楊濱賓，鄧丹琪

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

哺乳期是女性的特殊時期，由于涉及新生兒，哺乳期用藥需要相當(dāng)謹(jǐn)慎。眾所周知，母乳喂養(yǎng)對嬰兒和產(chǎn)婦的健康有許多益處，因此母乳喂養(yǎng)是嬰兒的最佳喂養(yǎng)方法。哺乳期使用藥物是停止母乳喂養(yǎng)中最常見的原因。目前大多數(shù)藥物仍缺乏清晰、安全和可靠的數(shù)據(jù)。如何在合理用藥和母乳喂養(yǎng)之間權(quán)衡，是臨床醫(yī)生面臨的難題。皮膚科醫(yī)生經(jīng)常會面臨哺乳期婦女提出的有關(guān)哺乳期局部用藥和全身性用藥的安全問題。哺乳期的安全數(shù)據(jù)，特別是關(guān)于皮膚科特有的藥物的數(shù)據(jù)非常有限，查找困難。本文通過回顧有關(guān)哺乳期常見皮膚病治療藥物安全性的文獻，對皮膚科常用藥物在哺乳期的合理使用進行歸納總結(jié)。

1 皮膚科常見系統(tǒng)用藥在哺乳期的合理使用

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是皮膚科中常用藥物，糖皮質(zhì)激素可由乳汁中排泄。美國兒科學(xué)會（AAP）認(rèn)為，系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素的患者經(jīng)評估后可以哺乳，建議選擇醋酸潑尼松[1]。生理劑量或低藥理劑量[潑尼松（5～25）mg/d]時，乳汁中潑尼松的濃度很低，約80mg/L，相當(dāng)于嬰兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平的10%[2]。如母親乳汁中含量為[（10～80）mg/L]，嬰兒的相對劑量在（0.002～0.059）mg/L之間，對新生兒一般無不良影響[3]。如果母親正接受大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)停止哺乳，否則會對嬰兒造成不良影響，如生長受抑制、腎上腺皮質(zhì)功能受抑制等。因此AAP認(rèn)為哺乳期可以使用低劑量的潑尼松治療，但接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的產(chǎn)婦不宜哺乳。雖然目前已有關(guān)于小劑量的母體劑量[（5～10）mg/d]的研究[4]，但已發(fā)表的文獻未能顯示哺乳期嬰兒的不良反應(yīng)。在攝入后1h內(nèi)激素達到最高水平，為了盡量減少接觸，建議母親在攝入后4h再進行母乳喂養(yǎng)，母乳中的濃度會隨著母體血漿水平的下降而下降。

1.2 羥氯喹 羥氯喹是治療活動性狼瘡的一線藥物，它在哺乳期間的使用存在爭議。研究顯示，嬰兒通過母乳接觸劑量甚微，接觸范圍為0.005%～0.35%。理論的嬰兒劑量估計為0.16mg/（kg·d），相對嬰兒劑量為2.9%。與兒童抗瘧藥物使用相比較，兒童預(yù)防瘧疾的劑量是5mg/（kg·w）。嬰兒藥物的使用需關(guān)注其在體內(nèi)的緩慢排泄率。因此，理論上存在嬰兒體內(nèi)累積有毒物質(zhì)的風(fēng)險。雖然1988年世界衛(wèi)生組織的建議明確指出，使用結(jié)締組織疾病藥物的婦女應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，但最近的指南認(rèn)為服用羥氯喹的婦女母乳喂養(yǎng)是安全的。

1.3 氨苯砜 氨苯砜主要應(yīng)用于各種類型的麻風(fēng)和皰疹樣皮炎的治療，也用于膿皰性皮膚病、類天皰瘡、壞死性膿皮病、聚合性痤瘡、銀屑病、環(huán)形肉芽腫和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的治療。若母親口服氨苯砜，母乳中可以發(fā)現(xiàn)氨苯砜及其主要代謝產(chǎn)物——乙酰基氨苯砜，據(jù)報道母乳中氨苯砜及其代謝產(chǎn)物的最大劑量可達母體劑量的14.3%。有1例嬰兒因暴露于母乳而發(fā)展為溶血性貧血。氨苯砜的半衰期為20h，可以導(dǎo)致嬰兒處于藥物持續(xù)作用的危險中。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）得出結(jié)論：氨苯砜對母乳喂養(yǎng)是不安全的。特別是有高膽紅素血癥或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏風(fēng)險的嬰兒應(yīng)避免接觸。

1.4 免疫抑制劑

1.4.1 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺（CTX）作為免疫抑制劑，可應(yīng)用于各種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡以及特發(fā)性血小板減少性紫癜等。CTX可通過乳汁排出，因此哺乳期婦女禁用。如哺乳期需要使用CTX治療，必須中止哺乳。

1.4.2 麥考酚酸酯 嗎替麥考酚酯（MMF）在皮膚科中主要應(yīng)用于狼瘡性腎炎、天皰瘡和類天皰瘡等多種自身免疫性疾病。動物研究表明，由于MMF的分子量小，其在哺乳期的大鼠中可以通過乳汁分泌。雖然尚不清楚其是否會代謝到人類的母乳中，但這種潛在的接觸可能會對新生兒發(fā)育產(chǎn)生不良的影響，增加感染和淋巴瘤的風(fēng)險。所以在哺乳期禁用MMF。應(yīng)根據(jù)哺乳期婦女的病情作出決定，是停止哺乳，或是停藥。

1.4.3 環(huán)孢素A 已發(fā)表的文獻表明，環(huán)孢素A可在母乳中以不同的水平存在。7例病例中，從第1周到母乳喂養(yǎng)結(jié)束為止，均未觀察到肌酐水平監(jiān)測到的腎毒性作用。此外，之前的動物研究也未觀察到胸腺受損的情況。雖然有報道稱嬰兒在哺乳期接觸環(huán)孢素A，生長發(fā)育正常，無其他不良反應(yīng)，但AAP和其他臨床組織認(rèn)為環(huán)孢素A具有細(xì)胞毒性，建議在哺乳期避免用藥。在母親選擇應(yīng)用環(huán)孢素仍堅持母乳喂養(yǎng)的情況下，需要監(jiān)測嬰兒是否有環(huán)孢素A的中毒癥狀，包括水腫、震顫、多毛、高血壓和癲癇等，并密切關(guān)注嬰兒的血漿水平。

1.4.4 他克莫司 臨床上主要用于器官移植以及免疫介導(dǎo)性疾病的治療。他克莫司可分泌入乳汁。目前關(guān)于人體哺乳期使用該藥物的研究有限。建議正在接受該藥物治療的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。

1.4.5 甲氨蝶呤（MTX） MTX可分泌到乳汁中。文獻顯示服藥10h后乳汁中的血漿濃度最高。盡管與母體血清相比，母乳中的MTX濃度顯著降低，但MTX可以在人體組織中保留數(shù)月，尤其是新生兒胃腸道細(xì)胞和卵巢細(xì)胞，并且MTX會引發(fā)嬰兒未成熟的腎功能出現(xiàn)繼發(fā)的毒性積聚。因此哺乳期應(yīng)禁止使用MTX。

1.4.6 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤可分泌入乳汁，其在哺乳期的使用一直存在爭議。一些研究表明，在母乳中無法檢測到硫唑嘌呤及其代謝產(chǎn)物或其濃度非常低。其他病例研究顯示，在哺乳期間使用該藥物，其母體劑量高達175mg/d。該研究監(jiān)測了8名患有炎性腸病的哺乳期婦女，每天接受（75～200）mg硫唑嘌呤的維持治療，結(jié)果顯示嬰兒攝入＜0.008mg/（kg·24h）。在研究中只有一名嬰兒由于白細(xì)胞數(shù)量減少而止了母乳喂養(yǎng)，其他嬰兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。盡管較早的研究建議哺乳期避免使用該藥物，但近25年的數(shù)據(jù)表明，硫唑嘌呤可能與母乳喂養(yǎng)兼容。如果病情需要必須使用硫唑嘌呤，建議攝入藥物后等待4h再進行哺乳，并定期檢查嬰兒的血常規(guī)。

1.5 生物制劑

1.5.1 利妥昔單抗 是一種于B淋巴細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的與CD20抗原結(jié)合IgG抗體。盡管嬰兒通過乳汁口服的生物利用度微不足道，但其可能會對嬰兒的胃腸道發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。哺乳期間應(yīng)避免使用利妥昔單抗，但如果使用利妥昔單抗，則必須定期監(jiān)測嬰兒的B細(xì)胞計數(shù)。

1.5.2 奧馬珠單抗 奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體，它對慢性蕁麻疹患者治療有效且患者耐受性好。2014年被歐盟和美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性蕁麻疹。奧馬珠單抗是一種大分子蛋白，較少通過乳汁排泄，且容易在嬰兒的消化道內(nèi)被分解，故對嬰兒的傷害性較小，可以作為蕁麻疹哺乳期用藥的選擇之一。研究表明，母親使用奧馬珠單抗治療后母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生感染的概率并未比非母乳喂養(yǎng)的嬰兒有所增加。

1.5.3 腫瘤壞死因子抑制劑 母乳中主要的免疫球蛋白是IgA。免疫球蛋白通過抑制IgG類產(chǎn)物轉(zhuǎn)移特殊的載體蛋白到乳汁中。由于腫瘤壞死因子抑制劑分子量巨大（例如依那西普為150 000道爾頓），因此轉(zhuǎn)移到乳汁中的劑量極低。使用依那西普的哺乳期婦女，其喂養(yǎng)的嬰兒血清中檢測不到依那西普，并且由于嬰兒的胃酸和消化酶會破壞藥物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此嬰兒吸收的藥物劑量甚微。在目前所有報道的哺乳期使用依那西普的病例中，嬰兒未出現(xiàn)生長發(fā)育異常。因此，哺乳期間使用依那西普可能是安全的，但仍然需要大量臨床數(shù)據(jù)進一步證實。

1.6 抗組胺藥物

1.6.1 第一代抗組胺藥 第一代抗組胺藥能穿過血腦屏障。從理論上講，鎮(zhèn)靜作用可能會增加嬰兒猝死綜合征的風(fēng)險，但已發(fā)表的文獻未能證實這種關(guān)聯(lián)。一項大型研究觀察了服用氯苯那敏和苯海拉明的母乳喂養(yǎng)的孩子，發(fā)現(xiàn)他們有短暫的易怒和嗜睡，但沒有其他的不良反應(yīng)。另一項研究觀察了服用抗組胺藥物治療季節(jié)性過敏的哺乳期婦女，顯示22.6%的新生兒出現(xiàn)易怒、嗜睡或睡眠減少等癥狀，但這些癥狀都不需要進一步治療。第一代抗組胺藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并實時監(jiān)測孩子是否有易怒或嗜睡的跡象。

1.6.2 第二代抗組胺藥 第二代抗組胺藥不容易通過血腦屏障，因此可以最大限度地降低中樞鎮(zhèn)靜作用。氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、盧帕他定、特非那定、依巴斯汀均可以通過乳汁排泄，其分泌量與藥劑量相關(guān)。盡管乳汁中的藥物濃度均遠(yuǎn)低于血漿，但其對嬰兒的危害目前仍不清楚。氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、特非那定、非索非那定等常用抗組胺藥物說明書都寫明哺乳期不推薦使用。因此，如必須使用，需要和患者做好充分溝通。

1.7 抗細(xì)菌、真菌和病毒藥物

1.7.1 抗生素 哺乳期時，患者所服用的抗生素均可通過血漿乳汁屏障轉(zhuǎn)運至乳汁。但由于患者機體存在生理濾過系統(tǒng)，藥物被轉(zhuǎn)移到母乳的比例較低，因此乳汁中藥物濃度較低，經(jīng)嬰兒消化吸收后，嬰兒機體內(nèi)的血藥濃度低，難以對嬰兒產(chǎn)生影響。雖然乳汁的藥物濃度不高，但有些抗生素在臨床上發(fā)現(xiàn)有一定的毒副作用，因此，哺乳期應(yīng)用抗生素時，必須考慮藥物對嬰兒的毒副作用。哺乳期應(yīng)用抗生素必須有明確的指征，避免濫用抗生素。青霉素和頭孢類的抗生素對母乳喂養(yǎng)的潛在的毒副作用已得到充分研究。它們在乳汁中的濃度低于母體體重調(diào)整劑量的1%。青霉素和頭孢類的抗生素均可在哺乳期安全使用。哺乳期母親服用抗生素時應(yīng)注意觀察嬰兒有無過敏反應(yīng)及腸道菌群變化的跡象，如腹瀉、腹脹或念珠菌病等不良反應(yīng)。

1.7.2 磺胺類藥物 磺胺類藥物通常以非常低的水平轉(zhuǎn)移到母乳中，臨床影響甚微。AAP將磺胺類藥物歸類為懷孕期間使用的安全藥物，但在高膽紅素血癥或葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的早產(chǎn)兒或新生兒中應(yīng)避免使用。這些藥物可以取代白蛋白中的膽紅素，從而加重高膽紅素血癥的發(fā)生。

1.7.3 抗真菌藥物 兒科醫(yī)生在使用氟康唑的哺乳期婦女的乳汁中發(fā)現(xiàn)高濃度的氟康唑，約為母體劑量的16%，但暴露量仍遠(yuǎn)低于給予新生兒的安全標(biāo)準(zhǔn)靜脈注射的劑量。給予早產(chǎn)兒6周無不良反應(yīng)。因此，認(rèn)為氟康唑在母乳中暴露是安全的。酮康唑和伊曲康唑需要在酸性條件下吸收，由于母乳是堿性的，因此它們在母乳中的吸收均很差。測得的酮康唑暴露量為母體劑量的1.4%。AAP認(rèn)為酮康唑在哺乳期間可以安全使用。伊曲康唑也是抗真菌的常用藥物，研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可能會在哺乳期嬰兒中積聚。因此，雖然沒有關(guān)于母乳暴露引起不良影響的報道，但最好使用替代的咪唑衍生物。特比萘芬也可以轉(zhuǎn)移到母乳中，兒童接受母體劑量約4%。盡管沒有詳細(xì)的嬰兒毒性數(shù)據(jù)，鑒于長期服用這種藥物存在風(fēng)險高，建議在哺乳期間避免服用。

1.7.4 抗病毒藥物 已發(fā)表的文獻顯示，阿昔洛韋轉(zhuǎn)移至母乳中的嬰兒暴露約為母體劑量的1%～8.5%，這些暴露水平被認(rèn)為是亞毒性的和亞治療性的。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，并以小劑量轉(zhuǎn)移到母乳中，嬰兒的相對劑量為2.4%。新生兒暴露病例未顯示出不良反應(yīng)，AAP將阿昔洛韋和伐昔洛韋分類為安全。

2 皮膚科常用外用藥物在哺乳期的合理使用

2.1 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)類固醇是母乳的正常成分，平均濃度為7g/L。局部皮質(zhì)類固醇可以安全地用于哺乳期，嬰兒通過乳汁暴露吸收的極少。但若局部皮質(zhì)類固醇直接應(yīng)用到乳頭上，嬰兒可因高能效而發(fā)生醫(yī)源性高血壓。因此，強效類固醇不應(yīng)直接用于乳頭上。

2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 當(dāng)局部使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時，由于這些藥物的分子大小會阻止其滲透，因此它們在全身的吸收較差。已發(fā)表的文獻顯示，接觸該藥物的嬰兒沒有不良反應(yīng)或感染增加，并且達到了標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)育過程。哺乳期接觸他克莫司的量遠(yuǎn)少于用于嬰兒器官排斥反應(yīng)的治療劑量，但是通過乳汁暴露的潛在影響尚不得而知。制藥機構(gòu)建議哺乳期間禁用他克莫司，且該建議未指定局部或全身使用。因此他克莫司和吡美莫司應(yīng)謹(jǐn)慎使用，不要直接在乳頭上使用，嬰兒通過口腔吸收的不良影響可能是顯著的。

2.3 煤焦油制劑 動物研究表明，在子宮內(nèi)暴露于高劑量的煤炭制品會導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡率和唇腭裂風(fēng)險增加，但有關(guān)人類暴露的文獻未能揭示任何發(fā)育影響。一份病例詳細(xì)分析了一位哺乳期婦女局部使用煤焦油產(chǎn)品的情況，并檢測使用煤焦油后煤焦油的乳汁濃度和嬰兒尿液濃度。有趣的是，在嬰兒的尿液中檢測到了煤焦油的活性分子，而在母乳中卻沒有檢測到。研究結(jié)論：煤焦油的大部分暴露是通過母嬰之間的皮膚接觸或皮膚-口接觸而來的。使用煤焦油時通常涉及患者體表的大部分區(qū)域，很難完全避免胎兒不直接接觸煤焦油，因此建議母親在哺乳時避免使用煤焦油類制劑。

2.4 卡泊三醇 卡泊三醇是一種維生素D3衍生物，具有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和促進角質(zhì)形成細(xì)胞分化成熟及抑制炎癥反應(yīng)等藥理作用。臨床用于治療銀屑病效果顯著。由于維生素D是母乳的正常組成部分，潛在的過量維生素D暴露可能導(dǎo)致高維生素D血癥。然而，如果僅在局部使用，系統(tǒng)吸收的風(fēng)險很小。維生素D以有限的濃度分泌到乳汁中，并與母體血清水平成正比。嬰兒過量使用會增加鈣水平，因此建議每天10 000IU以下的劑量，少量涂抹避開乳頭、乳房等部位。

2.5 殺蟲藥物 芐氯菊酯是哺乳期虱子和疥瘡的首選治療方法。當(dāng)局部給藥時，芐氯菊酯和除蟲菊酯的全身暴露量極小，據(jù)《疾病控制與預(yù)防中心1998年指南》認(rèn)為在哺乳期間兩者都是安全的。芐氯菊酯可直接安全地用于2個月以下的嬰兒。當(dāng)局部治療無效時，AAP認(rèn)為伊維菌素可酌情使用。嬰兒的相對劑量低至0.98%。在歐洲，苯甲酸芐酯通常用于疥瘡，但在美國則不可用。林旦和馬拉硫磷是哺乳期間避免使用的2種藥物。林旦的全身吸收性較強，可以在乳汁中檢測到，在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中暴露于林旦會導(dǎo)致癲癇發(fā)作和肝功能指標(biāo)異常，因此無法使用。據(jù)報道馬拉硫磷在暴露的新生兒中與呼吸抑制有關(guān)。嬰兒不應(yīng)直接接觸，如果母親使用后出現(xiàn)流淚，流涎或呼吸急促等癥狀，則停止哺乳。

皮膚科常見藥物的正確選擇不僅有助于緩解哺乳期婦女的臨床癥狀、控制疾病，而且能最大程度防止對新生兒的損傷，更好的保障母嬰健康。盡管世界衛(wèi)生組織及相關(guān)藥物監(jiān)管部門已經(jīng)為臨床醫(yī)生提供了一些指導(dǎo)意見，但關(guān)于藥物進入母乳的數(shù)據(jù)仍然缺乏。目前關(guān)于泌乳的研究已經(jīng)發(fā)展到從純?nèi)橹芯康饺橹?血漿研究再到母嬰配對研究等一系列可能的研究設(shè)計，以便能更好地指導(dǎo)哺乳期婦女的藥物使用。希望將來有更好的方法評估藥物經(jīng)乳汁暴露的精準(zhǔn)范圍及對嬰兒的影響，為廣大臨床醫(yī)生提供更多可靠、精確的數(shù)據(jù)，為患者用藥提供指導(dǎo)和幫助。