秦偉 何義富 常娜 錢立庭 黃大兵 綜述 崔亞云 審校

放射治療是無法接受手術(shù)的宮頸癌患者的主要治療方法[1]。然而接受放療的宮頸癌患者放射性腸炎的癥狀發(fā)生率明顯升高，其生活質(zhì)量顯著下降。放射線不僅能導(dǎo)致盆腔受照器官的炎性反應(yīng)，使患者的免疫功能下降，同時(shí)還可以破壞直腸細(xì)胞的功能，損傷其DNA甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2-5]。引起放射性直腸炎(Radiation proctitis，RP)發(fā)生的原因有很多，近年來關(guān)于局部晚期宮頸癌放射治療后直腸毒副反應(yīng)的報(bào)道越來越多，也越來越受到臨床上的重視[6]。本文對(duì)于接受放射治療的局部晚期宮頸癌患者，引起其放射性直腸炎的因素做一綜述。

1 體外放療技術(shù)的不同

宮頸癌的放療是外照射和內(nèi)照射的結(jié)合。其中外照射包括普放、3D-CRT、IMRT及3D-IGBT等，體外照射技術(shù)的進(jìn)步提高了局部晚期宮頸癌患者的局控率，并且IMRT和3D-IGBT可以減少放射性直腸炎的發(fā)生率[7-9]。Okazaki等[10]對(duì)103例接受外照射聯(lián)合近距離治療的宮頸癌患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)Ⅱ期以上患者2年生存率為85%，無進(jìn)展生存率僅87%；而Ⅱ期宮頸癌的無進(jìn)展生存率可高達(dá)94%。盆腔危及器官的晚期放射毒副反應(yīng)有下降傾向，以直腸和膀胱較明顯。Fisher特性分析發(fā)現(xiàn)高危臨床靶體積(HR-CTV)D90和D98劑量與無局部復(fù)發(fā)及放射性直腸炎發(fā)生率呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，在IMRT、3D-IGBT和近距離聯(lián)合治療中，IMRT和3D-IGBT對(duì)局部腫瘤控制有積極作用，同時(shí)減輕了放射治療導(dǎo)致的直腸毒副反應(yīng)，這為多機(jī)構(gòu)前瞻性研究提供了驗(yàn)證。翟安軍等[11]分析了96例局部晚期宮頸癌患者，并隨機(jī)分為普放組和IMRT組，觀察RP的出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)普放組高于IMRT組。IMRT治療基于普通外照射，加強(qiáng)了對(duì)腫瘤的局部控制，嚴(yán)格限制的放療危及器官(Organ at risk，OAR)的劑量，明顯降低放射性直腸毒副反應(yīng)。楊東明等[12]通過分析90例宮頸癌(Ⅱ期b以上)患者，分別做三維適形放療(3D-CRT)、固定野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃(VMAT)放療計(jì)劃并進(jìn)行劑量學(xué)對(duì)比，結(jié)果顯示中晚期宮頸癌患者采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療在靶區(qū)劑量適形度和保護(hù)危及器官方面較其他兩種方案具有一定優(yōu)勢(shì)。陳斌等[13]評(píng)價(jià)了中晚期宮頸癌68例，結(jié)果顯示IMRT組患者的急性RT較輕，說明接受IMRT治療時(shí)，直腸的照射劑量較低、受照體積較小，最終降低了RT的出現(xiàn)。IMRT已作為宮頸癌的常規(guī)治療手段，臨床上廣泛應(yīng)用。

2 腔內(nèi)照射方式的多樣性

有學(xué)者對(duì)三維腔內(nèi)照射和二維腔內(nèi)照射進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者選擇三維腔內(nèi)照射可以明顯降低毒副反應(yīng)的發(fā)生率[14]。晏俊芳等[15]在比較宮頸癌患者CT圖像引導(dǎo)腔內(nèi)放射治療和常規(guī)腔內(nèi)放療對(duì)直腸劑量的影響基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)兩組RT發(fā)生率差異明顯，三維腔內(nèi)放療更有利于危及器官的保護(hù)。Sung等[16]評(píng)價(jià)了IMRT結(jié)合三維腔內(nèi)治療的局部晚期宮頸癌患者且生存期超過4年，發(fā)現(xiàn)該治療方式組有較低的RT發(fā)生率。Vojtisek等[17]將257例無法手術(shù)的晚期宮頸癌患者接受三維后裝結(jié)合IMRT放療治療的療效和副反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，高危臨床靶體積(HTV)D90平均劑量為(87±5.1)Gy，直腸作為危及器官(OAR)，其D2 cm3為(62.6±6.9)Gy，位于(38.2～77.2)Gy的計(jì)劃范圍內(nèi)，未見4級(jí)毒性反應(yīng)，3級(jí)毒性反應(yīng)僅2例，98.4%患者達(dá)到局部緩解，說明使用三維后裝治療可以獲得高的局部控制率和有限的放射性直腸炎發(fā)病率。Horeweg等[18]對(duì)155例ⅠB-ⅣA期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受三維圖像引導(dǎo)的后裝治療的患者，其5年局部控制率為90.4%，嚴(yán)重的直腸毒性發(fā)生率僅3.3%，結(jié)果顯示三維后裝放療結(jié)合IMRT會(huì)降低直腸毒副反應(yīng)。

3 直腸受照點(diǎn)劑量、受照體積及劑量體積值的差異

很多臨床研究對(duì)接受放療的宮頸癌患者進(jìn)行分組分析，發(fā)現(xiàn)直腸的受照劑量是RT發(fā)生的關(guān)鍵因素[19]。Kadoya等[20]觀察11例宮頸癌的患者，使用不同的照射方式，并對(duì)其直腸劑量學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，證實(shí)DIR參數(shù)能比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)放射性腸炎的發(fā)生，劑量改變與直腸毒副反應(yīng)呈正相關(guān)。有部分國內(nèi)學(xué)者對(duì)宮頸癌放療進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)體外照射劑量的增加可以提高直腸粘膜的炎性分級(jí)，當(dāng)體外射線劑量高于30 Gy后，患者出現(xiàn)里急后重和腹瀉等癥狀，提示直腸粘膜功能下降[21]。DICRU點(diǎn)劑量的平均劑量在(3.19±0.85)Gy時(shí)，直腸粘膜功能出現(xiàn)下降趨勢(shì)，但國內(nèi)外仍無統(tǒng)一的劑量閾值。薛濤等[22]研究19例局部晚期宮頸癌接受放療的患者，對(duì)直腸的毒副反應(yīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)直腸D2cc和DICRU點(diǎn)的平均劑量是重要參考指數(shù)。Okazaki等[10]回顧性分析103例接受放療的宮頸癌患者，顯示先進(jìn)的照射技術(shù)使受照射直腸劑量減少從而降低放射性直腸炎的風(fēng)險(xiǎn)。劉麗瓊[23]對(duì)50例已完成全盆腔外照射的宮頸癌患者進(jìn)行直腸劑量研究，分析照射劑量與直腸粘膜反應(yīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)體外照射可對(duì)直腸粘膜造成損傷，放射性直腸反應(yīng)隨體外照射劑量的增加而增強(qiáng)。

宮頸癌接受放療時(shí)，降低直腸受照體積可減輕放射性腸炎的發(fā)生。鄭敏等[24]收集2014年2—9月在四川省腫瘤醫(yī)院治療的47例宮頸癌根治性放療的患者，分析了影響毒副反應(yīng)的因素及遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)直腸受照射體積≤60 cm3時(shí)直腸D1 cm3為(587.60±192.43)cGy，發(fā)現(xiàn)直腸受照體積的增加明顯增強(qiáng)毒副反應(yīng)。Mazeron等[25]通過對(duì)接受放療的960例局部晚期宮頸癌患者的直腸受照體積與RT的相關(guān)性進(jìn)行比較，中位隨訪時(shí)間25.4個(gè)月，平均DICRU、D0：1 cm3、D2 cm3分別為(66.2±9.1)Gy、(72.9±11.9)Gy、(62.8±7.6)Gy。劑量體積的增加與單點(diǎn)的嚴(yán)重程度和直腸毒副反應(yīng)(1～4級(jí))的總發(fā)病率的增加相關(guān)(P<0.001)。Probit模型顯示D2 cm3、D0：1 cm3和DICRU與發(fā)生1～4級(jí)、2～4級(jí)和3～4級(jí)直腸事件的概率明顯相關(guān)。體積劑量>69.5 Gy，Ⅱ級(jí)以上RT的概率>10%，其等效D2 cm3為69.5 Gy(P<0.0001)。根據(jù)D2 cm3水平進(jìn)行分組，將患者分為高劑量亞組與低劑量亞組，比較后發(fā)現(xiàn)高劑量亞組的患者在出血、直腸炎、瘺管和直腸總發(fā)病率方面的預(yù)后較差。D2 cm3≥75 Gy組3年發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)12.5%，而低劑量組為0～2.7%(P>0.001)。D2 cm3<65 Gy發(fā)生直腸炎的風(fēng)險(xiǎn)比D2 cm3≥65 Gy低兩倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。照射技術(shù)的日趨發(fā)展，臨床上有越來越多的方法限制直腸的照射劑量和劑量體積并對(duì)之進(jìn)行評(píng)價(jià)。Mazeron等[26]的研究結(jié)果顯示HR-CTV D90劑量達(dá)到81.4 Gy以上，局部腫瘤控制較好的患者達(dá)90%。2006年GEC-ESTRO建議直腸受照劑量的評(píng)價(jià)指標(biāo)為D0.1cc(0.1cc體積接受的最大劑量)、D1cc、D2cc和D5cc，因此受照體積值得臨床重視。

4 放射治療聯(lián)合手術(shù)、化療的治療方式

目前已有報(bào)道顯示化療聯(lián)合放療可以提高局部晚期宮頸癌的RP發(fā)生率，特別是局部晚期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后放療的患者，其RP發(fā)生率顯著增加。如宮頸癌盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)中對(duì)淋巴血管網(wǎng)的分布進(jìn)行破壞或阻斷，致使術(shù)后的直腸供血功能及淋巴回流造成直接影響，放射線對(duì)直腸受照組織近期或遠(yuǎn)期的作用亦能導(dǎo)致RP的發(fā)生。臨床上有學(xué)者認(rèn)為分期手術(shù)，即通過手術(shù)獲取病理明確影像學(xué)檢查可疑淋巴結(jié)陽性病灶或者切除腫大淋巴結(jié)用以指導(dǎo)臨床靶區(qū)勾畫，可以延遲放療時(shí)間并不明顯增加放化療副反應(yīng)。Angioli等[27]前瞻性研究數(shù)據(jù)結(jié)果則提示放射治療晚期宮頸癌可能會(huì)影響手術(shù)方式。而手術(shù)方式及部位的不同又會(huì)影響放射性直腸炎的治療，但手術(shù)及術(shù)后放療是否加重放射性直腸炎的發(fā)生，需要對(duì)更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。李曉娟等[28]綜合評(píng)價(jià)了70例CCRT治療的宮頸癌患者，按不同治療方式進(jìn)行分組分析，IMRT組和VMAT組RT發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Sun等[29]回顧性研究了756例ⅠB2-ⅡB期宮頸鱗癌，認(rèn)為手術(shù)加術(shù)后放療可以增加放射性直腸毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.7，P=0.006)。Wang等[30]分析73例局部晚期宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合放療影響RT的發(fā)生。有文獻(xiàn)認(rèn)為化學(xué)治療結(jié)合放射治療提高臨床RP的發(fā)生率。但化療對(duì)直腸功能的影響目前報(bào)道較少，也無定論[31]。

5 小結(jié)與展望

目前臨床上對(duì)宮頸癌患者發(fā)生RT的研究漸多，但各文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果差異較大。通過對(duì)近10年的參考文獻(xiàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)局部晚期宮頸癌的分期、病理及體外照射和腔內(nèi)治療方式等都存在不同，但體外照射劑量、受照體積及劑量體積、腔內(nèi)放療方式等為RP明確影響因素。所以局部晚期宮頸癌患者設(shè)計(jì)合理的治療方案和照射技術(shù)，可以提高無瘤生存，降低直腸毒副反應(yīng)，進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量。