胡立娟，王豐

(天津市南開醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合急腹癥研究所，天津300100)

腫瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療、單克隆抗體治療或其他方法，化療一直是最主要的治療方法之一，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，化療的效果越來越好。但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)造成正常細(xì)胞的損傷以及細(xì)胞微環(huán)境的損害，無法避免地引起嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)，因此迫切需要尋找更加有效的治療方法。

飲食是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵決定因素，也是腫瘤治療的重要因素。禁食療法通過限制飲食(熱量)的攝入或限制特定食物成分的攝取治療或延緩腫瘤進(jìn)展［1］。近20年來，單純禁食治療腫瘤的效果欠佳，但禁食可以促進(jìn)對健康細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性［2］。由于腫瘤患者的長期禁食往往難以實(shí)施，研究者設(shè)計(jì)出減弱強(qiáng)度的禁食方法即模擬禁食飲食(fasting－mimicking diet，F(xiàn)MD)，并獲得一定的治療效果［2］。與化療藥物、血管活性藥物、免疫抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，F(xiàn)MD可增加藥物的治療效果［3－4］。單純禁食或FMD引起激素和代謝物水平變化，繼而影響腫瘤細(xì)胞代謝改變，從而提高化療藥物的治療效果。了解禁食療法影響腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)機(jī)制對腫瘤治療具有重要意義?，F(xiàn)對禁食療法在腫瘤預(yù)防和治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腫瘤的禁食療法及形式

1.1 腫瘤的禁食療法 在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，基于禁食的飲食方法包括單純禁食和FMD［2］。單純禁食指禁止食用除水之外的所有食物和飲品。臨床前數(shù)據(jù)顯示，單純禁食至少48 h才能達(dá)到有臨床意義的治療效果，如預(yù)防化療對健康組織DNA的損傷以及維持患者化療期間的生活質(zhì)量［5］，但禁食造成的熱量和微量營養(yǎng)元素的缺乏很難校正，故大多數(shù)患者難以接受長時(shí)間禁食。FMD是根據(jù)醫(yī)學(xué)治療需要設(shè)計(jì)的飲食，包含非常低的熱量(一般為300～1 100 kcal，1 kcal=4.184 kJ)、糖和蛋白質(zhì)，可避免單純禁食所致的營養(yǎng)不良和患者依從性差等的發(fā)生［6－7］。在FMD期間，通常不限制飲水量，患者可攝入標(biāo)準(zhǔn)化蔬菜湯、果汁、茶等作為微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充。一項(xiàng)對健康受試者持續(xù)3個(gè)月FMD的臨床研究顯示，受試者周身脂肪、血壓和胰島素樣生長因子－1(insulin－like growth factor－1，IGF－1)水平降低［7］。

1.2 禁食療法的形式 禁食療法的實(shí)施形式包括短期禁食、間歇性禁食以及周期性禁食等。短期禁食一般禁食24～60 h，可顯著提高化療藥物的療效，而禁食所導(dǎo)致的不良反應(yīng)較輕微［8］。最常見的間歇性禁食方法是隔日禁食療法，指禁食與進(jìn)食交替24 h，禁食期間保證充足飲水，進(jìn)食期間不限制食量，化療期間應(yīng)用隔日禁食療法能夠改善多種腫瘤的化療效果［9］。周期性禁食指每兩周或更長時(shí)間持續(xù)3 d或以上的禁食，周期性禁食可使免疫系統(tǒng)恢復(fù)活力并降低腫瘤發(fā)病率［10］。禁食后，人類和動(dòng)物機(jī)體的代謝改變，對葡萄糖的依賴性較低，但對酮體類碳源的依賴性較高。除防治腫瘤外，禁食療法還可減輕體重、減少內(nèi)臟脂肪、減輕胰島素抵抗、延緩衰老、改善代謝性疾病和炎癥等［11］。

2 禁食療法防治腫瘤的基礎(chǔ)研究機(jī)制

禁食療法的基礎(chǔ)研究較多，研究機(jī)制相對明確。禁食療法的主要機(jī)制是引起激素和代謝物水平變化、增強(qiáng)化療效果、增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果。

2.1 引起激素和代謝物水平變化 循環(huán)中激素和代謝物水平的改變使正常細(xì)胞分裂和代謝活性降低，最終耐受化療藥物［2，4］。與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞生長快，在饑餓狀態(tài)下對化療和其他治療更加敏感。禁食具有抗腫瘤作用，可使血糖、IGF－1、胰島素和瘦素水平降低、脂聯(lián)素水平升高，IGF－1和血糖降低可避免健康組織受到腫瘤治療的不良影響。酮體能抑制組蛋白去乙?；?，禁食導(dǎo)致酮體增多，可通過表觀遺傳機(jī)制抑制腫瘤生長［12］。在分子水平上，禁食和FMD主要抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶B和蛋白激酶A信號(hào)通路，增加自噬，增強(qiáng)正常細(xì)胞抵抗力，提高腫瘤免疫治療效果［13－16］。

禁食和FMD引起的IGF－1和葡萄糖水平降低是飲食干預(yù)治療腫瘤的主要機(jī)制，也是飲食干預(yù)保護(hù)正常細(xì)胞免受化療藥物損害的機(jī)制。禁食或FMD通過降低葡萄糖攝取和增加脂肪酸β氧化，促使腫瘤細(xì)胞從糖酵解轉(zhuǎn)變成線粒體氧化磷酸化［17］。由于糖酵解和磷酸戊糖途徑受限，谷胱甘肽合成減少，繼而引起細(xì)胞氧化還原電位降低以及線粒體呼吸鏈活性增加，導(dǎo)致活性氧類產(chǎn)生增多［4］?；钚匝躅惖脑黾雍涂寡趸Ｗo(hù)的減少會(huì)增加腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激并增強(qiáng)化療藥物的療效。存在高糖酵解活性和高乳酸生成的腫瘤往往具有高侵襲和轉(zhuǎn)移性［18］，禁食或FMD能抑制糖酵解，對高侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤更有效。禁食或FMD還能上調(diào)胰腺癌中平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)水平，而平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1是吉西他濱透過脂膜的蛋白，能夠提高吉西他濱的療效［19］。在乳腺癌細(xì)胞上，禁食能促進(jìn)p53調(diào)節(jié)的促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)癌細(xì)胞死亡［20］。禁食能增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑的作用，抑制腫瘤細(xì)胞生長，通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路降低葡萄糖攝入，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［21］。

2.2 增強(qiáng)化療效果 正常細(xì)胞在饑餓情況下可下調(diào)細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，細(xì)胞增殖速度緩慢使細(xì)胞進(jìn)入自我維持模式，以保護(hù)其免受化療、放療和其他有毒物質(zhì)的損害。由于癌基因激活或抑癌基因失活［22］，腫瘤細(xì)胞增殖速度非?？?，饑餓刺激使腫瘤細(xì)胞的自我維持模式消失，抑制了腫瘤細(xì)胞的壓力耐受性［2］，即饑餓誘導(dǎo)下的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有不同的壓力耐受性。有研究顯示，短期饑餓或癌基因Ras的缺失提高了酵母菌對氧化應(yīng)激和化療藥物的保護(hù)能力，較穩(wěn)定表達(dá)Ras酵母細(xì)胞的保護(hù)能力提高約100倍。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，低糖培養(yǎng)保護(hù)了原代小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抵抗過氧化氫或環(huán)磷酰胺的毒性，但不能保護(hù)小鼠、大鼠、人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的癌細(xì)胞系［23］。與非禁食小鼠相比，禁食2 d可有效提高經(jīng)依托泊苷治療小鼠的存活率;與非禁食荷瘤小鼠相比，禁食可提高荷瘤小鼠的生存率［2］。

地塞米松和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑廣泛用于腫瘤治療，其主要不良反應(yīng)是高血糖，而血糖水平升高可通過蛋白激酶A信號(hào)通路降低化療藥物的作用［2，13］。地塞米松和雷帕霉素可增加阿霉素對小鼠心肌細(xì)胞的毒性，通過饑餓或注射胰島素可降低血糖水平，從而逆轉(zhuǎn)此毒性，上述作用降低了蛋白激酶A活性，同時(shí)提高了AMP活化蛋白激酶的活性，因此激活了早期生長反應(yīng)蛋白1，表明禁食療法通過蛋白激酶A信號(hào)通路和早期生長反應(yīng)蛋白1保護(hù)正常細(xì)胞免受化療藥物的毒性［24］。禁食療法可抑制多種類型腫瘤細(xì)胞(實(shí)體瘤細(xì)胞系、淋巴瘤細(xì)胞系等)的生長，在小鼠模型中，禁食療法使腫瘤細(xì)胞對化療、放療和酪氨酸酶抑制劑更加敏感［7，13］。當(dāng)禁食療法與酪氨酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，腫瘤小鼠模型的耐藥很少發(fā)生［21］。當(dāng)化療與FMD聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，化療藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性作用明顯增強(qiáng)，但對正常細(xì)胞和組織的不良反應(yīng)較?。?，8－9］。故應(yīng)明確單純禁食治療對腫瘤的治療作用甚微，根據(jù)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不同壓力耐受性特點(diǎn)，禁食療法聯(lián)合化療藥物治療腫瘤更有效。

2.3 增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果 禁食療法與化療聯(lián)合應(yīng)用可通過不同機(jī)制觸發(fā)淋巴祖細(xì)胞活動(dòng)并促進(jìn)腫瘤免疫攻擊［13，15，25－26］。FMD能上調(diào)正常細(xì)胞中血紅素加氧酶1的表達(dá)，并下調(diào)腫瘤細(xì)胞中血紅素加氧酶1的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更易受CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的影響。FMD可能通過下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增加腫瘤中CD8+淋巴細(xì)胞浸潤，從而增強(qiáng)化療的敏感性［26］。在結(jié)腸癌小鼠模型中，持續(xù)2周的間歇性禁食能激活癌細(xì)胞自噬，下調(diào)CD73的表達(dá)，從而使癌細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制因子減少，表明通過禁食下調(diào)CD73可防止巨噬細(xì)胞向M2免疫抑制表型轉(zhuǎn)化［25］。間歇性禁食還能通過蛋白激酶A和IGF－1途徑促進(jìn)骨髓再生并預(yù)防環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的免疫抑制。

禁食能上調(diào)瘦素受體及其下游信號(hào)通路，抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞的急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生并逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程［27］。由此可見，急性淋巴細(xì)胞白血病對營養(yǎng)和能量缺乏更敏感，禁食用于急性淋巴細(xì)胞白血病的效果更好。研究表明，在非小細(xì)胞肺癌患者中，血漿IGF－1高水平或腫瘤組織IGF－1受體高表達(dá)與抗程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1免疫治療的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)［28］。短期禁食可降低機(jī)體IGF－1水平，提高肺癌對程序性細(xì)胞死亡受體1免疫阻斷檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，故推測FMD可與免疫抑制劑、腫瘤疫苗或其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。

3 禁食聯(lián)合放化療治療腫瘤的臨床研究

禁食作為放化療輔助治療的療效受到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)病例報(bào)道顯示，10例化療前后自愿禁食140 h腫瘤患者(包括前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌、食管癌和乳腺癌)，除饑餓感和頭暈外，未出現(xiàn)其他主要化療不良反應(yīng)［29］。接受化療患者，無論是否禁食均存在明顯疲勞感、虛弱感，禁食可減輕患者胃腸道不良反應(yīng)。在腫瘤進(jìn)展患者中，禁食并不影響化療導(dǎo)致的腫瘤體積減小或腫瘤標(biāo)志物水平降低［29］。

禁食療法在乳腺癌臨床治療中的應(yīng)用相對較多，13例接受化療(泰索替雷、阿霉素和環(huán)磷酰胺)的人表皮生長因子受體2陰性的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者，隨機(jī)分為非禁食組和短期禁食組，短期禁食患者的化療耐受性好，化療7 d后，與非禁食組相比，禁食組患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)顯著升高，且化療藥物的血液學(xué)毒性降低［30］。為了進(jìn)一步明確禁食聯(lián)合放化療在乳腺癌治療中的作用，近期的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)MD組乳腺癌患者對放化療更敏感，表明FMD可作為乳腺癌放化療的輔助治療，有效提高放化療的效果和患者的生活質(zhì)量［31－32］。

化療前的短期饑餓可以保護(hù)小鼠免受化療毒性的影響，但腫瘤患者長時(shí)間禁食的安全性和可行性仍有待評(píng)估。研究表明，禁食72 h對于接受順鉑和胞苷類化療腫瘤患者具有一定的安全性和可行性，且化療藥物所致不良反應(yīng)較非禁食組減輕，表明長時(shí)間禁食在臨床應(yīng)用中具有安全性和可行性［33］。一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)顯示，禁食或FMD可能減少化療對惡性腫瘤患者健康細(xì)胞的DNA損傷，表明FMD有助于患者化療期間保持生活質(zhì)量并減輕疲勞［5］。反復(fù)短期禁食可以降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，提高生活質(zhì)量，減緩腫瘤進(jìn)展［34］。由此看來，禁食可提高腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性，提高正常細(xì)胞(如造血干細(xì)胞、免疫細(xì)胞)抵抗放化療毒副作用的能力，明顯改善患者生活質(zhì)量。但FMD并不能有效降低所有腫瘤患者放化療的不良反應(yīng)發(fā)生率，也不能提高所有治療的療效，僅在部分患者和大部分放化療藥物治療中具有一定的作用。

目前，禁食療法并不能在臨床腫瘤患者治療中普及，其可能引發(fā)易感或體質(zhì)虛弱患者(如因化療而出現(xiàn)厭食癥的患者)的營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)［35］。體質(zhì)虛弱或營養(yǎng)不良患者或存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)患者不應(yīng)納入禁食或FMD的臨床研究，在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的營養(yǎng)狀況和厭食癥發(fā)生情況。在條件允許的情況下，適量攝取蛋白質(zhì)、必需脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)，并進(jìn)行少量和(或)適度體力活動(dòng)，以提高肌肉質(zhì)量、保持健康體重、糾正禁食或FMD的營養(yǎng)損害。

4 小 結(jié)

單純禁食或FMD很少能達(dá)到滿意的治療效果，禁食或FMD與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用在促進(jìn)患者無瘤生存方面有巨大潛力。首先，抗腫瘤藥物和其他治療方法用于腫瘤治療可能有效，但由于腫瘤細(xì)胞可通過代謝改變而生存，部分患者可能無效，在空腹或FMD條件下，葡萄糖、某些氨基酸、激素和生長因子缺乏，腫瘤細(xì)胞的代謝難以維持。其次，禁食或FMD可以預(yù)防或降低化療耐藥性。再者，禁食或FMD可以保護(hù)正常細(xì)胞和器官免受多種抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)。FMD作為一種用于腫瘤預(yù)防和治療研究的飲食方法，具有一定的可行性、安全性和有效性，有助于建立降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的飲食及生活方式，但耐受性良好、不良反應(yīng)少(或無)的預(yù)防和治療腫瘤的間歇性飲食方案仍有待進(jìn)一步評(píng)估。國內(nèi)治療性禁食的研究起步較晚，大多處于實(shí)驗(yàn)研究階段，鮮有將治療性禁食用于腫瘤臨床治療的報(bào)道。通過禁食療法增強(qiáng)化療效果的相關(guān)安全性、有效性的臨床評(píng)價(jià)，將為禁食療法防治腫瘤的臨床療效研究提供有效依據(jù)。