李艷瑜 朱許萍 劉 霖 許 嵐

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省無錫市 214023，電子郵箱：841634616@qq.com)

【提要】 多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的生殖、代謝紊亂性疾病，患病率較高，臨床表現(xiàn)個(gè)體差異性較大。目前，臨床治療PCOS時(shí)愈加重視調(diào)節(jié)患者的糖脂代謝紊亂情況，應(yīng)用改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)代謝的藥物可顯著提高PCOS患者的治療效果。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群與PCOS密切相關(guān)。本文就改善PCOS患者代謝紊亂的藥物與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見的生殖、代謝性疾病，發(fā)病率為5%～10%，臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥、稀發(fā)排卵和或不排卵、胰島素抵抗等[1-2]，可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]，是并發(fā)心血管疾病和2型糖尿病、代謝綜合征等疾病的高危因素[4-5]?！抖嗄衣殉簿C合征中國(guó)診療指南》[6]推薦二甲雙胍、吡格列酮等藥物用于改善PCOS患者的胰島素抵抗、調(diào)節(jié)代謝以提高治療效果。腸道菌群是目前的研究熱點(diǎn)，分為有益菌、中性菌和有害菌，其代謝產(chǎn)物參與維護(hù)腸道屏障的穩(wěn)定性，影響體內(nèi)代謝過程，與多種代謝性疾病相關(guān)[7-11]。PCOS與腸道菌群關(guān)系密切，有研究顯示，二甲雙胍、調(diào)脂藥物等可影響腸道菌群的組成[12-14]。本文就改善PCOS代謝的相關(guān)藥物與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其可能的治療機(jī)制。

1 PCOS與腸道菌群的關(guān)系

1.1 PCOS患者的腸道菌群發(fā)生改變 人體腸道菌群的組成復(fù)雜，越來越多的研究表明，腸道菌群與糖脂代謝關(guān)系密切，與正常人群相比，肥胖、2型糖尿病等人群的腸道菌群組成改變，其差異菌群或可參與炎癥反應(yīng)、影響腸道屏障穩(wěn)定性與改善代謝[7-9]。短鏈脂肪酸是腸道菌群的代謝產(chǎn)物之一，參與調(diào)節(jié)糖代謝過程[10]，可通過維持腸道屏障穩(wěn)定性、改善體內(nèi)炎癥反應(yīng)來影響代謝[11]。

目前，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。諸多研究表明，腸道菌群在其發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脫氫表雄酮/高脂飲食誘導(dǎo)的PCOS小鼠腸道菌擬桿菌降低，厚壁桿菌、變形桿菌升高，相關(guān)分析顯示小鼠體內(nèi)炎癥因子水平與菌群豐度存在相關(guān)性[15]。與健康對(duì)照組大鼠比較，來曲唑誘導(dǎo)的PCOS大鼠腸道乳酸桿菌、瘤胃球菌、梭狀芽孢桿菌減少，普氏菌增多[16]。與健康人相比，PCOS患者腸道微生物多樣性降低，組成成分發(fā)生變化，且腸道黏膜屏障受損[17]。與非肥胖PCOS患者和健康對(duì)照人群對(duì)比，肥胖PCOS患者的腸桿菌增加、乳桿菌和雙歧桿菌減少，腸道菌群變化與炎癥水平、胰島素抵抗相關(guān)[18]。Zeng等[19]指出，在有無存在胰島素抵抗的PCOS患者中，其腸道菌群組成結(jié)構(gòu)存在差異。這些研究表明，PCOS患者腸道菌群的多樣性及相關(guān)菌群豐度改變，腸道菌群可能通過參與PCOS患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，改變腸道黏膜的穩(wěn)定性進(jìn)而影響其代謝情況。

1.2 干預(yù)腸道菌群輔助治療PCOS 研究顯示，移植健康老鼠糞便菌群及移植乳酸桿菌可改善來曲唑誘導(dǎo)的PCOS大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，并且其情動(dòng)周期得到恢復(fù)[16]。暴露于健康腸道微生物的PCOS小鼠體內(nèi)激素與糖脂代謝改善，其睪酮、促黃體生成素、空腹血糖、胰島素水平下降，胰島素抵抗改善[20]。馬臣臣等[21]發(fā)現(xiàn)，使用益生菌BifidobacteriumlactisV9治療PCOS患者4周后，患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝均發(fā)生明顯變化，乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸和琥珀酸的代謝水平顯著提高，患者肥胖情況、胰島素水平明顯改善。干預(yù)菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)而改善PCOS的代謝可作為未來治療PCOS的潛在選擇之一，但其具體機(jī)制仍待深入探究。

2 PCOS患者的糖脂代謝紊亂

近年來，PCOS患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂的發(fā)生情況受到越來越多的關(guān)注，《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[6]《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識(shí)》[22]指出，PCOS患者存在生殖異常及代謝異常。一項(xiàng)關(guān)于1 500例PCOS患者的內(nèi)分泌特征分析研究顯示，與健康人比較，PCOS患者的糖代謝及血脂代謝紊亂明顯，超重、肥胖的比例增高，且糖代謝指標(biāo)異常、血脂代謝紊亂在超重、肥胖PCOS患者中更顯著[1]。Gao等[23]的研究顯示，與健康人群比較，糖耐量正常的肥胖和非肥胖PCOS患者的胰島素抵抗發(fā)生率均升高。存在中心性肥胖的PCOS患者其胰島素抵抗與血脂異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無中心性肥胖的正常體重PCOS患者升高[24]。因此，應(yīng)用改善代謝的藥物治療PCOS患者可以緩解其體內(nèi)代謝紊亂進(jìn)而減輕臨床癥狀。

3 改善PCOS代謝的藥物與腸道菌群的關(guān)系

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍是治療PCOS的常用藥物之一[6,22]。達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS對(duì)降低性激素與胰島素抵抗水平、改善排卵情況、提高妊娠率及治療總有效率的效果較單用達(dá)英-35更顯著，且有助于降低妊娠不良事件的發(fā)生率[25-27]，提示二甲雙胍在PCOS治療中具有重要作用。二甲雙胍在改善代謝的同時(shí)也能降低PCOS患者體內(nèi)的炎癥水平[28]。

二甲雙胍對(duì)腸道菌群的作用近年來逐漸被認(rèn)可。研究表明，二甲雙胍可改變初治糖尿病患者的腸道菌群組成；將經(jīng)二甲雙胍治療4個(gè)月后患者的腸道菌群移植到無菌高糖血癥小鼠體內(nèi)，小鼠的糖耐量水平得以改善，提示二甲雙胍可通過改變腸道菌群達(dá)到治療效果[12]。二甲雙胍干預(yù)可改善肥胖大鼠代謝紊亂狀況，增加嗜黏蛋白阿克曼菌和黏菌梭狀芽孢桿菌豐度，同時(shí)共有18個(gè)代謝途徑(包括鞘脂和脂肪酸代謝途徑)在腸道微生物群中顯著上調(diào)[13]。二甲雙胍治療后，糖尿病患者腸道嗜黏蛋白阿克曼菌及產(chǎn)生短鏈脂肪酸的腸道菌群如雙歧桿菌、丁酸弧菌等豐度均增加[13]。在健康人中應(yīng)用二甲雙胍，其腸道菌群多樣性減小，部分機(jī)會(huì)致病菌增加，這可能是二甲雙胍引起胃腸道副作用的原因[29-30]。研究顯示，二甲雙胍干預(yù)PCOS小鼠后其腸道擬桿菌、雙歧桿菌增加，變形桿菌、螺桿菌與副桿菌減少，體內(nèi)炎癥水平得以改善，相關(guān)性分析表明，其腸道菌群變化與炎癥因子相關(guān)[15]。

3.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物是胰島素增敏劑，在二甲雙胍治療效果不佳時(shí)可聯(lián)合使用[22]。聯(lián)合應(yīng)用達(dá)英-35、吡格列酮可顯著改善PCOS患者激素水平、空腹血糖水平、胰島素水平及血脂相關(guān)指標(biāo)[31]。研究顯示，吡格列酮可減輕PCOS患者炎癥水平，與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用效果更為顯著[28,32]。噻唑烷二酮類藥物與PCOS患者腸道菌群關(guān)系的研究較少，Li等[33]發(fā)現(xiàn)吡格列酮使2型糖尿病小鼠腸道微生物多樣性下降。

3.3 調(diào)脂藥物 盡管調(diào)脂藥物不作為PCOS的一線用藥，但經(jīng)積極干預(yù)后血脂仍調(diào)控不佳，應(yīng)考慮應(yīng)用他汀類藥物[22]。研究顯示，PCOS患者長(zhǎng)期應(yīng)用辛伐他汀后雄激素水平下降，血脂代謝明顯改善[34]。使用阿托伐他汀可改善肥胖PCOS患者的激素水平及胰島素抵抗，改善其體內(nèi)炎癥水平[35]。然而也有學(xué)者指出，阿托伐他汀可導(dǎo)致胰島素敏感性降低，應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類藥物[36]。

調(diào)脂藥物可影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)。研究顯示，阿托伐他汀干預(yù)高膽固醇大鼠后其腸道菌群多樣性增加[14]。高脂血癥患者服用阿托伐他汀后腸道變形桿菌豐度較未服用的患者減少，致炎相關(guān)細(xì)菌的豐度減少，表明他汀類藥物可改善高脂血癥患者的腸道菌群組成[37]。但是他汀類藥物對(duì)PCOS患者腸道菌群的作用研究尚缺乏，仍待進(jìn)一步研究。

3.4 其他藥物 小檗堿又稱黃連素。黃連素可改善PCOS患者胰島素抵抗[38]，其可能通過激活磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶通路影響代謝、改善胰島素抵抗[39]。研究顯示，小檗堿聯(lián)合水蘇糖可增加db/db小鼠的嗜黏蛋白阿克曼菌豐度，增加富馬酸等代謝產(chǎn)物，并改善糖代謝[40]。菊粉作為一種植物貯藏多糖，其可誘導(dǎo)骨髓抑制性細(xì)胞在外周血、脾臟和肝臟中的募集，從而降低PCOS小鼠炎癥水平[41]。研究顯示，經(jīng)菊粉干預(yù)后PCOS小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，且與炎癥因子相關(guān)[15]。改善代謝藥物除以上幾種外，在藥物臨床研究中還發(fā)現(xiàn)有很多中藥有改善PCOS代謝的作用，但對(duì)PCOS腸道菌群的作用尚待進(jìn)一步探究。

4 小 結(jié)

腸道菌群的組成復(fù)雜，作為人體重要的內(nèi)環(huán)境因素，與PCOS的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。二甲雙胍是治療PCOS常用藥物，其與腸道菌群的關(guān)系逐漸被認(rèn)識(shí)，然而其對(duì)PCOS患者的腸道菌群的影響研究尚少，不排除二甲雙胍可通過影響PCOS患者的腸道菌群以改善糖脂代謝，但需要更多的研究證據(jù)支持。調(diào)節(jié)脂代謝藥物可影響腸道菌群，但其不作為治療PCOS常規(guī)用藥，需考慮其用藥指征。無論是通過菌群移植直接干預(yù)，還是以益生菌或相關(guān)藥物來調(diào)節(jié)PCOS患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)而達(dá)到緩解PCOS癥狀，這些尚待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。