩沖膝關(guān)節(jié)活動期間的壓力變化[4]。同時，由于IPFP 位于髕韌帶附近，可以減少機(jī)械沖擊和髕腱與脛骨之間的摩擦。從組織學(xué)上看，IPFP 是由與皮下脂肪組織相同的白色脂肪構(gòu)成，但更可能是內(nèi)臟脂肪，因為其具有內(nèi)分泌性特性；一方面，它可以釋放多種促炎性介質(zhì)(各種脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、白介素-6、白介素-8 等)和促血管生成因子，能夠促進(jìn)KOA 的發(fā)病過程，并與膝關(guān)節(jié)局部慢性輕度炎癥微環(huán)境有關(guān)，促進(jìn) KOA 疾病進(jìn)展[5-6]；另一方面，IPFP 可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP－1）、MMP-3 和Ⅱ型膠原基因表達(dá)來抑制軟骨分解代謝，這對KOA 的進(jìn)展又有保護(hù)作用[7]。此外，IPFP 含有分泌P 物質(zhì)的傷害性神經(jīng)纖維，這可能是KOA 膝前疼痛的重要原因[8]?？傊?，IPFP 可能在膝關(guān)節(jié)異常的病理進(jìn)展中起著雙重作用。

2 IPFP 的MR 定量檢測方法

MRI 已經(jīng)成為KOA 研究中公認(rèn)的工具，它可以清晰地顯示整個膝關(guān)節(jié)的形態(tài)以及關(guān)節(jié)內(nèi)各種組織結(jié)構(gòu)，包括IPFP 的形態(tài)、信號、血流灌注情況等。多年來，軟骨損傷、骨髓病變（bone marrow lesions,BML）及滲出性滑膜炎被認(rèn)為是KOA 發(fā)病和進(jìn)展的MRI 生物標(biāo)志物[9]。隨著關(guān)于IPFP 對KOA 病理生理作用的研究日益增多，越來越多的研究者開始探索IPFP 的MRI 影像表現(xiàn)與KOA 之間的關(guān)系，進(jìn)而診斷早期KOA 甚至是預(yù)測疾病進(jìn)展及預(yù)后。目前利用MRI 對IPFP 的定量評估主要有信號異常定量評估、血流灌注定量評估及形態(tài)學(xué)定量測量3 種方法。

2.1 IPFP 的信號異常定量評估在KOA 中應(yīng)用 已有研究[10]表明滑膜炎與KOA 病人的疼痛、疾病嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展有關(guān)，并且很可能在KOA 中具有致病性作用，是疾病的前兆。在影像學(xué)上診斷滑膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)是增強(qiáng)MRI（CE-MRI）檢查，可通過滑膜增厚及強(qiáng)化程度直接評估[11]。然而，由于相關(guān)副作用、倫理問題和費用較大等原因，在大規(guī)模的臨床和流行病學(xué)研究中，CE-MRI 不是評估癥狀前OA的常規(guī)方法。目前，通過評估T2WI 或質(zhì)子加權(quán)飽和脂肪抑制（proton density-weighted fat-saturated,PDW-FS）序列等非CE-MRI 影像上IPFP 的高信號強(qiáng)度改變來診斷Hoffa 滑膜炎已得到廣泛認(rèn)可，認(rèn)為可以作為CE-MRI 診斷滑膜炎的替代指標(biāo)[10]。并且，于T2WI 或PDW-FS 影像上觀察到的IPFP 高信號改變在活檢上已被證實為輕度慢性滑膜炎[12]。通過非CE-MRI 影像檢測的Hoffa 滑膜炎有助于在發(fā)生影像表現(xiàn)改變之前發(fā)現(xiàn)早期KOA，從而進(jìn)行早期干預(yù)，延緩疾病的進(jìn)展。

2.1.1 IPFP 的信號異常測量方法及指標(biāo) 目前，在非CE-MRI 上評估IPFP 的高信號強(qiáng)度變化有半定量和定量測量2 種方法。半定量測量法是在T2WI/PDW-FS 正中矢狀面影像上人工評估IPFP 中信號增高的離散區(qū)域，根據(jù)面積大小分為4 個等級：0 級，無；1 級，≤10%；2 級，10%～20%；3 級，≥20%[13]。大規(guī)模的流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了此半定量評估方法的有效性[12]。然而，半定量測量是一種主觀評估，可重復(fù)性、一致性較差，而且人工成本較高。此外，隨時間的變化，半定量指標(biāo)可能不如定量測量敏感。Lu 等[14]提出了一種基于T2WI/PDW-FS 影像對IPFP 高信號強(qiáng)度改變進(jìn)行半自動定量的方法，即應(yīng)用MATLAB 軟件開發(fā)的新算法半自動分割I(lǐng)PFP 并自動獲得高信號強(qiáng)度區(qū)域，為每位受試者自動計算4 種類型(整體 IPFP 信號強(qiáng)度、IPFP 高信號強(qiáng)度、高信號強(qiáng)度的體積和高信號強(qiáng)度的聚集效應(yīng)) 的7 個測量值，其代表IPFP 信號強(qiáng)度的程度和聚集效應(yīng)，該算法有效且具有可重復(fù)性。

2.1.2 IPFP 的信號異常定量指標(biāo)與KOA 臨床疼痛的關(guān)系 有研究者[13,15]研究了3 個時間點（基線、15個月、30 個月）在3 個位置(IPFP、髕上脂肪墊和髁間區(qū)域) 的滑膜炎半定量評分變化與疼痛變化的關(guān)系，結(jié)果表明IPFP 的滑膜炎評分變化與疼痛變化的相關(guān)性最強(qiáng)。Han 等[13]研究了IPFP 高信號改變的半定量評分與膝關(guān)節(jié)疼痛的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線時間點IPFP 信號強(qiáng)度改變與膝關(guān)節(jié)疼痛呈顯著正相關(guān)；IPFP 在隨訪2.6 年時間內(nèi)的信號強(qiáng)度變化與上樓/下樓時膝關(guān)節(jié)疼痛的增加呈顯著正相關(guān)。綜上，IPFP 高信號改變是炎癥的一種表現(xiàn)，IPFP 可能是治療膝關(guān)節(jié)疼痛的一個新靶點。

2.1.3 IPFP 的信號異常定量指標(biāo)與KOA 其他組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系 既往有研究者[15]認(rèn)為IPFP 的高信號改變與軟骨損傷無關(guān)；而Han 等[13]通過研究IPFP 高信號改變的半定量評分與膝關(guān)節(jié)癥狀和結(jié)構(gòu)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，IPFP 的高信號改變與膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、BML和影像學(xué)診斷的KOA 進(jìn)展均呈正相關(guān)，與軟骨體積呈負(fù)相關(guān)，表明IPFP 高信號改變可能作為KOA的重要影像學(xué)生物標(biāo)志物。Han 等[16]通過定量測量IPFP 信號強(qiáng)度變化的方法也證實了IPFP 與癥狀性KOA 病人2 年后的脛股間室的軟骨損傷和BML 的增加呈顯著正相關(guān)，這與Han 等[13]研究的結(jié)果相似，且相關(guān)性更強(qiáng)；研究還發(fā)現(xiàn)聚集因子（H）與所有MRI 評估的膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化更加一致，表明它可能是將來研究中更有價值的生物標(biāo)志物。

2.1.4 IPFP 的信號異常定量指標(biāo)與KOA 發(fā)展及預(yù)后預(yù)測的關(guān)系 IPFP 高信號強(qiáng)度變化可以預(yù)測KOA 的發(fā)展和預(yù)后。有研究[10,17]發(fā)現(xiàn)IPFP 高信號改變可以預(yù)測影像學(xué)中KOA[膝關(guān)節(jié)X 線攝影Kellgren/Lawrence（K/L）分級≥2]的發(fā)生，表明在 KOA 早期就已經(jīng)出現(xiàn)了Hoffa 滑膜炎。Wang 等[18]還發(fā)現(xiàn)IPFP高信號改變可預(yù)測KOA 病人5 年內(nèi)需要進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險，表明與IPFP 高信號強(qiáng)度改變相關(guān)的滑膜炎不僅在疾病的進(jìn)展中起作用，而且在評估KOA 病人終末期的疾病嚴(yán)重程度中也起一定作用。

綜上，Hoffa 滑膜炎可以作為KOA 的關(guān)鍵MRI生物標(biāo)志物，可以預(yù)測KOA 的發(fā)病和進(jìn)展。然而，由于IPFP 的高信號改變可代表炎癥、急性出血和水腫等病理改變，可能會將這些信號改變過度解讀為炎癥活動，因此這是一種敏感但非特異性的測量方法。由于IPFP 信號強(qiáng)度改變可能反映了不同的病理變化，因此需要更多的研究來評估IPFP 信號強(qiáng)度改變在KOA 中的作用。

上述文獻(xiàn)均以T2WI/PDW-FS 影像上IPFP 高信號強(qiáng)度改變定義的Hoffa 滑膜炎為基本病變表現(xiàn)，并進(jìn)行了KOA 發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究，而Han 等[19]研究發(fā)現(xiàn)T2WI 影像上IPFP 內(nèi)還存在低信號強(qiáng)度改變，IPFP 中的低信號主要與膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的增加有關(guān)，并與BML、軟骨體積減少和膝關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)，這些相關(guān)性在很大程度上通過軟骨損傷介導(dǎo)，提示IPFP 的低信號強(qiáng)度變化也可引起膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變，癥狀始于軟骨損傷。IPFP 低信號強(qiáng)度改變與KOA 之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不完全清楚。目前，滑膜內(nèi)的這些低信號被認(rèn)為是滑膜纖維化的改變，與輕度慢性滑膜炎相對應(yīng)。IPFP 內(nèi)部的高信號區(qū)域經(jīng)常與低信號區(qū)域共存，而上述所提到的定量測量算法并沒有考慮到這一點，因此需要針對這些低信號區(qū)域?qū)PFP 信號強(qiáng)度改變的定量測量算法作進(jìn)一步的修改。

2.2 IPFP 的血流灌注定量評估在KOA 中應(yīng)用 盡管各項研究中已廣泛應(yīng)用基于T2WI/PDW-FS 影像上的IPFP 高信號強(qiáng)度改變作為Hoffa 滑膜炎的替代指標(biāo)，但是這種信號變化是敏感而非特異的，可能導(dǎo)致將這些MRI 表現(xiàn)過度解讀為炎癥活動。多項研究[20-22]表明通過CE-MRI 或動態(tài)增強(qiáng)MRI（DCEMRI）直接評估的Hoffa 滑膜炎較非CE-MRI 評估，其信號強(qiáng)度改變與KOA 具有更好的相關(guān)性。

2.2.1 IPFP 的血流灌注測量方法及指標(biāo) Hoffa 滑膜炎在CE-MRI 上表現(xiàn)為IPFP 的滑膜增厚和信號強(qiáng)化，可直接測量；DCE-MRI 可以在表征信號強(qiáng)度圖上提取出作為高灌注度量的各種灌注參數(shù)，主要包括初始強(qiáng)化速率（信號強(qiáng)度圖上強(qiáng)化的速度）和最大強(qiáng)化(最高信號強(qiáng)度值)。

2.2.2 IPFP 的血流灌注定量指標(biāo)與KOA 臨床疼痛的關(guān)系 Crema 等[23]研究顯示應(yīng)用CE-MRI 評估的滑膜增厚（2 級）與髕骨周圍疼痛有顯著的相關(guān)性，CE-MRI 比非CE-MRI 能夠更好地識別滑膜增厚與骨關(guān)節(jié)疼痛的相關(guān)性。在可能的情況下，理想的滑膜炎評估應(yīng)該在 CE-MRI 上進(jìn)行。Ballegaard 等[24]首次應(yīng)用DCE-MRI 研究肥胖KOA 病人，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛與IPFP 的DCE-MRI 灌注參數(shù)以及通過MRI骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分（MRI osteoarthritis knee score，MOAKS）所評估的Hoffa 滑膜炎之間存在正相關(guān)，表明IPFP 的重要性以及相關(guān)的DCE-MRI 灌注參數(shù)作為炎癥生物標(biāo)志物的潛力。

2.2.3 IPFP 的血流灌注定量指標(biāo)評估IPFP T2WIFS 高信號病變的病理生理學(xué) de Vries 等[25]通過DCE-MRI 對 KOA 病人、髕股關(guān)節(jié)疼痛（patellofemoral pain,PFP）病人和對照受試者IPFP 的T2WI-FS 影像的高信號區(qū)進(jìn)行定量分析，認(rèn)為PFP 是KOA 的先兆，結(jié)果顯示在 KOA 病人中，IPFP 的 T2WI-FS 高信號區(qū)與鄰近信號正常的組織相比，DCE-MRI 定量血流灌注參數(shù)更高，在PFP 病人和對照組中結(jié)果并非如此，這表明T2WI-FS 中IPFP 的高信號區(qū)在不同病人的亞組之間存在不同的病理生理學(xué)機(jī)制。van der Heijden 等[26]最新一項研究結(jié)果也表明IPFP的DCE-MR 血流灌注參數(shù)和IPFP 的體積及PFP無關(guān)；但與無積液的膝關(guān)節(jié)相比，有積液的膝關(guān)節(jié)IPFP 顯示出更高的血流灌注，認(rèn)為關(guān)節(jié)積液可能與PFP 病人的炎癥有關(guān)。IPFP 高信號機(jī)制可能是炎癥誘導(dǎo)、機(jī)械摩擦或撞擊引起的水腫、新生血管生成、壞死或細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的血管增多等，其中炎癥發(fā)病機(jī)制可能僅在KOA 中存在。

綜上，CE-MRI 和 DCE-MRI 評估的 IPFP 病變較非CE-MRI 更具特異性。將來需要在應(yīng)用CEMRI 或DCE-MRI 的大型研究中探討IPFP 病理生理問題，以預(yù)測結(jié)構(gòu)進(jìn)展。

2.3 IPFP 的形態(tài)學(xué)定量測量在KOA 中的應(yīng)用 除了研究IPFP 的信號強(qiáng)度改變及其在CE-MRI 和DCE-MRI 中的表現(xiàn)與KOA 的相關(guān)性外，基于MRI的IPFP 形態(tài)學(xué)（包括IPFP 的最大面積和體積）的定量評估與KOA 的關(guān)系也成為研究的熱點。

2.3.1 IPFP 的形態(tài)學(xué)定量測量方法與指標(biāo) IPFP的形態(tài)學(xué)定量測量指標(biāo)常用IPFP 的最大面積或體積表示。IPFP 最大面積的評估方法是通過使用Osiris 軟件在T2WI 矢狀面影像上逐層手動繪制IPFP 邊界進(jìn)而測量每一層面的面積，選擇其中最大的面積代表IPFP 大小[8]。IPFP 的體積則是使用Osiris 軟件將每一層面的面積進(jìn)行相加得出[27]。

2.3.2 IPFP 的形態(tài)學(xué)測量指標(biāo)與KOA 臨床疼痛的關(guān)系 Ballegaard 等[24]通過一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，IPFP 炎癥征象與KOA 病人疼痛和功能損害具有相關(guān)性，同時還發(fā)現(xiàn)IPFP 的體積與膝關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)，認(rèn)為IPFP 的大小可能是疼痛嚴(yán)重程度的決定因素。Ruan 等[28]觀察到 KOA 病人的 IPFP 體積比正常對照組大，且IPFP 體積和膝關(guān)節(jié)疼痛之間呈正相關(guān)。有研究者[26,29]認(rèn)為IPFP 對疼痛的影響是通過炎癥介導(dǎo)的。然而，上述這些研究結(jié)果與Han 等[8]和Pan 等[30]的研究結(jié)果不一致，這2 項研究的內(nèi)容是IPFP 的最大面積而不是體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IPFP 面積越大，膝關(guān)節(jié)疼痛越輕，這可能與IPFP 起著機(jī)械減震器的作用有關(guān)。此外，Steidle-Kloc 等[31]使用單側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛病人的雙膝關(guān)節(jié)對照及慢性膝關(guān)節(jié)疼痛病人與相匹配的雙膝均無疼痛的正常對照者進(jìn)行對照研究，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)IPFP 形態(tài)學(xué)的定量參數(shù)（包括體積和面積，尤其是體積）與膝關(guān)節(jié)疼痛之間的聯(lián)系。

2.3.3 IPFP 的形態(tài)學(xué)測量指標(biāo)與KOA 其他組織結(jié)構(gòu)關(guān)系 一些研究者[8,30]分別使用IPFP 的最大面積或體積對KOA 病人的其他組織結(jié)構(gòu)異常（軟骨體積和軟骨缺損、BML、骨贅）之間的關(guān)系進(jìn)行了全面研究，結(jié)果表明IPFP 的最大面積或體積均與膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、骨贅和BML 呈負(fù)相關(guān)。Teichtahl 等[3]的一項縱向研究也表明IPFP 表面積與膝關(guān)節(jié)疼痛和外側(cè)脛骨軟骨體積減少呈負(fù)相關(guān)。以上研究均提示相對于較小體積或表面積的IPFP 而言，較大的IPFP 在KOA 中起著保護(hù)作用。這可能是因為IPFP具有類似于半月板的功能：一方面，可以減小機(jī)械沖擊，起到局部減震的作用；另一方面，可以減輕髕腱與脛骨之間的摩擦，減少炎癥的發(fā)生。而Masaki等[32]研究了IPFP 體積變化與接受保守治療的KOA病人的軟骨退行性改變的關(guān)系，采用MRI T1ρmapping 評估軟骨退行性改變，結(jié)果顯示軟骨退行性變改善的KOA 病人的IPFP 體積減小，認(rèn)為較小體積的IPFP 可以延緩關(guān)節(jié)軟骨退化。

上述各項研究結(jié)果并不一致，IPFP 形態(tài)學(xué)上的影像表現(xiàn)與KOA 的臨床癥狀和結(jié)構(gòu)異常的關(guān)系在研究者間仍存在爭議，需要結(jié)合病理學(xué)做進(jìn)一步的研究，探討IPFP 在KOA 中的病理生理機(jī)制。另外，以上IPFP 大小的量化方法也存在一定的局限性。首先，在測量IPFP 大小時沒有考慮到臨床上經(jīng)常遇到的正常解剖變異及異常質(zhì)量的IPFP（如水腫和纖維化）。其次，上述IPFP 大小測量的方法需要人工勾畫IPFP 每個層面的邊界，這項工作比較耗時，人工成本較高。因此，IPFP 的量化能否為KOA 病人的臨床評估提供依據(jù)需要進(jìn)一步證實。

3 小結(jié)

IPFP 在KOA 的發(fā)病及進(jìn)展中起著重要作用，與膝關(guān)節(jié)的臨床癥狀及其他組織結(jié)構(gòu)相關(guān)，基于MRI 影像的IPFP 各種定量檢測方法（信號變化、血流灌注及形態(tài)特征等） 不僅有助于了解IPFP 在KOA 中的病理機(jī)制，在預(yù)測KOA 的發(fā)病進(jìn)程及病人晚期是否需要進(jìn)行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)方面也有重要參考價值。然而，目前的各項研究結(jié)果并不完全一致，通過MRI 評估IPFP 在KOA 的病理生理學(xué)有待進(jìn)一步研究。此外，不同的MRI 技術(shù)和參數(shù)以及所檢測的指標(biāo)各有優(yōu)勢及其局限性，評估IPFP 聯(lián)合應(yīng)用多項技術(shù)和參數(shù)，進(jìn)一步開發(fā)新的定量檢測IPFP 技術(shù)及監(jiān)測指標(biāo)或許是新的研究趨勢。