陳榮，陳凱聰，曾智桓，黎土娣，劉育宏，姚玉斯

(廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510000)

他汀類調(diào)脂藥是治療心血管疾病的基石，盡管其降脂作用明確，但部分服用他汀類藥物的心血管疾病患者仍無法將血脂水平控制至達標[1]。此外，他汀類藥物的不良反應包括肝毒性、肌肉損傷、神經(jīng)癥狀及骨關(guān)節(jié)痛等[2]，在一定程度上限制了其使用。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9( proprotein convertase subtilisin /kexin type 9，PCSK9) 抑制藥是近年來備受關(guān)注的新型降脂藥，甚至被譽為“后他汀時代”的里程碑。抑制PCSK9可通過反義寡核苷酸[3]、CRISPR/Cas9基因編輯[4]、小干擾RNA[5]等多種方法實現(xiàn)，但目前只有抗PCSK9單克隆抗體應用于臨床。單克隆抗體可結(jié)合PCSK9分子的前結(jié)構(gòu)域，阻斷其活性并阻止其與低密度脂蛋白受體結(jié)合，從而減少低密度脂蛋白受體降解，導致低密度脂蛋白的清除率增加[6]。2015年，美國食品藥品管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局(EMA) 批準阿莫羅布(alirocumab)和依洛尤單抗(evolocumab)上市，用于原發(fā)性血脂異常患者的治療，其中依洛尤單抗于2018年獲我國國家藥品監(jiān)督管理局批準，成為我國首個上市的PCSK9抑制藥，推薦劑量為每2周140 mg或每月420 mg皮下注射，治療劑量可根據(jù)醫(yī)師的臨床判斷調(diào)整，阿莫羅布于2019年進入我國優(yōu)先審評“綠色通道”，有望短期內(nèi)上市。目前，國內(nèi)關(guān)于PCSK9抑制藥作用機制及臨床應用的研究較少，尤其是藥物的不良反應，基于此，筆者對PCSK9抑制藥依洛尤單抗的不良反應進行綜述，以期更深入了解PCSK9抑制藥，為將來的臨床安全用藥提供參考。

1 注射部位反應

注射部位反應在大多數(shù)藥物注射劑中均會發(fā)生，可表現(xiàn)為注射部位紅腫、疼痛、硬結(jié)、瘙癢、水皰、潰爛、破損及色素沉著等。FOURIER試驗是一項大型的隨機、雙盲、安慰藥臨床對照試驗，該試驗在49個國家中招募了27 564例40～85歲的接受他汀類藥物治療且低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥1.8 mmol·L-1或非高密度脂蛋白膽固醇≥2.6 mmol·L-1的患者，入組患者隨機接受依洛尤單抗(每2周140 mg或每月420 mg)或安慰藥治療，中位隨訪時間為2.2年[7]。結(jié)果顯示，兩組的注射部位反應均比較罕見，但依洛尤單抗組較安慰藥組更常見(2.1%vs1.6%，P<0.001)，其中大多數(shù)反應歸類為輕度，只有0.1%患者因難以耐受注射反應而停止藥物治療。RUTHERFORD-2是一項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照研究，旨在評估依洛尤單抗在雜合子家族性高膽固醇血癥患者中的療效與安全性[8]。該試驗篩選后入組了329例患者并隨機分配至4個治療組：依洛尤單抗140 mg每2周1次(n=110)、依洛尤單抗420 mg每月1次(n=110)、安慰藥每2周一次(n=54)或安慰藥每個月1次(n=55)。研究顯示，接受依洛尤單抗治療的患者[13/220例患者(5.9%)]中注射部位反應的報告頻率高于接受安慰藥治療的患者[4/109例患者(3.6%)]，值得注意的是，420 mg/月治療組的發(fā)生率較140 mg/2周高(7%vs5%)，因為樣本量較少，這是否與藥物劑量有關(guān)尚待進一步研究?？傮w而言，盡管依洛尤單抗治療組出現(xiàn)注射反應的頻率更高，但考慮到依洛尤單抗可使LDL-C水平在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上再降低59%，并顯著降低心血管事件的風險，相比癥狀輕微的注射部位反應，患者接受依洛尤單抗治療的獲益顯然更大。

2 鼻咽炎

多項臨床試驗顯示，鼻咽炎是PCSK9抑制藥最常見的不良反應之一。TAUSSIG是一項開放標簽、單組、多中心研究，該研究納入300例接受穩(wěn)定降脂治療的家族性高膽固醇血癥患者。每個月皮下注射依洛尤單抗420 mg，如果進行脂蛋白單采療法，則每2周皮下注射140 mg，12周后，未接受單采療法患者可上調(diào)至每2周420 mg，中位時間為4.1年，其中89.3%的患者發(fā)生不良事件，最常見的是鼻咽炎(17.7%)[9]。該研究的局限性在于缺乏對照組和未設(shè)盲，需注意的是，420 mg/2周并非常規(guī)推薦劑量，鼻咽炎的發(fā)生率是否與大劑量有關(guān)在該研究中并未進行探討。GAUSS-4 Ⅲ期試驗以他汀類藥物不耐受的61例日本高脂血癥患者為研究對象，患者被隨機分為依洛尤單抗(n=40)或依折麥布(n=21)組，再按2：2：1：1分為4組：每4周依洛尤單抗420 mg+每日口服安慰藥、每2周依洛尤單抗140 mg+每日口服安慰藥、每4周皮下注射安慰藥+依折麥布10 mg·d-1、每2周皮下注射安慰藥+依折麥布10 mg·d-1。進行為期12周的雙盲試驗，結(jié)果顯示依洛尤單抗組最常見的不良事件是鼻咽炎(12.5%)[10]，而在52周的開放標簽延長期間，依洛尤單抗組的鼻咽炎發(fā)生率達29%，均未導致停藥。該試驗的研究對象為日本人群，盡管樣本數(shù)較少，但對于人種及地域相近的國內(nèi)他汀類藥物不耐受患者具有一定的參考價值，尤其是鼻咽炎患者在應用PCSK9抑制藥后需警惕癥狀加重的可能。此外，在更早期的一項依洛尤單抗治療高脂血癥的安慰藥對照試驗中，篩選后納入了905 例患者(4例患者因數(shù)據(jù)丟失未納入統(tǒng)計)，在完成導入治療后，將LDL-C水平為1.9 mmol·L-1或更高的患者以2：1 的比例隨機分配至依洛尤單抗組(n=599)和安慰藥組(n=302)，依洛尤單抗組給藥方案為每4周420 mg皮下注射，為期52周，結(jié)果顯示依洛尤單抗組與安慰藥組不良事件的總發(fā)生率相似，依洛尤單抗組最常見的不良反應為鼻咽炎、上呼吸道感染和流行性感冒，分別為10.5%，9.3%和7.5%。值得注意的是，在該研究中，安慰藥組的常見不良反應同樣為鼻咽炎，且達9.6%，兩組的鼻咽炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[11]。

3 肌痛

在上述提到的FOURIER臨床試驗中，依洛尤單抗組中肌肉損傷事件與安慰藥組對比差異無統(tǒng)計學意義(5.0%和4.8%)，且兩組中肌酸激酶水平大于5倍正常范圍上限的比例均為0.7%，而橫紋肌溶解事件在依洛尤單抗組和安慰藥組中分別為8例和11例(0.1%和0.1%)。GAUSS試驗入組了因肌肉相關(guān)副作用而導致他汀類藥物不耐受的患者共160例，是一項隨機、雙盲、安慰藥對照研究，試驗為期12周。干預患者隨機分為5組：依洛尤單抗單藥280，350，420 mg組；依洛尤單抗 420 mg加依折麥布10 mg組；依折麥布10 mg加安慰藥組。每4周皮下給予依洛尤單抗或安慰藥。結(jié)果顯示，依洛尤單抗單藥治療組的發(fā)生率較低，僅有7例(7.4%)發(fā)生肌痛[12]。與隨機對照試驗數(shù)據(jù)不同的是，一項真實世界的研究指出肌痛是PCSK9抑制藥最常見的不良事件，對Lareb(n=149) 和 VigiLyze(n=15 554)這兩個藥物警戒數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)分析，分析發(fā)現(xiàn)，Lareb和VigiLyze數(shù)據(jù)庫中報告的最常見的不良反應均為肌痛(分別為 12.8% 和 8.3%)，但該研究并不是隨機對照試驗，對藥物安全性的參考價值值得商榷[13]。

4 神經(jīng)認知障礙

大腦所含的膽固醇總量約占全身的25%，膽固醇代謝平衡對于維持神經(jīng)元功能有重要作用，膽固醇代謝失調(diào)與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病、帕金森綜合征和亨廷頓病等[14]。因此，是否會造成神經(jīng)認知的不良反應是評估降脂藥安全性的重點之一。EBBINGHAUS研究篩選入組了1974例患者，以1：1的比例隨機分配接受皮下注射依洛尤單抗(根據(jù)患者偏好，每2周140 mg或每月420 mg)或接受匹配的安慰藥。該試驗采用劍橋神經(jīng)心理測驗，旨在評估患者的執(zhí)行功能、記憶功能和反應時間，中位隨訪時間為19個月。結(jié)果顯示，依洛尤單抗和安慰藥之間的神經(jīng)認知障礙發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[15]。但也有人指出，該研究未對具體的抑郁狀態(tài)進行評測[16]。盡管在FOURIER、ODYSSEY及ODYSSEY KT等臨床試驗的結(jié)果同樣支持PCSK9抑制藥在神經(jīng)認知及神經(jīng)系統(tǒng)方面的高安全性，但也有個別研究指出PCSK9抑制藥存在神經(jīng)認知障礙的風險。OSLER試驗入組了4465例患者，這部分患者在前期已完成12項 依洛尤單抗 2 期或 3 期研究中的 1 項，其中2/3的患者接受依洛尤單抗(140 mg 每2周1次或420 mg每月1次)+ 標準治療，1/3患者僅接受標準治療，并隨訪11.1個月。研究顯示，依洛尤單抗組的神經(jīng)認知功能下降的頻率非顯著性增加 (0.9%vs0.3%)，而這與LDL-C水平無關(guān)[17]。該研究的局限性在于未對患者進行記憶或認知的客觀檢查。鑒于降低膽固醇是否與認知障礙有關(guān)本身就存在爭議，就目前而言，無充足的證據(jù)表明PCSK9抑制藥與神經(jīng)認知障礙有關(guān)，還需要對PCSK9抑制藥的長期作用做進一步研究。

5 其他不良反應

一項孟德爾隨機研究顯示，攜帶功能喪失的PCSK9基因變異的患者表現(xiàn)出較低的LDL-C水平，罹患2型糖尿病的風險增加[18]。該研究獲得超過55萬例普通個體和51 623例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)。研究者發(fā)現(xiàn)，4個獨立的PCSK9變異基因(rs11583680、rs11591147、rs2479409和rs11206510)每使LDL-C降低1 mmol·L-1，空腹血糖會升高0.09 mmol·L-1，體質(zhì)量增加1.03 kg，腰臀比增加0.006，糖尿病風險升高29%。但是，截止目前，使用PCSK9單克隆抗體進行的隨機對照臨床試驗均未顯示對該風險有影響。其中的原因可能是，局部的PCSK9缺乏會造成胰島中LDL受體表達增加，從而導致膽固醇蓄積和B細胞功能障礙，進而增加糖尿病風險。而PCSK9單克隆抗體針對循環(huán)中的PCSK9，對胰腺細胞中LDL受體的表達和2型糖尿病風險的影響有限[19]。

KANDA等[20]報道1例患者在接受每月皮下注射 依洛尤單抗 420 mg后發(fā)生特應性皮炎樣皮疹?；颊咴诘?次給藥后數(shù)天內(nèi)，四肢開始出現(xiàn)瘙癢和皮疹，皮疹漸進性惡化，而瘙癢消退，但在第2次和第3次給藥后復發(fā)，腿上出現(xiàn)紅斑和擦傷，伴腘窩苔蘚樣變、前臂干燥癥。用局部糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥治療后皮疹好轉(zhuǎn)，未再復發(fā)。研究者推測，其發(fā)生的機制可能是大劑量的依洛尤單抗通過抑制輔助型T細胞1(T helper 1 cell，Th1)的活性以拮抗Th2，并根據(jù)患者的特應性體質(zhì)來掩蓋Th2的分布，從而引發(fā)類似特應性皮炎的皮疹。因此，過敏體質(zhì)的患者使用PCSK9抑制藥時應從小劑量開始，避免發(fā)生相關(guān)不良反應。

INOUE等[21]報道了依洛尤單抗所致嚴重血小板減少癥1例。72歲冠心病男性患者在接受依洛尤單抗(每月140 mg)和小劑量阿托伐他汀(2.5 mg·d-1)聯(lián)合治療期間，未發(fā)生血小板減少。在第14次治療后，患者突發(fā)急性重癥血小板減少，血小板計數(shù)減少至1×109·L-1的最低點，伴牙齦出血、鼻出血、眼部充血及頰黏膜出血，面部、軀干和四肢彌漫瘀斑紫癜，考慮為急性特發(fā)性血小板減少性紫癜。予類固醇療法、大劑量免疫球蛋白和血小板輸注聯(lián)合治療無效后，患者接受了血小板生成素受體激動劑艾曲波帕(eltropopa)治療，血小板計數(shù)逐漸恢復至250×109·L-1。此不良反應罕見，盡管該病例在血小板減少發(fā)生前后未測定血漿PCSK9的水平，但有相關(guān)研究顯示，在生理機制不明的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中，血漿PCSK9水平與血小板計數(shù)呈正相關(guān)。因此，在冠心病患者應用PCSK9抑制藥治療期間，應仔細監(jiān)測血液學參數(shù)，尤其是血小板計數(shù)的變化。

6 結(jié)束語

PCSK9抑制藥是家族性高膽固醇血癥或伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥患者的一種新型治療選擇，尤其是接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療后，LDL水平仍未達標的人群。多項大型臨床試驗研究證明，PCSK9抑制藥依洛尤單抗在人群中應用的安全性和耐受性較高，不良反應的發(fā)生率較低，重大副作用罕見，而常見的不良反應為注射部位反應、鼻咽炎、肌痛，尚無充足的證據(jù)顯示依洛尤單抗對神經(jīng)認知及血糖控制有負面影響，其唯一的禁忌證是藥物過敏史[22]。此外，在不超推薦劑量的情況下，盡量針對患者不同的體質(zhì)和疾病背景來選擇個體化用藥，以減少不良反應的發(fā)生。隨著臨床應用的廣泛增加，PCSK9抑制藥的安全性和耐受性仍需要更多的長期數(shù)據(jù)來進一步評估。