胡洋 綜述 張清媛 審校

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，而三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是最具侵襲性、預(yù)后最差的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌病例的15%～20%，且治療方案仍以傳統(tǒng)化療為主[1]。目前備受關(guān)注的分子靶點(diǎn)乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene，BRCA)是人體內(nèi)重要的抑癌基因，研究顯示約5%～10%的乳腺癌患者是BRCA基因突變攜帶者，其中57.1%是TNBC患者[2]。BRCA1和BRCA2基因是抑制惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，在DNA雙鏈基因損傷修復(fù)過程發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和BRCA2發(fā)生基因突變，將導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，所有類型的同源重組定向修復(fù)將受損，惡性腫瘤發(fā)生概率將會增加。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP)是單鏈DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵分子，在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用[3]。PARP抑制劑通過同時(shí)阻斷PARP和BRCA1/2的功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[4]。目前，奧拉帕尼和他拉唑帕尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，維利帕尼、尼拉帕尼、魯卡帕尼正在進(jìn)行研發(fā)中。本文將對PARP抑制劑治療BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PARP抑制劑治療BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用機(jī)制

為了維持基因組的活性和細(xì)胞穩(wěn)定性，細(xì)胞通過多種DNA修復(fù)通路對DNA損傷進(jìn)行修復(fù)。主要的DNA修復(fù)通路包括堿基切除修復(fù)(Base excision repair，BER)、同源重組修復(fù)(Homologous recombination，HR)和非同源末端連接(Non-homologous end joining，NHEJ)。DNA單鏈斷裂主要靠BER進(jìn)行修復(fù)，DNA雙鏈斷裂主要由HR或者NHEJ進(jìn)行修復(fù)[5]。

BRCA是位于常染色體上的不完全顯性遺傳基因，正常情況下以抑癌基因形式存在，BRCA1和BRCA2主要通過HR途徑參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)，在該過程中起著不可或缺的作用[6]。當(dāng)BRCA1或BRCA2發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞對DNA雙鏈損傷修復(fù)作用受阻[7]。PARP是一類存在于真核細(xì)胞中催化聚腺苷二磷酸核糖聚合的蛋白修飾酶，在DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞死亡和代謝中具有重要作用[8]。目前已知的PARP蛋白家族約有17個(gè)成員，參與DNA損傷修復(fù)的蛋白只有PARP1、PARP2和PARP3，其中PARP1是細(xì)胞內(nèi)PARP活性及特異性最豐富的一員，最主要的功能是參與DNA堿基切除修復(fù)和DNA單鏈斷裂修復(fù)，而PARP2和PARP3對其作用甚微[9]。PARP1由DNA結(jié)合域、自身修飾結(jié)構(gòu)域以及C-末端催化結(jié)構(gòu)域組成，當(dāng)細(xì)胞DNA發(fā)生單鏈損傷時(shí)，PARP1通過識別單鏈DNA損傷缺口激活，發(fā)生糖基化反應(yīng)催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸分解成煙酰胺和ADP核糖，此時(shí)PARP1、ADP核糖和特定受體蛋白形成二磷酸核糖聚合物(Poly ADP-ribose，PAR)，不斷添加形成支鏈或支鏈的PAR長鏈，以此阻止損傷的DNA分子與周圍正常的DNA分子進(jìn)行重組，同時(shí)吸引多種修復(fù)組蛋白，對損傷的DNA分子進(jìn)行修復(fù)[10]。如果PARP1被抑制，單鏈DNA堿基切除修復(fù)機(jī)制受阻，產(chǎn)生的單鏈斷裂與正在進(jìn)行的復(fù)制叉相遇，單鏈斷裂轉(zhuǎn)化為DNA雙鏈斷裂，此時(shí)HR途徑啟動代償單鏈斷裂損傷通路。對于發(fā)生BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌細(xì)胞，HR途徑代償修復(fù)機(jī)制將缺失，受損的DNA雙鏈不斷累積，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，這就是“合成致死效應(yīng)”[11]。利用合成致死的原理，在BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌細(xì)胞中，PARP抑制劑阻礙乳腺癌細(xì)胞的PARP活性位點(diǎn)以阻止DNA單鏈損傷修復(fù)，單鏈損傷不斷累積形成雙鏈DNA損傷，雙鏈DNA損傷修復(fù)同時(shí)受阻，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡[12]。這就是PARP抑制劑治療BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑淖饔脵C(jī)制。

2 PARP抑制劑及其研究進(jìn)展

2.1奧拉帕尼(Olaparib)

Olaparib是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于BRCA突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PARP抑制劑，這一批準(zhǔn)是基于OlympiAD Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[13]。在該研究中，302例BRCA突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者按照2∶1的比例隨機(jī)分配至Olaparib組(300 mg，每日兩次)或醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案組(卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱)。經(jīng)研究者評估，Olaparib組客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為59.9%，相比標(biāo)準(zhǔn)化療方案組的28.8%明顯提高。中位無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)分別為7.0個(gè)月和4.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。并且延長隨訪分析結(jié)果顯示，Olaparib用于一線治療的總生存期(Overall survival，OS)較標(biāo)準(zhǔn)化療方案組顯著延長，中位OS分別為22.6個(gè)月和14.7個(gè)月(P=0.02)。在安全性上，Olaparib組發(fā)生3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為36.6%，標(biāo)準(zhǔn)化療方案組為50.5%；兩組因藥物毒副作用而停藥的發(fā)生率分別為4.9%和7.7%。該研究結(jié)果顯示Olaparib能使BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存質(zhì)量顯著提高。

在2020 ASCO公布的真實(shí)世界研究LUCY(NCT03286842)的中期分析，共納入252例HER2陰性、BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，給予Olaparib(300 mg，每日2次)。研究結(jié)果顯示，總體中位PFS為8.1個(gè)月，完全緩解率(Complete remission rate，CRR)為48.6%，研究中主要發(fā)生的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、貧血等，僅24.6%的患者發(fā)生3級以上不良事件，4.4%的患者因不良事件停藥[14]。這項(xiàng)中期分析數(shù)據(jù)與Olaparib在OlympiAD研究結(jié)果一致，支持將Olaparib作為BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的替代化療方案。

2.2 他拉唑帕尼(Talazoparib)

與其他PARP抑制劑相比，Talazoparib具有更高的口服生物利用度和有效性。Shen等[15]體外研究顯示，Talazoparib選擇性靶向BRCA1/2突變腫瘤細(xì)胞，其效力比其他PARP抑制劑高20～200倍，大鼠口服Talazoparib時(shí)生物利用度大于40%。

ABRAZO Ⅱ期實(shí)驗(yàn)評估了Talazoparib在BRCA突變的晚期乳腺癌患者的有效性，該實(shí)驗(yàn)共納入83例患者，隊(duì)列1為既往接受鉑類化療有效的患者，隊(duì)列2是既往使用3個(gè)及以上化療藥物并且不含鉑類的晚期乳腺癌患者，該實(shí)驗(yàn)包含對HER2靶向治療無效的HER2陽性乳腺癌患者。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組ORR分別為21%和37%，中位PFS分別為4.0個(gè)月和5.6個(gè)月。在亞組分析中，攜帶BRCA1或BRCA2突變患者的ORR分別是23%和33%，而TNBC和激素受體陽性患者的ORR分別是26%和29%[16]。這項(xiàng)研究表明，使用鉑類藥物治療的患者可能降低了對PARP抑制劑的敏感性。

EMBRCA是一項(xiàng)開放、隨機(jī)的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[17]，將BRCA突變的431例晚期乳腺癌患者，隨機(jī)按照2∶1的比例分配至Talazoparib(1 mg，每日一次)組和醫(yī)生制定的標(biāo)準(zhǔn)(卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱)化療組。Talazoparib組患者中位PFS明顯延長(8.6個(gè)月vs. 5.6個(gè)月)；其ORR也顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組(62.6%vs. 27.2%)，健康惡化時(shí)間明顯延遲(24.3個(gè)月vs. 6.3個(gè)月)。Talazoparib組患者中位OS為22.3個(gè)月(95%CI：18.1～26.2)，標(biāo)準(zhǔn)化療組患者為19.5個(gè)月(95%CI：16.3～22.4)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管接受Talazoparib治療的患者比標(biāo)準(zhǔn)化療組的患者更容易發(fā)生3～4級的血液學(xué)不良事件(55%vs. 39%)，但Talazoparib一般耐受性良好，非血液學(xué)不良事件較少發(fā)生。2018年10月16日，美國FDA批準(zhǔn)Talazoparib用于治療BRCA突變、HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[18]。

2.3 尼拉帕尼(Niraparib)

Niraparib是一種有效的PARP1/2的口服抑制劑，無論是否存在BRCA基因突變或HR缺失，均能顯著提高PFS。在III期臨床試驗(yàn)ENGOT-OV16/NOVA研究中[19]，卵巢癌BRCA突變隊(duì)列患者使用Niraparib組比安慰劑組中位PFS明顯延長(21.0個(gè)月vs. 5.5個(gè)月)，在非BRCA突變卵巢癌隊(duì)列對比安慰劑組中位PFS分別為9.3個(gè)月和3.9個(gè)月。此外，Niraparib也增加了HR缺陷腫瘤患者非BRCA基因突變隊(duì)列的PFS(12.9個(gè)月vs. 3.8個(gè)月)。這些結(jié)果表明，Niraparib不僅對BRCA1/2突變患者有效，而且對HR缺陷陽性的野生型BRCA腫瘤和體細(xì)胞突變腫瘤也有一定的療效?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，ABC Ⅱ期研究(NCT02826512)評估Niraparib對晚期局部復(fù)發(fā)的BRCA突變、HER2陰性乳腺患者的有效性和安全性[20]。BRAVO(NCT01905592)Ⅲ期臨床研究目的是比較Niraparib與標(biāo)準(zhǔn)化療方案(艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱)對接受過治療的HER2陰性BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效[21]。

2.4 維利帕尼(Veliparib)

Veliparib是PARP1和PARP2的小分子抑制劑，因其捕獲能力較差，且毒性較低，目前主要和各種化療藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥。BROCADE Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]研究(NCT01506609)共招募290例BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者，按1∶1∶1隨機(jī)分配至Veliparib+卡鉑+紫杉(VCP)、Veliparib聯(lián)合替莫唑胺(VT)或安慰劑+卡鉑+紫杉(PCP)的治療方案。27周后進(jìn)行中期評估，VT治療組因治療無效關(guān)閉。VCP治療組和PCP治療組中位PFS分別是14.1個(gè)月和12.3個(gè)月，OS分別是28.3個(gè)月和25.9個(gè)月，ORR分別為77.8%和61.3%，雖然中位PFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是VCP方案ORR得到顯著提高，且Veliparib未增加其毒副作用。在BROCADE Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[23]，比較了VCP和PCP方案用于BRCA突變晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療效果，加入Veliparib顯示出更高的PFS(14.5個(gè)月vs. 12.6個(gè)月)，OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(33.5個(gè)月vs. 28.2個(gè)月)。

2.5 魯卡帕尼(Rucaparib)

目前關(guān)于Rucaparib的研究主要是卵巢癌，針對乳腺癌患者的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。Ruby(NCT02505048)是一項(xiàng)單臂、開放、多中心Ⅱ期試驗(yàn)[24]，目前正在評估Rucaparib對HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，這些患者具有基因組簽名定義的BRCAness譜或BRCA1/2體細(xì)胞突變，而排除了已知的BRCA1/2胚系突變。一項(xiàng)來自體外研究的結(jié)果表明Rucaparib在BRCA1/2突變細(xì)胞中能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性[25]。Drew等[26]研究了靜脈和口服不同劑量方案的Rucaparib對晚期乳腺癌和卵巢癌患者BRCA突變的影響，研究結(jié)果顯示，總共78例患者中，15例患有BRCA1突變相關(guān)乳腺癌，12例患有BRCA2突變相關(guān)乳腺癌，Rucaparib的最高耐受計(jì)量可達(dá)每天480 mg，持續(xù)口服比間斷靜脈給藥更有效。雖然在乳腺癌患者中沒有腫瘤ORR的應(yīng)答者，但這23例乳腺癌患者中有39%實(shí)現(xiàn)了療效評價(jià)SD≥12周。這項(xiàng)研究的結(jié)果對于卵巢癌患者來說更有前景。晚期實(shí)體腫瘤患者魯卡帕尼聯(lián)合卡鉑的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究(NCT01009190)[27]，入選的85例患者中有22例患有乳腺癌，1例乳腺癌患者獲得CR，在所有隊(duì)列中疾病控制率為68.8%，與卡鉑聯(lián)合使用時(shí)的最大耐受量為每天240 mg。正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01074970)研究了Rucaparib和卡鉑在BRCA突變TNBC患者中的效果[28]。以上試驗(yàn)結(jié)果表明Rucaparib對BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療療效需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

PARP抑制劑單藥治療對BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有好的治療效果，但聯(lián)合用藥可增強(qiáng)PARP抑制劑的活性仍需更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。乳腺癌是一種廣泛異質(zhì)性的疾病，治療方案復(fù)雜。雖然PARP抑制劑是治療乳腺癌的一種有前景的治療策略，但其臨床活性受益僅限于具有BRCA1/2突變的小部分患者。因此，希望能通過更深入地研究PARP抑制劑作用機(jī)制，確定乳腺癌細(xì)胞系對PARP抑制劑的反應(yīng)性的差異，讓更多類型的乳腺癌可以適用PARP抑制劑及其聯(lián)合治療，以提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存質(zhì)量。