許吉昊 季明亮 任可 陸軍

一、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 與代謝綜合征的概述

OA 的主要癥狀是疼痛，據(jù)估計(jì)全球患病人數(shù)超過 2.5 億，每年對于該病的醫(yī)療支出超過 1850 億美元[1]。中老年人多發(fā)，最常見的發(fā)病部位是膝關(guān)節(jié)，其次是手部和髖關(guān)節(jié)，女性的發(fā)病率高于男性[2]。Wallace 等[3]通過研究大量美國成人遺骸后發(fā)現(xiàn)，OA 的發(fā)病率自 20 世紀(jì)中期以來增加超過 2 倍，然而，有證據(jù)表明，壽命延長可能不是 OA 發(fā)病率升高的惟一原因，與多數(shù)疾病一樣，OA 的發(fā)病機(jī)制涉及基因和環(huán)境之間的相互作用，從某些層面上來說，OA 也符合生物學(xué)家所謂的“錯(cuò)配疾病”( mismatch disease) 的概念，例如人們生活質(zhì)量的提高以及現(xiàn)代化生活方式的改變所致的肥胖癥的流行是 OA 公認(rèn)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。還值得注意的是在老年患者中，往往會存在一種或多種共病，國外的一項(xiàng)研究顯示，半數(shù)以上的老年 OA 患者患有高血壓，其次是心血管疾病(20%)、血脂異常 (19%) 、糖尿病(14%) 等[4-5]。

代謝綜合征是一種由環(huán)境因素與遺傳缺陷相互作用而導(dǎo)致的疾病，該病發(fā)生的核心是胰島素抵抗[4]。這種新的非傳染性疾病已成為現(xiàn)代社會的主要健康威脅，對于代謝綜合征的定義各地區(qū)、組織間略有不同，而用于調(diào)查和醫(yī)療保健工作最為流行的是 1999 年 WHO 定義代謝綜合征為：存在胰島素抵抗并存在肥胖、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低或高血壓中至少 2 項(xiàng)。針對中國人群特點(diǎn)，2017 年版的中國 2 型糖尿病防治指南規(guī)定診斷代謝綜合征需具備以下至少三項(xiàng)：( 1) 腹型肥胖(即中心型肥胖)：腰圍男性 ≥ 90 cm，女性 ≥ 85 cm；(2) 高血糖：空腹血糖 ≥ 6.l mmol / L 或糖負(fù)荷后 2 h 血糖 ≥ 7.8 mmol / L和(或) 已確診為糖尿病并治療者；( 3) 高血壓：血壓 ≥ 130 / 85 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa) 及(或) 已確認(rèn)為高血壓并治療者；( 4) 空腹甘油三酯 ≥ 1.70 mmol / L；( 5) 空腹高密度脂蛋白 < 1.04 mmol / L。代謝對軟骨和滑膜關(guān)節(jié)功能有重要影響。在不利的微環(huán)境條件下，哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞代謝經(jīng)歷了從靜息調(diào)節(jié)狀態(tài)到高代謝激活狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，以維持能量穩(wěn)態(tài)。這一現(xiàn)象也導(dǎo)致了炎癥和降解蛋白生物合成的代謝中間體的增加，進(jìn)而激活了參與分解代謝過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和炎癥信號通路，并使發(fā)病機(jī)制的驅(qū)動因素持續(xù)存在[6-7]。國外已有研究認(rèn)為異常的免疫代謝是 OA 發(fā)病的重要特征，并提出了代謝性 OA 可能是 OA 的一種新亞型[8]。

OA 與代謝綜合征有著密切的共病關(guān)系，通過對 7714 例統(tǒng)計(jì)可知代謝綜合征在 59% 的 OA 患者和 23% 的未患 OA 的人群中流行，研究還發(fā)現(xiàn)，無肥胖等代謝相關(guān)問題的人群發(fā)生膝關(guān)節(jié) OA 的風(fēng)險(xiǎn)僅為 9.6%，而肥胖人群，尤其是女性發(fā)生膝關(guān)節(jié) OA 的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 23.8%[6]。雖然代謝綜合征與 OA 的具體關(guān)系尚不清楚，但是已有越來越多的證據(jù)支持了代謝性 OA 是系統(tǒng)性代謝紊亂的一部分。

肥胖是 OA 的重要危險(xiǎn)因素，長期以來致軟骨的缺失，骨贅的產(chǎn)生也被認(rèn)為是骨的保護(hù)作用和為了穩(wěn)定關(guān)節(jié)的反應(yīng)過程，然而調(diào)查發(fā)現(xiàn)這類患者如手部這樣的非承重部位的 OA 發(fā)病率也出現(xiàn)了顯著的升高[9]。臨床和動物研究結(jié)果表明，這種聯(lián)系更有可能與代謝和免疫相關(guān)的全身及局部炎癥的增加有關(guān)。Engstr?m 等[10]通過對 1991 年到 1994 年共 5171 例的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果，提示患有代謝綜合征的肥胖患者患膝關(guān)節(jié)和手部 OA 的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度增加。以上研究均表明，代謝綜合征與 OA 的發(fā)病密切相關(guān)，除了超重帶來的額外機(jī)械應(yīng)力作用以外，代謝綜合征還能通過其它多種途徑影響 OA 的發(fā)生。代謝綜合征通過影響脂肪因子水平、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化、改變腸道與肥胖相關(guān)的慢性低度炎癥也被確定為代謝綜合征患病率增加的重要促成因素[9]。脂肪細(xì)胞是脂肪組織主要成分，可以分泌生理活性分子和炎性細(xì)胞因子，這些分泌產(chǎn)物被稱為脂肪因子。脂肪因子在代謝活動中發(fā)揮重要的生理作用，以膝關(guān)節(jié)為例，髕下脂肪墊(infrapatellar fat pad) 是膝關(guān)節(jié)滑液中脂肪因子的主要來源，脂肪細(xì)胞在衰老和肥胖的過程中也會在骨髓中積累，其脂肪因子可作微生物菌群組成與 OA 的關(guān)系及機(jī)制。

二、脂肪因子與 OA

人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識到 OA 是一種關(guān)節(jié)處于持續(xù)低度炎癥狀態(tài)的疾病。肥胖，尤其是內(nèi)臟脂肪的擴(kuò)張，會導(dǎo)致全身的慢性低度炎癥[11-12]，其也是參與軟骨細(xì)胞衰老的相關(guān)分泌表型因子(senescence associated secretory phenotype factors，SASPs)[13]，脂肪因子參與調(diào)節(jié)了全身和局部關(guān)節(jié)相關(guān)的自身免疫和(或) 炎癥過程，因此，代謝綜合征導(dǎo)致促炎性脂肪因子的分泌失調(diào)是介導(dǎo)關(guān)節(jié)病變的重要觸發(fā)因素。

1. 脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，也被稱為 Acrp30(30 kDa 脂肪補(bǔ)體相關(guān)蛋白)、apM1(脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物)、GBP28(28 kDa 明膠結(jié)合蛋白) 或 AdipoQ(高純度的重組蛋白)[14]。脂聯(lián)素主要通過兩種受體發(fā)揮作用，分別是存在于骨骼肌中的 AdipoR1 和主要存在于肝臟中的 AdipoR2，當(dāng)脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后會導(dǎo)致腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、PPAR-α 和 PPAR-γ 等信號通路的激活[15]。脂聯(lián)素對抗動脈粥樣硬化和糖尿病有著重要作用，與代謝綜合征有著緊密的聯(lián)系，在病理性肥胖的患者和代謝綜合征的患者以及胰島素抵抗的動物模型 中[16]循環(huán)脂聯(lián)素的水平明顯降低。脂聯(lián)素可能對軟骨細(xì)胞有抗炎作用，從而保護(hù)軟骨免于退化。研究表明經(jīng)脂聯(lián)素治療的原代軟骨細(xì)胞上調(diào)了金屬蛋白酶組織抑制因子-2，下調(diào) IL-1β 介導(dǎo)的人基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP13) 基因表達(dá)，經(jīng)脂聯(lián)素處理大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞通過 AMPK / m-TOR 誘導(dǎo)自噬，并減弱了 H2O2誘導(dǎo)的凋亡[17]。Landgraeber 等[18]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動患者和非松動患者的脂聯(lián)素水平及其受體和細(xì)胞凋亡情況，此外還通過建立脂聯(lián)素基因敲除小鼠模型驗(yàn)證了脂聯(lián)素在顆粒誘導(dǎo)的骨溶解中起重要作用。目前的證據(jù)均表明，高水平的脂聯(lián)素對代謝綜合征的發(fā)生和 OA 關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體松動起到保護(hù)作用。

2. 瘦素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，其水平主要取決于白色脂肪組織(white adipose tissue) 的質(zhì)量，部分炎癥因子也可調(diào)節(jié)瘦素的水平[19]。瘦素及其受體(leptin receptor，Ob-R) 均可在軟骨細(xì)胞中檢測到，瘦素對免疫系統(tǒng)而言是強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)劑，此外它還具有影響食物能量的攝入，骨與軟骨的代謝等功能[12,20]。瘦素與代謝綜合征密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在男女代謝綜合征患者中都觀察到了高瘦素血 癥[21]。隨著證據(jù)的積累，循環(huán)瘦素水平被認(rèn)為是代謝綜合征發(fā)展的肥胖依賴性預(yù)測因子，這可能與葡萄糖不耐受和胰島素抵抗的發(fā)展有關(guān)。Dumond 等[22]證明了與健康對照組相比，OA 患者的血清、髕下脂肪墊、滑膜組織和軟骨中的瘦素水平升高。Gómez 等[23]最近也發(fā)現(xiàn)了瘦素也可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中 MMP13、IL-6、IL-8、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、前列腺素 E2(PGE2) 和環(huán)氧合酶-2(COX2) 等促炎因子表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨降解。這些證據(jù)有力地證明了瘦素與 OA 之間的聯(lián)系。

3. 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 是一種糖蛋白，盡管與脂聯(lián)素、瘦素相比，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 的相關(guān)研究較少，但它也是一種具有重要免疫調(diào)節(jié)能力的脂肪因子。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 在代謝綜合征中扮演了重要角色，肥胖患者的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 濃度普遍增加，經(jīng)噻唑烷二酮治療后可降低[23]。循環(huán)中脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 水平與肥胖、高血糖、胰島素抵抗和高甘油三酯血癥呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[24]。在成骨細(xì)胞中，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 在缺乏機(jī)械負(fù)荷的情況下由腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 和 IL-17 誘導(dǎo)，刺激破骨因子、激活核因子 κB(NF-κB) 信號通路和 IL-6 促進(jìn)骨代謝。然而在小鼠軟骨中過度表達(dá)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 并未誘導(dǎo) OA 的發(fā)病，并且敲除脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 也不會影響由小鼠內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)誘導(dǎo)的軟骨破壞[25]。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 與人類 OA 的關(guān)系仍需一步闡明。

三、代謝綜合征誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化

1. 巨噬細(xì)胞是 OA 的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，它是一種具有顯著可塑性的細(xì)胞，主要有兩種激活類型：由促炎因子誘導(dǎo)的 M1 型和具有抗炎保護(hù)作用的 M2 型，滑膜和脂肪組織中巨噬細(xì)胞向促炎 M1 表型的傾斜被認(rèn)為在 OA 的發(fā)病機(jī)制中起作用[26]。早期的證據(jù)來自膠原酶誘導(dǎo)的小鼠 OA 模型，當(dāng)巨噬細(xì)胞在 OA 模型誘導(dǎo)前被消融，骨贅的形成可減少 84%[27]，最近 Kraus 等[28]通過 SPECT-CT 也證實(shí)了活化的巨噬細(xì)胞直接參與了人類 OA 滑膜炎的發(fā)展。巨噬細(xì)胞的增殖、可塑性和極化是由也受代謝綜合征影響，代謝綜合征可通過多種分子機(jī)制如細(xì)胞代謝紊亂和脂肪因子水平變化來促使巨噬細(xì)胞從 M2 表型向 M1 表型的轉(zhuǎn)變，在脂肪、肝臟和肌肉等代謝組織中均可觀察到這種變化。

2. 巨噬細(xì)胞激活并向滑膜浸潤是由關(guān)節(jié)初始損傷引起的，釋放大量損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP) 并由巨噬細(xì)胞所表達(dá)的模式識別受體識別，隨后活化 NF-κB 信號通路，產(chǎn)生 TNF、IL-6、IL-1β 等炎性介質(zhì)，釋放的炎性介質(zhì)又會進(jìn)一步導(dǎo)致成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞活化，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) 和 Ⅰ 型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin 1 repeats，ADAMTS) 從而導(dǎo)致軟骨的降解[29]。與此同時(shí)，活化的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞又能釋放趨化蛋白募集循環(huán)中的單核細(xì)胞浸潤至滑膜，這些單核細(xì)胞分化成了巨噬細(xì)胞[30]，如此往復(fù)，OA 患者關(guān)節(jié)內(nèi)絕大多數(shù)巨噬細(xì)胞最終向促炎的 M1 表型傾斜。巨噬細(xì)胞還可通過 AMPK 和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-1(mTORC1) 感知代謝紊亂水平。大量研究表明，代謝綜合征的存在降低了 AMPK 的水平[17]，巨噬細(xì)胞也因此通過低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1) 增加細(xì)胞無氧糖酵解，使活性氧的產(chǎn)生增多，激活了 NF-κB 信號通路，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向 M1 表型極化，加速了 OA 的進(jìn)展。蛋白激酶 B(AKt) 是一種對細(xì)胞存活和凋亡起關(guān)鍵作用的蛋白激酶，可上調(diào)如 Ym1、Arg 和 Fizz1 等對巨噬細(xì)胞 M2 表型極化極其重要的基因，也能下調(diào) PRR 和 Toll 樣受體 4(Toll-like receptors-4，TLR4) 產(chǎn)生所必需的 Forkhead 轉(zhuǎn)錄因子 1(FOXO1) 來抑制巨噬細(xì)胞 M1 表型極化，而肥胖和營養(yǎng)過剩會促使 mTORC1 過度活化，從而抑制 AKt 的表達(dá)[31]，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的 M2 表型極化缺陷，促進(jìn) OA 相關(guān)基因表達(dá)，最終誘導(dǎo) OA 的形成。

3. 除了影響關(guān)鍵的營養(yǎng)傳感器，多項(xiàng)研究還表明了代謝綜合征可直接作用于晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)[32]和游離脂肪酸[33]以影響巨噬細(xì)胞的功能。AGEs 在正常軟骨組織中負(fù)責(zé)改變生化特性，在高血糖的作用下，AGEs 自我改變能力降低，巨噬細(xì)胞上的 AGEs 受體識別 AGEs，激活 NF-κB 信號通路，促使 TNF 和 IL-1β 轉(zhuǎn)錄增多，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向著 M1 表型極化傾斜。游離脂肪酸也處在類似的境況之中，當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)過剩時(shí)，健康的脂肪細(xì)胞過度膨脹，脂肪細(xì)胞無法安全儲存脂質(zhì)，過量的脂質(zhì)以游離脂肪酸的形式存在，游離脂肪酸與 TLR4 結(jié)合導(dǎo)致大量促炎因子釋放，巨噬細(xì)胞 M1 / M2 表型比例升高。由此可見巨噬細(xì)胞極化的失平衡也是代謝綜合征和 OA 之 間的一個(gè)重要共同機(jī)制。

四、腸道微生物菌群與 OA

1. 人體的消化道是一個(gè)富含營養(yǎng)，內(nèi)蘊(yùn)無數(shù)微生物的巨大生態(tài)系統(tǒng)，消化道的總面積可達(dá) 250～400 m2，在廣袤的腸道內(nèi)生活著大量細(xì)菌，它們對人體的免疫、代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著重要的作用[34]。腸道微生物菌群的失調(diào)主要指：有益菌減少、致病菌增多或總體生物多樣性減少，而營養(yǎng)過剩、使用微生物制劑或免疫功能障礙導(dǎo)致的體內(nèi)微生物群平衡機(jī)制變化是許多疾病產(chǎn)生的基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有許多研究證實(shí)了腸道微生物與 OA 發(fā)病相關(guān)。Guss 等[35]利用持續(xù)負(fù)重誘導(dǎo)小鼠軟骨損傷，其中長期使用抗生素的小鼠，軟骨損傷遠(yuǎn)低于其它組小鼠，這說明針對腸道菌群的治療對緩解 OA 的軟骨損傷有效。Boer 等[36]發(fā)現(xiàn)腸道中鏈球菌豐度與關(guān)節(jié)疼痛評分呈正相關(guān)，且與關(guān)節(jié)局部炎癥程度(積液量評估) 呈正相關(guān)，以此推測鏈球菌可能是通過增加局部炎癥而使得疼痛加重。由此可推斷，腸道微生物菌群可能與 OA 的發(fā)病和臨床表現(xiàn)有關(guān)。

2. 膳食纖維支配著腸道微生物群的代謝，并能預(yù)防糖尿病和冠心病等疾病。還有數(shù)據(jù)表明腸道微生物群可通過脂多糖 - 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)環(huán)決定脂肪組織生理學(xué)特征，并可能在肥胖期間對脂肪組織可塑性具有關(guān)鍵作 用[37]。Wang 等[38]又發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠經(jīng)益生菌目改善腸道微生物菌群的組成后，代謝相關(guān)疾病均有好轉(zhuǎn)趨勢。以此為基礎(chǔ)，多項(xiàng)研究使用益生元補(bǔ)充劑來調(diào)控腸道微生物群從而證實(shí)其與全身炎癥、代謝失調(diào)和宿主疾病之間的因果關(guān)系[39]。益生元的主要成分是纖維素，對細(xì)菌的活化和生長起重要作用， 如難消化的低聚纖維果糖在進(jìn)入結(jié)腸之前不會被代謝或吸收，而是通過胃腸道，在結(jié)腸中被不同種類的常駐微生物群落發(fā)酵。由此可見，低聚果糖和其它類似益生元的宿主效應(yīng)依賴于腸道微生物群發(fā)揮的生物作用。由于益生元能夠預(yù)測性地改變腸道微生物菌群，而不會對宿主產(chǎn)生直接影響，因此益生元已成為重要的研究試劑，揭示了腸道微生物與宿主的關(guān)系。在此背景下 Schott 等[40]在對高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠以低聚果糖治療后發(fā)現(xiàn)它們丟失了大量雙歧桿菌，而這種腸道微生物群的變化可以直接影響腸道上皮通透性和屏障功能完整性，使得小鼠循環(huán)中包括 KC、MIP-IB、M-CSF、Tnf 以及 IL-12 等促炎細(xì)胞因子水平下降，這一發(fā)現(xiàn)有力地表明了腸道微生物群對全身或局部的炎癥反應(yīng)有著深遠(yuǎn)的影響

3. Steves 等[41]發(fā)現(xiàn)了腸道菌群可通過影響宿主代謝的潛能及其先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來改變個(gè)體的炎癥狀態(tài)。據(jù)報(bào)道，日常飲食中的維生素、鎂、尤其是氨基酸對腸道微生物菌群，特別是厚壁菌 / 擬桿菌的比例有著顯著的影響，同時(shí)也與 OA 的發(fā)病有關(guān)，這正是因?yàn)槟c道微生物菌群豐度的改變可導(dǎo)致腸道內(nèi)皮上的微生物相關(guān)分子模式 (MAMPs) 向體循環(huán)的移位增加。微生物多糖包括脂多糖、肽聚糖和細(xì)菌 DNA 等因子可以通過刺激骨、軟骨和滑膜的常駐物菌群各細(xì)菌豐度的變化與滑膜中合成免疫復(fù)合物的沉積[42]。腸道微生物群和先天免疫系統(tǒng)可以作為一個(gè)復(fù)雜的整體發(fā)揮作用，先天免疫系統(tǒng)可以塑造腸道微生物群，腸道微生物群又具有免疫激活的功能，Ulici 等[43]、Cheng 等[44]發(fā)現(xiàn)了 NLRP3 炎癥體或 TLR5 的基因修飾會導(dǎo)致葡萄糖代謝受損，這與腸道微生物群結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)，這進(jìn)一步驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。同時(shí)在患有肥胖癥或代謝紊亂的小鼠和人體中也觀察到腸道微生物群結(jié)構(gòu)的改變、TLR 配體水平的升高和 TLRs 的過度表達(dá)[44]。因此，腸道微生物菌群已被證實(shí)是 OA 發(fā)病機(jī)制中相關(guān)免疫觸發(fā)的一項(xiàng)重要原因。最近 Huang 等[45]通過向無菌小鼠移植 Met-OA 患者糞便，經(jīng) 16S rRNA 基因測序與基因集富集分析發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群豐度改變趨勢與 OA 的組織學(xué)嚴(yán)重程度和炎癥生物標(biāo)志物密切相關(guān)，證明了腸道微生物菌群在 OA 的發(fā)生中所扮演的重要角色。

五、小結(jié)

既往對 OA 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識僅停留在“磨損”上，隨著大量新證據(jù)的積累，全身和局部的“慢性低度炎癥”在 OA 中的重要性開始受到重視。盡管在最近的幾項(xiàng)回顧性研究中，對于代謝綜合征及其具體組分(高血壓、高血糖、高血脂) 與 OA 的相關(guān)性仍存在爭議[46-47]，但是諸多代謝綜合征可以通過影響脂肪因子的水平和巨噬細(xì)胞的極化，為 OA 的病理生理學(xué)提供了一個(gè)允許的炎癥環(huán)境，還能通過改變腸道微生物菌群的組成激活宿主的天然免疫，為 OA 與代謝性炎癥間的聯(lián)系提供了一個(gè)統(tǒng)一的機(jī)制。作為臨床醫(yī)師，通過對代謝綜合征和 OA 之間關(guān)系的認(rèn)識，有助于未來對此類患者更好地開展早期診斷和預(yù)防工作，改善患者的預(yù)后，有效提高患者的生活質(zhì)量。