齊士勇，徐勇

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

我國是世界上腎結(jié)石的高發(fā)地區(qū)。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國成人腎結(jié)石的發(fā)病率高達(dá)5.8%[1]，其中80%的腎結(jié)石含有草酸鈣，且以草酸鈣為主要成分，腎臟結(jié)石的復(fù)發(fā)率可達(dá)70%以上[2-3]，嚴(yán)重影響患者身體健康，且加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，尋找有效的草酸鈣腎結(jié)石防治措施有助于解除患者痛苦、降低醫(yī)療支出，而闡明結(jié)石的形成機(jī)制是其關(guān)鍵。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP)3炎癥小體是位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)復(fù)合體。外源性危險(xiǎn)信號(如病原微生物)和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(如草酸鈣晶體)可激活效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的NLRP3炎癥小體，進(jìn)而釋放效應(yīng)分子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-18 和IL-1β等]促進(jìn)疾病的發(fā)生。目前一致認(rèn)為，NLRP3炎癥小體激活與炎癥疾病的發(fā)生相關(guān)。但隨著認(rèn)識的深入，NLRP3炎癥小體在代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用受到重視。草酸鈣結(jié)石是常見的腎臟代謝性疾病。有文獻(xiàn)報(bào)道，草酸鈣腎結(jié)石形成過程中存在NLRP3炎癥小體的激活，且其激活依賴于大量活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生[4-6]。然而，NLRP3炎癥小體激活及其激活后促進(jìn)草酸鈣結(jié)石形成的具體機(jī)制仍不清楚?，F(xiàn)就NLRP3炎癥小體及其激活途徑、激活后造成腎小管上皮細(xì)胞損傷以及導(dǎo)致腎小管上皮黏附性改變的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 NLRP3炎癥小體的構(gòu)成及生物學(xué)作用

NLRP家族成員在機(jī)體的固有免疫中起著關(guān)鍵性作用，可激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答、清除有害刺激。目前，在人類細(xì)胞內(nèi)已發(fā)現(xiàn)23種NLRP家族相關(guān)分子，在小鼠等動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)已發(fā)現(xiàn)34種以上NLRP分子[7]。NLRP家族激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的功能與其特殊的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。典型的NLRP結(jié)構(gòu)包括以下三個(gè)關(guān)鍵部分：①N端結(jié)構(gòu)域?yàn)榘l(fā)生效應(yīng)的區(qū)域，可促進(jìn)不同蛋白分子之間發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)；②中間NOD結(jié)構(gòu)域?yàn)檫B接區(qū)域，可導(dǎo)致NLRP分子本身的寡聚化，發(fā)揮相互連接功能；③C端為亮氨酸富集的結(jié)構(gòu)域，可進(jìn)行自身調(diào)控并識別病原體相關(guān)分子。既往研究發(fā)現(xiàn)，NLRP1可與胱天蛋白酶(caspase)5結(jié)合，通過凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)與caspase-1發(fā)生相互作用，進(jìn)而形成蛋白質(zhì)復(fù)合體，將其命名為炎癥小體[8]；炎癥小體進(jìn)一步活化caspase-1前體使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腸aspase-1，促進(jìn)炎癥因子(如IL-1β)的成熟及釋放，最終發(fā)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。自此，NLRP家族相關(guān)炎癥小體及其激活促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展的作用受到廣泛的重視和研究。

在NLRP家族眾多成員中，NLRP3炎癥小體與疾病關(guān)系最為密切，且研究最多。NLRP3炎癥小體的組成包括NLRP3、無活性caspase-1和ASC。NLRP3與NLRP其他家族成員均具有典型的特征性結(jié)構(gòu)域，即C端是識別相應(yīng)配體并進(jìn)行自身調(diào)節(jié)的含亮氨酸的富集區(qū)域，中間區(qū)域?yàn)槠疬B接作用的NBD區(qū)域(也稱為NOD或NACHT區(qū)域)，此區(qū)域?qū)儆诤塑账饷赋易宄蓡T，可將ATP水解成鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)；N端含有一個(gè)caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain，CARD)或稱熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，其與具有相同結(jié)構(gòu)域的其他分子結(jié)合產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)，進(jìn)而參與機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)過程，其中最關(guān)鍵的是該區(qū)域可通過CARD-CARD連接的方式使ASC發(fā)生聚集。ASC在NLRP3炎癥小體復(fù)合體中起著連接蛋白的作用，其C端含有與caspase-1前體相同的PYD募集結(jié)構(gòu)域，N端則含有與NLRP3相同的CARD連接結(jié)構(gòu)域。通過CARD-CARD及PYD-PYD的橋梁作用，ASC將caspase-1前體與NLRP3連接，從而起到雙重銜接蛋白的作用。當(dāng)caspase-1前體富集區(qū)域達(dá)到相對較高濃度時(shí)，蛋白酶原以水解的方式將四聚體自身活化，從而形成具有蛋白酶活性的異二聚體caspase-1，此過程稱為NLRP3炎癥小體激活。炎癥小體激活后，caspase-1作為效應(yīng)蛋白進(jìn)一步剪切無活性的IL-1β及IL-18前體，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腎L-1β和IL-18。效應(yīng)細(xì)胞釋放IL-1β和IL-18，從而引起炎癥反應(yīng)[9]。

2 NLRP3炎癥小體激活途徑和負(fù)性調(diào)節(jié)

外源性或內(nèi)源性刺激信號激活效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的NLRP3炎癥小體，其激活分為兩個(gè)階段：①啟動(dòng)環(huán)節(jié)，即NLRP3表達(dá)上調(diào)。②激活環(huán)節(jié)，即NLRP3炎癥小體形成，促進(jìn)caspase-1及IL-1β等效應(yīng)分子產(chǎn)生[10]；進(jìn)而caspase-1參與細(xì)胞的程序性死亡，IL-1β促發(fā)組織的炎癥反應(yīng)。

激活NLRP3炎癥小體的危險(xiǎn)信號包括外源性和內(nèi)源性信號。外源性信號包括各種微生物(細(xì)菌、真菌及病毒等)及其代謝分子。不同種類微生物激活NLRP3炎癥小體的方式不同，就細(xì)菌而言，多數(shù)革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌能夠通過細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激方式激活NLRP3炎癥小體，誘發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用；在真菌方面，白假絲酵母菌及釀酒酵母菌可以利用脾臟酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化，從而激發(fā)炎癥反應(yīng)；就病毒來講，不同病毒激活炎癥小體的方式不同，腺病毒能通過其DNA發(fā)揮作用激活NLRP3炎癥小體，而一些流感病毒利用M2離子通道的開放引起細(xì)胞內(nèi)相關(guān)離子(如鉀離子)濃度改變激活NLRP3炎癥小體；另外，一些病原微生物可產(chǎn)生毒素使細(xì)胞膜發(fā)生破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子濃度改變，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體[11]。內(nèi)源性危險(xiǎn)信號主要指體內(nèi)一些代謝產(chǎn)物[12]，包括草酸鈣結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶、尿酸結(jié)晶、胱氨酸結(jié)晶及某些多肽物質(zhì)等。NLRP3炎癥小體可被上述內(nèi)源性代謝產(chǎn)物激活，促進(jìn)效應(yīng)分子IL-1β等釋放，引起一系列代謝性疾病的發(fā)生。因此，NLRP3作為一種模式識別受體在識別多種內(nèi)外源性危險(xiǎn)信號過程中起著關(guān)鍵性作用。各種危險(xiǎn)信號促使NLRP3炎癥小體激活的確切機(jī)制仍不清楚，可能與激活離子途徑、ROS和溶酶體途徑及負(fù)性調(diào)控有關(guān)[13]。

2.1離子途徑激活 鉀離子外流是NLRP3炎癥小體激活最常見的機(jī)制。此過程中，細(xì)胞內(nèi)的鉀離子順著離子濃度梯度向細(xì)胞外流動(dòng)，從而誘導(dǎo)線粒體功能受損、破壞，進(jìn)而導(dǎo)致ROS和線粒體DNA釋放，激活NLRP3炎癥小體。有關(guān)鉀離子外流的機(jī)制尚不完全清楚，目前有以下幾種解釋：危險(xiǎn)信號直接破壞細(xì)胞膜，鉀離子順濃度梯度外流[14]；細(xì)胞周圍環(huán)境內(nèi)的ATP與細(xì)胞膜上的P2X7受體結(jié)合并激活該受體，進(jìn)而誘發(fā)其控制的膜離子通道蛋白開放，引起細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流[15]；一些微生物作用于效應(yīng)細(xì)胞后介導(dǎo)細(xì)胞膜微孔結(jié)構(gòu)形成，通過這些微孔結(jié)構(gòu)鉀離子亦可發(fā)生外流[16]。

鈣波傳遞是細(xì)胞之間信息交流的一種途徑，NLRP3炎癥小體激活過程中鈣波傳遞起重要的調(diào)節(jié)作用。鈣波傳遞激活NLRP3炎癥小體的機(jī)制可能是鈣離子與鈣離子受體結(jié)合導(dǎo)致鈣離子受體活化，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體。在鈣波傳遞過程中，鈣離子受體活化引起NLRP3炎癥小體激活可能存在以下兩方面的作用：①鈣離子受體活化后導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子被釋放，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度呈持續(xù)增高，繼而損壞線粒體的功能并釋放線粒體DNA導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活[17]；②鈣離子受體活化后可引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平降低，從而削弱了環(huán)腺苷酸對NLRP3炎癥小體激活的抑制作用，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活增加。此外，細(xì)胞外的鈣離子還可通過G蛋白偶聯(lián)受體激活NLRP3炎癥小體[18]。

2.2ROS和溶酶體途徑激活 ROS在NLRP3炎癥小體激活過程中亦起著重要作用。近年來，線粒體來源ROS在此生物過程中起著主導(dǎo)作用。ROS抑制劑可抑制NLRP3炎癥小體激活，減輕靶細(xì)胞的損傷，進(jìn)而延緩疾病的發(fā)展。細(xì)胞膜上還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活與大量ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)出現(xiàn)吞噬障礙，不能清除有害物質(zhì)時(shí)，內(nèi)源性晶體物質(zhì)(如草酸鈣、尿酸、胱氨酸)可激活細(xì)胞膜還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS大量生成。ROS進(jìn)一步產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致原本處于結(jié)合狀態(tài)的硫氧還蛋白和硫氧還蛋白交互蛋白發(fā)生分離。兩者分離后，硫氧還蛋白主要通過自身氧化清除氧化物；硫氧還蛋白交互蛋白則與NLRP3相應(yīng)的結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而募集caspase-1及ASC前體，完成NLRP3炎癥小體的組裝，最終誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在內(nèi)吞病原體或晶體類物質(zhì)后，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)溶酶體發(fā)生破裂。溶酶體破裂后，其內(nèi)的一些蛋白酶(如組織蛋白酶B)釋放至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)[20]，后者導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞膜離子通道開放，引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度發(fā)生改變，繼而促進(jìn)NLRP3炎癥小體激活。Bruchard等[21]研究發(fā)現(xiàn)，使用小分子物質(zhì)直接破壞溶酶體亦能導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活，揭示了效應(yīng)細(xì)胞溶酶體破壞對于NLRP3炎癥小體激活的意義。

2.3NLRP3炎癥小體激活的負(fù)性調(diào)節(jié) NLRP3 炎癥小體激活導(dǎo)致效應(yīng)蛋白IL-1β和IL-18等的成熟和釋放，在感染疾病的控制中起著重要作用。目前，NLRP3炎癥小體過度激活導(dǎo)致的機(jī)體損傷被認(rèn)為是代謝性疾病發(fā)生的根本原因。NLRP3炎癥小體過度激活與其抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制受損存在一定關(guān)系。了解炎癥小體激活的負(fù)性調(diào)控機(jī)制有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，并為代謝性疾病的治療提供新思路、新靶點(diǎn)。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的NLRP3炎癥小體激活負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制包括[22]：①負(fù)調(diào)控蛋白機(jī)制，該類蛋白主要包括具有PYD結(jié)構(gòu)域的蛋白(如熱激蛋白)及具有CARD結(jié)構(gòu)域的蛋白(如caspase-12)，其主要作用是競爭性抑制NLRP3炎癥小體的激活；②細(xì)胞自噬機(jī)制，細(xì)胞自噬具有雙重作用，當(dāng)自噬功能受損時(shí)NLRP3炎癥小體激活增強(qiáng)、活性caspase-1表達(dá)增加，表明細(xì)胞自噬具有負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體激活的作用；③其他機(jī)制，T細(xì)胞、干擾素、一氧化氮及miR-223等均可抑制NLRP3炎癥小體的激活，但其機(jī)制尚未完全明確。

3 NLRP3炎癥小體激活與草酸鈣腎結(jié)石形成

最初，NLRP3炎癥小體激活被認(rèn)為與自身炎癥性疾病(如周期性發(fā)熱)的發(fā)生相關(guān)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在多種代謝性疾病(如2型糖尿病、糖尿病心肌病、痛風(fēng)、肥胖及非酒精性脂肪性肝炎)的發(fā)生發(fā)展過程中均存在NLRP3炎癥小體激活[23-24]。草酸鈣腎結(jié)石是一種代謝性腎臟疾病，是草酸刺激腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生過量ROS，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷和腎小管上皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)增加，最終引起草酸鈣結(jié)晶的細(xì)胞黏附，并形成肉眼可見的結(jié)石。因此，外源性危險(xiǎn)信號草酸刺激腎小管上皮造成腎小管上皮細(xì)胞的損傷和細(xì)胞晶體黏附性增加是草酸鈣結(jié)石形成的關(guān)鍵因素。研究顯示，使用一定濃度草酸喂養(yǎng)NLRP3基因缺失小鼠形成的腎臟草酸鈣結(jié)石密度較正常小鼠明顯降低[25]。另有研究顯示，NLRP3基因缺失小鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)caspase-1及IL-1β表達(dá)水平較正常小鼠亦顯著下降[6]?？梢?，NLRP3炎癥小體激活在草酸鈣腎結(jié)石形成中起著關(guān)鍵性作用。既往研究多關(guān)注NLRP3炎癥小體是否參與了草酸鈣結(jié)石的形成，缺乏對NLRP3炎癥小體激活促進(jìn)草酸鈣腎結(jié)石形成確切機(jī)制的研究。近年來，NLRP3炎癥小體激活促進(jìn)草酸鈣結(jié)石形成機(jī)制研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)主要包括NLRP3炎癥小體激活造成腎小管上皮細(xì)胞損傷類型和本質(zhì)以及腎小管上皮細(xì)胞晶體黏附性改變[26]。

3.1NLRP3炎癥小體激活與腎小管上皮細(xì)胞損傷 草酸鈣腎結(jié)石由無機(jī)鹽和有機(jī)成分組成，無機(jī)鹽主要是草酸鈣，可與水分子形成不同形式的螯合物；有機(jī)成分包括各種蛋白物質(zhì)，主要來源于腎小管上皮細(xì)胞的損傷。抑制NLRP3炎癥小體激活可減輕效應(yīng)細(xì)胞損傷、保護(hù)細(xì)胞功能，有助于延緩部分代謝性疾病的發(fā)展、優(yōu)化疾病的預(yù)后。因此，明確NLRP3炎癥小體激活造成細(xì)胞損傷的類型和機(jī)制有助于減少腎小管上皮細(xì)胞損傷并尋找疾病新的治療靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，ROS通過激活NLRP3炎癥小體造成腎小管上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而促進(jìn)草酸鈣結(jié)石形成[27]。在此過程中，ROS-NLRP3相關(guān)腎小管上皮細(xì)胞損傷可分為間接損傷和直接損傷。間接損傷是指腎間質(zhì)樹突狀細(xì)胞中NLRP3炎癥小體激活，誘發(fā)腎臟間質(zhì)炎癥反應(yīng)，效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥因子造成腎小管上皮細(xì)胞損傷；直接損傷是指受草酸刺激后腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激活釋放效應(yīng)分子caspase-1造成腎小管上皮細(xì)胞焦亡。對腎小管上皮細(xì)胞間接損傷的研究發(fā)現(xiàn)，高草酸前體物質(zhì)飲食大鼠及小鼠的腎組織內(nèi)草酸鈣結(jié)晶廣泛沉積，晶體與腎間質(zhì)樹突狀細(xì)胞作用誘發(fā)間質(zhì)炎癥反應(yīng)，繼發(fā)形成腎臟瘢痕，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷，最終引起腎臟功能喪失[4]。因此，在上述病理過程中，樹突狀細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激活起著關(guān)鍵性作用，即草酸鈣晶體導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，ROS生成增加，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體，并產(chǎn)生效應(yīng)分子IL-1β和IL-18，最終募集白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，造成腎小管上皮細(xì)胞損傷，此類損傷可被IL-1R拮抗劑阻斷[28]。然而，草酸誘發(fā)的腎損傷并非依賴單一效應(yīng)細(xì)胞分泌IL-1β，亦可通過其他途徑實(shí)現(xiàn)腎小管上皮的損傷。NLRP3炎癥小體激活后，亦可利用轉(zhuǎn)化生長因子受體相關(guān)信號通路及巨噬細(xì)胞極化誘發(fā)腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，造成腎小管上皮細(xì)胞損傷[29]。

目前，對ROS-NLRP3炎癥小體激活所導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞損傷的研究多集中在草酸鈣晶體-樹突狀細(xì)胞相互作用誘發(fā)腎臟間質(zhì)炎癥反應(yīng)所致的間接損傷方面。然而，對于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激活所造成的直接損傷(細(xì)胞焦亡)的研究較少。細(xì)胞焦亡是一種特殊形式的細(xì)胞損傷，是由caspase家族介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡[30]。細(xì)胞焦亡的特點(diǎn)是危險(xiǎn)性信號導(dǎo)致細(xì)胞膜膜孔形成，細(xì)胞發(fā)生腫脹并最終出現(xiàn)滲透性裂解[31-32]。研究證明，細(xì)胞焦亡參與多種代謝性腎臟疾病(如糖尿病腎病、高血壓腎病及高尿酸腎病)的發(fā)生、發(fā)展[33]。作為一種代謝性腎臟疾病，草酸鈣腎結(jié)石形成與細(xì)胞焦亡的相關(guān)性受到關(guān)注。研究顯示，草酸可通過ROS激活NLRP3炎癥小體造成腎小管上皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)結(jié)石形成[34]，并在此過程中存在腎小管上皮細(xì)胞焦亡[35]。然而，在草酸鈣結(jié)石形成過程中，NLRP3炎癥小體激活導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞焦亡的機(jī)制尚不完全明確，尤其是腎小管上皮細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)細(xì)胞膜孔形成的機(jī)制以及有關(guān)細(xì)胞膜孔大小、多少、深度及密度的研究仍缺乏，尚需進(jìn)一步研究。

3.2NLRP3炎癥小體激活與腎小管細(xì)胞晶體黏附性改變 草酸鈣腎結(jié)石的形成是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，包括晶體的細(xì)胞黏附、細(xì)胞表面聚集及腎小管腔內(nèi)成核等，受諸多因素的調(diào)控。腎小管上皮細(xì)胞對草酸鈣晶體的黏附是結(jié)石形成的始動(dòng)因素，主要依賴于上皮細(xì)胞晶體黏附因子表達(dá)增加。常見的細(xì)胞晶體黏附因子包括透明質(zhì)酸、骨橋蛋白及CD44，晶體黏附因子的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的調(diào)控[36-37]。

目前有關(guān)NLRP3炎癥小體激活與腎小管上皮黏附性改變的研究尚少。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3基因缺失小鼠在高草酸飲食后，腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜晶體黏附因子透明質(zhì)酸酶和骨橋蛋白的表達(dá)水平下降，且草酸鈣結(jié)石形成程度較正常組小鼠明顯減少[6]?？梢姡装Y小體通過改變細(xì)胞對草酸鈣晶體黏附性激活促進(jìn)結(jié)石形成，但目前尚缺乏其相關(guān)機(jī)制的研究。初步的探索發(fā)現(xiàn)，ROS可通過調(diào)節(jié)p38促分裂原活化的蛋白激酶通路相關(guān)蛋白的表達(dá)上調(diào)透明質(zhì)酸、骨橋蛋白及CD44等黏附因子的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腎小管上皮細(xì)胞對草酸鈣結(jié)晶的黏附性，促進(jìn)草酸鈣結(jié)石的形成[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體激活在ROS-p38促分裂原活化的蛋白激酶通路改變細(xì)胞晶體黏附性、促進(jìn)結(jié)石形成過程中起到承上啟下的作用，其通路相關(guān)節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵蛋白(磷酸化p38及c-Jun等)起著重要作用[35]。目前對NLRP3炎癥小體激活促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞晶體黏附性增加的研究取得了一定進(jìn)展，但其機(jī)制尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

NLRP3炎癥小體是NLPP家族的重要一員，NLRP3炎癥小體激活不僅與炎癥性疾病相關(guān)，還與諸多代謝性疾病相關(guān)。作為代謝性腎臟疾病的一種，草酸鈣腎結(jié)石的發(fā)生與腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激活密切相關(guān)。NLRP3炎癥小體的激活依賴于內(nèi)源和外源性危險(xiǎn)信號的刺激，其激活途徑具有多樣性和復(fù)雜性，同時(shí)受多種負(fù)性調(diào)控機(jī)制的調(diào)控。NLRP3炎癥小體激活后可通過“腎小管上皮細(xì)胞損傷”和“腎小管上皮細(xì)胞晶體黏附性改變”兩方面作用促進(jìn)草酸鈣腎結(jié)石的形成。目前雖然對NLRP3炎癥小體激活在草酸鈣腎結(jié)石形成中作用的研究取得了一定的成果，但對于NLRP3炎癥小體激活機(jī)制、腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制及上皮黏附因子表達(dá)改變的機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，以期為尋找草酸鈣腎結(jié)石的防治靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。