陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。按瘤細(xì)胞分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)兩類。HL的病理學(xué)特征為瘤組織內(nèi)含有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和特異性的里-斯(Reed-Steinberg)細(xì)胞。病理類型分為結(jié)節(jié)性富含淋巴細(xì)胞型和經(jīng)典型，后者包括淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型。NHL發(fā)病率遠(yuǎn)高于HL，是具有很強(qiáng)異質(zhì)性的一組獨(dú)立疾病總和。病理上主要是分化程度不同的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞或網(wǎng)狀細(xì)胞， NHL的自然病程歸為三大臨床類型，即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤。根據(jù)不同的淋巴細(xì)胞起源，分為B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤。邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)是一組生長(zhǎng)緩慢的成熟B細(xì)胞NHL，也是第2種最常見的B細(xì)胞NHL，約占所有NHL患者的10%。MZL包括脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(lymph node marginal zone lymphoma，LNMZL)3種亞型。MZL一般被認(rèn)為是一種慢性不治之癥，美國(guó)每年約有8200例新確診患者。濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)是一種典型的惰性NHL，起源于B淋巴細(xì)胞，是第2種最常見的NHL形式，約占所有NHL患者的17%，在美國(guó)每年約有13 200例新確診患者。FL通常是不可治愈的，因?yàn)檫@種形式的淋巴瘤患者可存活多年，因此被認(rèn)為是一種慢性病。雙重靶向治療惡性淋巴瘤新藥umbralisib，暫譯名為烏帕利斯，亦譯為厄布利塞、烏帕拉尼、烏帕拉利司、翁布里卜等，代號(hào)RP5264， TGR-1202。有效成分的英文化學(xué)名為：(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo [3，4-d]pyrimidin-1-yl)-ethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4H-chromen-4-one，中文化學(xué)名為(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟代-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]并嘧啶-1-基)-乙基)-6-氟代-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，制劑的穩(wěn)定成分是對(duì)甲苯磺酸鹽。烏帕利斯是一種口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(phosphoinositide-3-kinase delta，PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(casein kinase 1-ε，CK1-ε)雙效抑制藥，由瑞士從事抗腫瘤藥物臨床前開發(fā)的Rhizen制藥公司首先研制，2012年8月16日該公司與專注于開發(fā)治療B細(xì)胞相關(guān)疾病創(chuàng)新療法的美國(guó)腫瘤學(xué)治療公司(TG therapeutics)簽署全球授權(quán)協(xié)議，授予TG公司獨(dú)家開發(fā)烏帕利斯用于治療血液惡性腫瘤，開展臨床試驗(yàn)研究，爭(zhēng)取獲得藥政當(dāng)局上市許可，并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。首先開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)性/難治性MZL及FL成人患者，其后，再擴(kuò)大適應(yīng)證，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)。2019年4月15日TG公司獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)授予烏帕利斯孤兒藥(orphan drugs)指定，用于治療MZL，包括LNMZL、結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤和SMZL 3種亞型。2019年10月28日TG公司公布了一項(xiàng)代號(hào)為UNITY-NHL的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中期療效結(jié)果，獲得評(píng)估烏帕利斯單藥治療MZL或FL關(guān)鍵性試驗(yàn)的陽性結(jié)果：MZL組的中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月，烏帕利斯治療組患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為49.3%，其中完全緩解(complete relief，CR)率為15.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為82.6%，未達(dá)到中位無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)和中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(duration of overall response，DOR)。而FL組的中位隨訪時(shí)間為27.5個(gè)月。烏帕利斯治療組患者的ORR為45.3%，CR為5%，DCR為79.5%。PFS為10.6個(gè)月，估計(jì)12個(gè)月PFS率為45.9%。DOR為11.1個(gè)月。2020年1月16日，TG Therapeutics向FDA提交滾動(dòng)新藥上市申請(qǐng)，將烏帕利斯作為先前治療MZL或FL患者的一種治療方法。2020年8月13日，F(xiàn)DA接受該公司對(duì)烏拉利布新藥應(yīng)用的申請(qǐng)，并授予孤兒藥物的認(rèn)定，2021年2月5日FDA加速批準(zhǔn)烏帕利斯上市，商品名Ukoniq?，是首個(gè)，也是唯一的獲批上市的每日口服一次的雙重靶向治療惡性淋巴瘤磷雙激酶抑制藥，作為既往接受過至少1種包含抗CD20單克隆抗體治療的復(fù)發(fā)或難治性MZL成人患者和既往接受過≥3次全身治療的復(fù)發(fā)或難治性FL成人患者治療用藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對(duì)使用烏帕利斯進(jìn)行致癌性研究。烏帕利斯無基因毒性，體外細(xì)菌致突變Ames試驗(yàn)、人TK6淋巴母細(xì)胞致染色體斷裂畸變?cè)囼?yàn)或小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)，喂飼劑量高達(dá)1000 mg·kg-1均為陰性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 對(duì)犬進(jìn)行重復(fù)給藥的毒理學(xué)研究，喂飼烏帕利斯劑量為≥100 mg·kg-1，按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約為人用推薦劑量800 mg時(shí)人體接觸量的10%。觀察到雄犬生殖器官出現(xiàn)不良不應(yīng)，如睪丸質(zhì)量下降、腎小管變性、腎小管萎縮和附睪體質(zhì)量下降、管腔出現(xiàn)碎片等。另一項(xiàng)對(duì)雄、雌小鼠生育能力的聯(lián)合研究，雄小鼠從配對(duì)前28 d至開始交配及雌性在配對(duì)14 d至妊娠第7天，分別喂飼烏帕利斯50，150或300 mg·kg-1·d-1。2個(gè)大劑量組觀察到雄小鼠睪丸和附睪質(zhì)量減輕、精子活動(dòng)性降低和數(shù)量減少；雌小鼠植入后丟失率及再吸收增加。150 mg·kg-1·d-1劑量組約為人用每天推薦劑量800 mg的接觸量1.3倍。妊娠動(dòng)物在器官形成期間，分別喂飼烏帕利斯100，200和400 mg·kg-1·d-1。200 mg·kg-1·d-1劑量組觀察到腭裂畸形；400 mg·kg-1·d-1劑量組觀察到腭裂和鼻咽瘺畸形。其他異常包括視網(wǎng)膜折疊、胸骨和椎骨的骨化延遲、胚胎吸收和植入后丟失率增加。給孕小鼠喂飼100 mg·kg-1·d-1劑量，其AUC相當(dāng)于推薦人用劑量800 mg時(shí)的人體接觸量。一項(xiàng)對(duì)孕兔胚胎-胎仔發(fā)育的研究，在器官形成期，喂飼烏帕利斯劑量為30，100和300 mg·kg-1·d-1。300 mg·kg-1·d-1劑量組導(dǎo)致母體中毒，其食物消耗量和體質(zhì)量下降，胎仔體質(zhì)量也下降。孕兔喂飼300 mg·kg-1·d-1劑量的AUC約為人用推薦劑量800 mg的接觸量3%[2-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 烏帕利斯能抑制多種激酶。在生化和細(xì)胞試驗(yàn)中，烏帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε。PI3Kδ在正常和惡性B細(xì)胞中表達(dá);CK1ε與包括淋巴樣惡性腫瘤在內(nèi)的癌細(xì)胞的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在生化試驗(yàn)中，烏帕利斯還抑制了原癌基因一種突變形式(ABL1)。在體外進(jìn)行的淋巴瘤細(xì)胞系研究，烏帕利斯抑制細(xì)胞增殖、趨化因子cxcl12介導(dǎo)的細(xì)胞粘附和ccl19介導(dǎo)的細(xì)胞遷移。此外，PI3K通路在惡性腫瘤中解除調(diào)控，導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的p110亞型(p110α、p110β、p110δ、p110γ等)的過度表達(dá)，烏帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε雙重作用，可抑制復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤的發(fā)展[2-3]。

2.2藥效學(xué)[1-3]

2.2.1接觸與應(yīng)答的關(guān)系 觀察烏帕利斯劑量與總緩解率之間存在接觸量與應(yīng)答的關(guān)系。對(duì)于FL患者，其藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)間過程尚不清楚。較高的烏帕利斯穩(wěn)態(tài)接觸量與較高的不良反應(yīng)發(fā)生率有密切相關(guān)，已觀察到出現(xiàn)任何級(jí)別的腹瀉和任何級(jí)別，且≥3級(jí)的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高有關(guān)[1-3]。

2.2.2對(duì)激酶的抑制活性 烏帕利斯是新一代PI3Kδ激酶抑制藥，對(duì)PI3Kδ亞型激酶有很強(qiáng)選擇性，在細(xì)胞試驗(yàn)，50%抑制濃度(IC50)和50%有效濃度(EC50)分別為22.2和24.3 nmol·L-1。體外研究表明，高選擇性激酶δ亞型比激酶α亞型的活性>1000倍，比激酶β亞型的活性>30～50倍，比激酶γ亞型的活性>15～50倍[1-3]。

2.2.3心臟電生理學(xué) 烏帕利斯片對(duì)QT間期的影響尚未完全確定[1-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 口服烏帕利斯片，每日一次，在200～1000 mg的劑量范圍內(nèi)，為推薦劑量的0.25～1.25倍，人體的接觸量與劑量呈正相關(guān)。在推薦劑量范圍內(nèi)，烏帕利斯的AUC和Cmax的蓄積量分別為6.4倍和3.8倍。穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax的均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別為141 μg·h·mL-1(46%)和7.3 μg·mL-1(39%)[2-3]。

2.3.1吸收 達(dá)到血藥濃度峰值Cmax的中位時(shí)間(tmax)約為4 h。健康受試者在進(jìn)食高脂、高熱餐，約含3851 J(1.0 J=0.24卡)，718 J來自蛋白質(zhì)、874 J來自碳水化合物，2108 J 來自脂肪。口服單劑烏帕利斯片，與空腹服藥比較，烏帕利斯的AUC和Cmax分別增加61%和115%。

2.3.2分布 烏帕利斯的表觀分布容積均值與CV為312 L (185%)。血漿蛋白結(jié)合率≥99.7%，與血漿濃度為2～5 μmol·L-1無關(guān)，血與血漿濃度均值之比為0.6。

2.3.3消除 烏帕利斯的表觀清除率均值與CV為15.5 L·h-1(52%)，有效半衰期與CV為91 h(42%)。

2.3.4代謝 烏帕利斯在體外由CYP2C9、CYP3A4和CYP1A2酶代謝。

2.3.5排泄 健康受試者單劑服帶放射性標(biāo)記的烏帕利斯片800 mg，約81%的放射性劑量從糞便回收，原形藥為17%；從尿液回收3%放射性劑量，原形藥為0.02%。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡18～87歲，性別、種族、體質(zhì)量44～165 kg和輕度肝損傷患者，總膽紅素≤正常值上限(normal upper limit，ULN)，AST>ULN或總膽紅素>1～1.5倍ULN，AST為任意值及輕度和中度腎損傷患者，肌酐清除率按C-G方程式估算值30～89 mL·min-1，對(duì)烏帕利斯藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無臨床意義的影響。嚴(yán)重腎損傷(肌酐清除率為15～29 mL·min-1)和正在腎透析的患者，或中度至重度肝損傷患者(總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>ULN和AST為任意值)，對(duì)烏帕利斯藥動(dòng)學(xué)的影響尚不清楚。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開展對(duì)甲苯磺酸烏帕利斯治療血液學(xué)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)31項(xiàng)，納入3288例受試者，其中，Ⅰ期臨床10批584例；Ⅰ/Ⅱ期臨床4批224例；Ⅱ期臨床15批980例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1批900例，Ⅲ期臨床1批600例。與濾泡性或邊緣性淋巴瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)，納入2654例。其中，Ⅰ期臨床8批529例；Ⅱ期臨床6批1225例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1批900例。FDA根據(jù)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)部分結(jié)果取得明顯的療效，加速批準(zhǔn)該品種的濾泡性或邊緣性淋巴瘤適應(yīng)證上市，此時(shí)，尚有5批Ⅱ期臨床及Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期臨床各有一批正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)至2024年8月可完成，最終結(jié)果將在2024年底對(duì)外公布。有關(guān)淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行8批臨床試驗(yàn)，納入466例受試者，其中，Ⅰ期臨床2批55例；Ⅰ/Ⅱ期期臨床2批，178例和Ⅱ期臨床4批233例。2020年12月1日，TG 公司已向FDA提交上市許可證申請(qǐng)，增加烏帕利斯與烏利妥昔單抗聯(lián)用治療CLL的適應(yīng)證[2-4]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)[3-4]①按世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)，受試者有組織學(xué)記錄的FL CD20單抗加Ⅰ、Ⅱ或Ⅲa級(jí)或邊緣區(qū)淋巴瘤CD20單抗加淋巴結(jié)、結(jié)外或脾臟MZL。②NHL Ⅱ期(非連續(xù))、III或IV期。③患者須在注冊(cè)前42 d內(nèi)進(jìn)行全身或有限的全身正電子發(fā)射斷層-X線計(jì)算機(jī)斷層組合系統(tǒng)(positron emission tomography-X-ray computerized tomography combined system，PET/CT)掃描。除非患者有臨界腎功能或?qū)υ煊皠┻^敏，否則將根據(jù)當(dāng)前的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南對(duì)PET/CT的CT部分進(jìn)行造影。④患者須在注冊(cè)前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行骨髓活檢。⑤可測(cè)量節(jié)點(diǎn)的激光直接成像術(shù)(laser direct imaging，LDi)值必須>1.5 cm。若無淋巴結(jié)病變的情況下，可測(cè)量的淋巴結(jié)外病變的LDi值應(yīng)>1 cm。脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤患者，在無淋巴結(jié)病變的情況下，脾臟長(zhǎng)度應(yīng)≥14 cm，并在骨髓活檢中有淋巴瘤跡象。⑥根據(jù)Graylog擴(kuò)展日志格式(graylog extended log format，GELF)的標(biāo)準(zhǔn)確定，對(duì)患者的淋巴瘤低腫瘤負(fù)荷，包括診斷后2年內(nèi)診斷出的患者。如果患者已記錄病情進(jìn)展，則允許入選研究，并診斷為低腫瘤負(fù)荷患者已超過2年。⑦患者必須為未治療的晚期疾病(Ⅲ期或Ⅳ期)或Ⅱ期(不連續(xù)性)。⑧患者必須具有下列指標(biāo)：a.年齡≥ 18歲，能吞咽和貯留口服藥物；b.美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分為0～2；c.注冊(cè)前28 d內(nèi)，患者須具有足夠的骨髓功能：中性粒細(xì)胞≥1.0×109·L-1、血小板計(jì)數(shù)≥50×109·L-1、血紅蛋白≥80 g·L-1，沒有補(bǔ)充生長(zhǎng)因子、血清肌酐值<20.0 mg·L-1或肌酐清除率計(jì)算值 >45 mL·min-1；d.患者在注冊(cè)前28 d內(nèi)，有足夠的肝功能，并有以下所有記錄：總膽紅素≤1.5倍規(guī)定正常范圍上限(upper limit of normal range，IULN)，若是繼發(fā)性淋巴瘤(Gilbert's 綜合征)或與藥物相關(guān)疾病，允許≤ 5倍IULN；直接膽紅素≤1.5倍IULN，繼發(fā)性淋巴瘤≤5倍IULN；AST 和ALT ≤ 2.5倍IULN，繼發(fā)性淋巴瘤≤5倍IULN。⑨有或無生育能力的女性受試者，初次試驗(yàn)治療前3 d內(nèi)，血清妊娠試驗(yàn)為陰性。有生育能力女性受試者和所有男性伴侶，及男性受試者必須同意在整個(gè)試驗(yàn)期間及末次烏帕利斯和利妥昔單抗給藥后至少1年或手術(shù)后4個(gè)月內(nèi)使用醫(yī)學(xué)上可接受的避孕方法。⑩有理解力并愿意簽署書面知情同意文件。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①需要治療研究者立即進(jìn)行細(xì)胞殺滅的受試者。除皮膚或指甲局部真菌感染外，正在進(jìn)行全身性治療的細(xì)菌，真菌或病毒感染治療。②對(duì)不存在幽門螺桿菌相關(guān)胃淋巴結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤患者：盡管已適當(dāng)根除幽門螺桿菌，患者仍有復(fù)發(fā)或成為難治性MZL。③對(duì)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)相關(guān)MZL患者：盡管已適當(dāng)治療，患者仍有復(fù)發(fā)或成為難治MZL。④積極的全身療法可在2年內(nèi)再次導(dǎo)致惡性腫瘤。若治療醫(yī)師認(rèn)為患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，則可進(jìn)行手術(shù)意圖的局部/區(qū)域治療、手術(shù)切除或局部放療可入選。⑤入選研究后3年內(nèi)，惡性腫瘤復(fù)發(fā)，除非經(jīng)充分治療的基礎(chǔ)癌，鱗狀細(xì)胞癌或非黑素瘤性皮膚癌，子宮頸原位癌，6個(gè)月內(nèi)未接受膀胱內(nèi)化療或卡介苗治療的淺表膀胱癌，局部前列腺癌和前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)間隔至少3個(gè)月，連續(xù)兩次測(cè)量為<10 mg·L-1，最近一次在研究進(jìn)入4周內(nèi)及進(jìn)入研究前7 d內(nèi)允許參與試驗(yàn)，但不允許服用皮質(zhì)類固醇激素療法(潑尼松>10 mg·d-1或同等劑量)。允許局部或關(guān)節(jié)內(nèi)或吸入皮質(zhì)類固醇或事先進(jìn)行同種異體干細(xì)胞移植。⑥炎癥性腸病，如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎；吸收不良綜合征；腸易激綜合征，每天大便≥3次。⑦已知淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)；組織學(xué)轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤。⑧變態(tài)反應(yīng)病史，歸因于化學(xué)或生物學(xué)組成與烏帕利斯或利妥昔單抗相似的化合物。⑨慢性活動(dòng)性乙型肝炎[不包括已接受乙型肝炎疫苗接種或血清乙型肝炎病毒(HBV)抗體陽性的患者]或慢性活動(dòng)性丙型肝炎病毒(HCV)感染，活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus， CMV)感染或已知有艾滋病毒(HIV)感染病史。如HBc抗體陽性，須評(píng)估HBV DNA；HCV抗體陽性，則評(píng)估HCV RNA。如CMV IgG或CMV IgM陽性，則評(píng)估是否存在CMV DNA。患者HBc抗體陽性，且HBV DNA陰性符合入選資格，建議使用恩替卡韋或拉米夫定預(yù)防。符合條件的是CMV IgG或CMV IgM陽性但聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)呈CMV DNA陰性的受試者，應(yīng)根據(jù)規(guī)程采取抗病毒預(yù)防措施。⑩可能影響參加研究的任何嚴(yán)重或不受控制的醫(yī)療疾病或其他狀況，如：a.有癥狀的或有記錄的充血性心力衰竭病史，紐約心臟協(xié)會(huì)功能分類Ⅲ-Ⅳ；b.入選后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管疾病，如無法控制或有癥狀的心律不齊，心力衰竭或心肌梗死；c.慎用會(huì)導(dǎo)致QT延長(zhǎng)或扭轉(zhuǎn)性室速的藥物；d.入選后6個(gè)月內(nèi)，動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病控制不佳或有重大臨床意義的疾病，如腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作、有癥狀的外周動(dòng)脈疾病、血管成形術(shù)和心臟或血管支架；e.精神疾病或社交情況會(huì)限制對(duì)研究要求的遵守；f.有藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、結(jié)石引起的持續(xù)性肝外阻塞和肝硬化病史。排除妊娠婦女及哺乳期婦女[3-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 完整應(yīng)答率，時(shí)限為2年。達(dá)到完全應(yīng)答的患者百分率[3-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①總體響應(yīng)率，時(shí)限為2年，達(dá)到完全或部分應(yīng)答的患者百分率。②無進(jìn)展生存期，時(shí)限為2年，用Kaplan-Meier方法將注冊(cè)時(shí)間作為時(shí)間起點(diǎn)達(dá)到中位無進(jìn)展生存期。③總生存率，時(shí)限為2年，使用Kaplan-Meier方法將中位總生存期與注冊(cè)時(shí)間作為起點(diǎn)進(jìn)行比較。④安全和不良事件：時(shí)限為2年，匯總不良事件的發(fā)生頻率，嚴(yán)重程度和時(shí)間安排[3-4]。

3.2臨床試驗(yàn)一 試驗(yàn)代號(hào)UTX-TGR-205，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02793583)，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心，多隊(duì)列的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分為兩組進(jìn)行。A組招募MZL患者(n=69)，必須至少接受過1次治療，包括抗CD20治療方案。該試驗(yàn)排除了先前接觸過PI3Kδ抑制藥治療?；颊呖诜跖晾蛊?00 mg，每天一次，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。B組招募復(fù)發(fā)性或難治性FL患者(n=117)，先前必須至少接受過2種全身治療，包括抗CD20單克隆抗體和烷基化藥，患者口服烏帕利斯片800 mg，每天一次，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性[3-4]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=69)，B組(n=117)，總病例數(shù)(n=186)，人口學(xué)和疾病基線特征依次順序例舉如下；年齡的中位數(shù)與范圍為67歲(34～88)歲、65歲(29～87)歲和66歲(29～88)歲。性別：男性為33例(47.8%)、72例(61.5%)和105例(56.5%)。ECOG性能狀態(tài)，0分為38例(55.1%)、65例(55.6%)和103例(55.4%)；1分為29例(42.0%)、48例(41.0%)和77例(41.4%)；2分為2例(2.9%)、4例(3.4%)和例6例(3.2%)。篩查時(shí)疾病的階段：I期為4例(5.8%)、14例(12.0%)和18例(9.7%)；Ⅱ期為7例(10.1%)、17例(14.5%)和24例(12.9%)；III期為12例(17.4%)、36例(30.8%)和48例(25.8%)；IV期為44例(63.8%)、49例(41.9%)和93例(50.0%)；未知為2例(2.9%)、1例(0.9%)和3例(1.6%)。先前抗-CD20 R/R抗體治療狀態(tài)：復(fù)發(fā)性為52例(75.4%)、70例(59.8%)和122例(65.6%)；難治性為15例(21.7%)、37例(31.6%)和52例(28.0%)；不適用(not applicable，NA)為2例(2.9%)、10例(8.5%)和12例(6.5%)。 先前系統(tǒng)療法的數(shù)量：中位數(shù)(少～多)：為2.0線(1～6)線、3.0線(1～10)線和2.0線(1～10) 線；1線為34例(49.3%)、16例(13.7%)和50例(26.9%)；2線為17例(24.6%)、33例(28.2%)和50例(26.9%)；3線為8例(11.6%)、25例(21.4%)和33例(17.7%)；>3線為10例(14.5%)、43例(36.8%)和53例(28.5%)[3-4]。

3.2.2意向治療人群既往選擇系統(tǒng)性治療總結(jié) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=69)，B組(n=117)，按選擇系統(tǒng)性治療依次順序例舉如下，①占患者總數(shù)20%最常見的系統(tǒng)療法： 利妥昔單抗(rituximab)為69例(100.0%)和117例(100.0%)；環(huán)磷酰胺為37例(53.6%)和89例(76.1%)；長(zhǎng)春新堿(vincristine)為31例(44.9%)和73例(62.4%)；潑尼松為21例(30.4%)和62例(53.0%)；苯達(dá)莫司汀(bendamustine)為22例(31.9%)和66例(56.4%)；多柔比星(doxorubicin)為15例(21.7%)和60例(51.3%)。②既往的放療為6例(8.7%)和11例(9.4%)。③先前選擇抗癌系統(tǒng)療法：抗-CD20抗體治療為69例(100.0%)和117例(100.0%)；僅用抗-CD20抗體單一療法為15例(21.7%)和0%；基于抗CD20單抗的化學(xué)免疫療法為52例(75.4%)和117例(100.0%)；來那度胺(單藥或聯(lián)合用藥)為4例(5.8%)和18例(15.4%)；來那度胺加用抗-CD20單抗為3例(4.3%)和14例(12.0%)；布魯頓酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制藥為2例(2.9%)和10例(8.5%)；烷化劑為48例(69.6%)和117例(100.0%)[3-4]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=69)，B組(n=117)：ORR為34例(49.3%)，95%CI=(37.0，61.6)%和53例(45.3%)，95%CI=(36.1，54.8)%。CR為11例(15.9%)，95%CI=(8.2，26.7)%和6例(5.1%)，95%CI=(1.9，10.8)%；部分緩解(partial response，PR)為23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和47例(40.2%)，95%CI=(31.2，49.6)%[3-4]。

3.2.4臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=69)，B組(n=117)：病情穩(wěn)定(stable disease，SD)為23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和40例(34.2%)，95%CI=(25.7，43.5)%；DCR為57例(82.6%)，95%CI=(71.6，90.7)%和93例(79.5%)，95%CI=(71.0，86.4)%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為7例(10.1%)，95%CI=(4.2，19.8)%和22例(18.8%)，95%CI=(12.2，27.1)%；不可評(píng)價(jià)為5例(7.2%)，95%CI=(2.4，16.1)%和2例(1.7%)，95%CI=(0.2，6.0)%。

4 不良事件概況

開發(fā)公司向美國(guó)FDA提交烏帕利斯片劑新藥上市申請(qǐng)并未完成原計(jì)劃預(yù)訂的全部臨床試驗(yàn)研究， FDA按照對(duì)療效有突破性進(jìn)展的新藥，允許滾動(dòng)提供申報(bào)資料。該公司僅提供Ⅱ期臨床試驗(yàn)部分病例的試驗(yàn)結(jié)果，并在刊物上公開報(bào)道，已獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，有關(guān)烏帕利斯片劑可能出現(xiàn)的不良事件，并未全部公諸于眾。FDA匯總4份臨床試驗(yàn)報(bào)告(TGR-1202-101，TGR-1202-202，UTX-TGR-205) 和一份開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)(UTX-TGR-501)。FDA在公報(bào)簡(jiǎn)要論述不良事件的概況：匯總335例受試者接受烏帕利斯片，800 mg，每天一次，其中，174例(51.9%)接觸藥物的時(shí)間≥6個(gè)月，101例(30.1%)接觸時(shí)間超過1年。221例受試者中，患有MZL 82例 (37.1%)；復(fù)發(fā)或難治性FL患者 139例(62.9%)。因服用烏帕利斯片出現(xiàn)不良事件，需永久終止用藥，有31例(14.0%)，其中，13例(5.9%)為腹瀉性結(jié)腸炎，11例(5.0%)為肝轉(zhuǎn)氨酶升高；因不良事件減少服藥劑量有24例(10.9%)；因不良事件暫停服藥，有95例(43.0%)，包括腹瀉性結(jié)腸炎40例(18.1%)，肝轉(zhuǎn)氨酶升高15例(6.8%)，嗜中性粒細(xì)胞減少癥11例(5.0%)，嘔吐11例(5.0%)和上呼吸道感染11例(5.0%)。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)40例(18.1%)，其中，腹瀉性結(jié)腸炎9例(4.1%)，肺炎7例(3.2%)，敗血癥4例(1.8%)，尿路感染4例(1.8%)，致命性脫皮性皮炎2例(0.9%)。

試驗(yàn)代號(hào)UTX-TGR-205，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02793583，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心，多隊(duì)列的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，MZL和復(fù)發(fā)性或難治性FL受試者合計(jì)221例，接受烏帕利斯片治療。①發(fā)生≥10%不良反應(yīng)按任何級(jí)別和3～4級(jí)依次順序列舉：胃腸道功能紊亂，腹瀉128例(57.9%)和22例(10.0%)，惡心84例(38.0%)和2例(0.9%)，嘔吐46例(20.8%)和2例(0.9%)，腹痛42例(19.0%)和7例(3.2%)；一般疾病，疲乏91例(41.2%)和7例(3.2%)，水腫31例(14.0%)和2例(0.9%)，發(fā)熱22例(10.0%)和0%；肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病，肌肉骨骼疼痛60例(27.1%)和4例(1.8%)；感染，上呼吸道感染46例(20.8%)和1例(0.5%)；皮膚和皮下組織疾病，皮疹40例(18.1%)和7例(3.2%)；精神障礙，失眠31例(14.0%)和1例(0.5%)。②實(shí)驗(yàn)室參數(shù)檢測(cè)異?！?0%：血液學(xué)毒性，中性粒細(xì)胞減少73例(33.0%)和35例(15.8%)；血紅蛋白降低60例(27.1%)和7例(3.2%)；血小板減少57例(25.8%)和9例(4.1%)?；瘜W(xué)組分，肌酐升高175例(79.2%)和0%；ALT升高73例(33.0%)和18例(8.1%)；AST升高71例(32.1%)和15例(6.8%)；鉀離子減少46例(20.8%)和9例(4.1%)[3-4]。

5 適應(yīng)證

5.1成人復(fù)發(fā)性或難治性MZL患者 烏帕利斯片適用于治療成人復(fù)發(fā)性或難治性MZL，此前至少接受過一次以抗CD20單抗為基礎(chǔ)的治療方案。該適應(yīng)證根據(jù)總體緩解率加速批準(zhǔn)。是否繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)證可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和闡述[3-4]。

5.2成人復(fù)發(fā)性或難治性FL患者 烏帕利斯片適用于治療成人復(fù)發(fā)性或難治性FL，此前至少接受過3次全身治療。該適應(yīng)證根據(jù)總體緩解率加速批準(zhǔn)。是否繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)證可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和闡述[3-4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 烏帕利斯只有速釋片一種劑型，每片含有效成分烏帕利斯游離堿200 mg，相當(dāng)于穩(wěn)定成分對(duì)甲苯磺酸鹽260.2 mg[3-4]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 烏帕利斯片的推薦劑量為800 mg，每天隨食物口服一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。告知患者下列事項(xiàng)：①應(yīng)整片吞服。不要壓碎、掰碎、切割或咀嚼藥片；②在每天同一時(shí)間服用藥片；③若服藥時(shí)發(fā)生嘔吐，當(dāng)日不可服用額外劑量；須在下一個(gè)計(jì)劃用藥時(shí)繼續(xù)服藥；④若錯(cuò)過一個(gè)劑量，除非距離下一個(gè)計(jì)劃劑量不到12 h，否則應(yīng)在下一個(gè)計(jì)劃用藥時(shí)服用錯(cuò)過的劑量[3-4]。

6.2.2推薦預(yù)防措施 建議在烏帕利斯治療期間，為預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)提供預(yù)防措施?？紤]在治療期間預(yù)防性服抗病毒藥物，以防止CMV感染，避免CMV重新激活[3-4]。

6.2.3因不良反應(yīng)減少劑量 首次減量，口服烏帕利斯片600 mg，每天一次：第2次減量，口服烏帕利斯片400 mg，每天一次：若患者不能耐受口服烏帕利斯片400 mg，每天一次，將永久終止服藥[3-4]。

6.2.4出現(xiàn)不良事件調(diào)整服藥劑量[3-4]

6.2.4.1血液學(xué)不良反應(yīng) ①中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)為(0.5～1)×109·L-1，保持烏帕利斯片原劑量。若ANC=(0.5～1)×109·L-1，復(fù)發(fā)或持續(xù)，暫停服烏帕利斯片，直至ANC≥1×109·L-1，恢復(fù)相同劑量繼續(xù)治療；ANC<0.5×109·L-1，暫停服服烏帕利斯片，直至ANC≥0.5×109·L-1，恢復(fù)同一劑量繼續(xù)治療；若復(fù)發(fā)，降低一級(jí)劑量恢復(fù)治療。②血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)(25 ～<50)×109·L-1，并有出血癥狀或血小板計(jì)數(shù)<25×109·L-1，暫停服烏帕利斯片，直至血小板計(jì)數(shù)≥25×109·L-1或出血癥狀緩解，恢復(fù)相同劑量繼續(xù)治療；若復(fù)發(fā)，暫停服藥直至緩解，用低一級(jí)劑量恢復(fù)治療。

6.2.4.2非血液學(xué)不良反應(yīng) ①感染，包括機(jī)會(huì)性感染：3級(jí)或4級(jí)，暫停服烏帕利斯片，直至緩解，然后在同級(jí)或低一級(jí)劑量恢復(fù)治療；PCP：懷疑感染PCP，在評(píng)估確診前暫停服烏帕利斯片，若確認(rèn)感染PCP，停止服藥；感染CMV或有CMV病毒血癥，暫停服烏帕利斯片直至感染或病毒血癥消失，在同級(jí)或低一級(jí)劑量恢復(fù)治療；②ALT或AST 升高：AST或ALT>5倍～<20倍ULN，暫停服烏帕利斯片直至ALT或AST<3倍ULN，低一級(jí)劑量恢復(fù)治療，若AST或ALT>20倍ULN，停止服藥；③腹瀉或非傳染性結(jié)腸炎：輕度或中度腹瀉，超過基線每天多達(dá)6次大便或無癥狀1級(jí)結(jié)腸炎，若癥狀持續(xù)存在，暫停服烏帕利斯片，直至緩解，再在同級(jí)或低一級(jí)劑量恢復(fù)治療；若癥狀復(fù)發(fā)，暫停服藥，緩解后，在低一級(jí)劑量恢復(fù)治療；嚴(yán)重腹瀉，超過基線每天>6次大便或腹痛、大便有黏液或帶血、大便習(xí)慣改變、有腹膜炎體征，暫停服烏帕利斯片直至緩解，其后減少一級(jí)劑量恢復(fù)治療，任何級(jí)別的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重腹瀉或復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎，終止服用烏帕利斯片；危及生命的癥狀，永久終止服藥。④嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：重度，暫停服烏帕利斯片直至緩解，再以減少一級(jí)劑量恢復(fù)或終止服藥，若治療過程再次激發(fā)復(fù)發(fā)，終止用藥；危及生命的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，終止用藥；任何級(jí)別的史蒂芬-強(qiáng)生綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死(toxic epidermal necrolysis，TEN)、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，永久終止服藥。⑥其他不良反應(yīng)。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1感染 患者接受烏帕利斯片治療曾發(fā)生嚴(yán)重感染，包括致命性感染。335例受試者有10%發(fā)生≥3級(jí)感染，其中，<1%為致命感染。肺炎、敗血癥和尿路感染≥3例。感染中位時(shí)間為2.4個(gè)月，范圍為1 d～21個(gè)月。應(yīng)監(jiān)控任何新出現(xiàn)或惡化的感染跡象和癥狀。3級(jí)或4級(jí)感染，應(yīng)暫停服藥直到感染消失，再以相同或減少一級(jí)劑量恢復(fù)治療。服用烏帕利斯片治療期間，應(yīng)為PCP提供預(yù)防措施，出現(xiàn)任何級(jí)別疑似PCP感染的患者暫停服藥，確診為PCP感染須永久終止治療。曾有CMV感染病史的患者，在服烏帕利斯片治療期間，應(yīng)考慮預(yù)防性服抗病毒藥物，防止CMV感染或CMV再激活。若出現(xiàn)CMV感染或病毒血癥，在感染癥狀消失前，暫停服藥，緩解后，以同級(jí)或減少一級(jí)劑量回復(fù)治療，每月至少用PCR或抗原檢測(cè)患者CMV再激活[3-4]。

7.2中性粒細(xì)胞減少癥 服烏帕利斯片治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。在335例患者中，出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率均為9%，發(fā)病的中位時(shí)間為45 d。在服藥前2個(gè)月至少每2周檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109·L-1，每周至少監(jiān)測(cè)1次，并考慮適當(dāng)支持性護(hù)理。根據(jù)檢測(cè)指標(biāo)的嚴(yán)重性和持久性，暫停、減少劑量或終止治療[3-4]。

7.3腹瀉或非傳染性結(jié)腸炎 335例患者接受烏帕利斯片治療，178例(53.1%)出現(xiàn)任何級(jí)別的腹瀉或非傳染性結(jié)腸炎，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為9%。任何級(jí)別發(fā)病的中位時(shí)間為1個(gè)月，范圍為1 d～23個(gè)月，75%患者在2.9個(gè)月發(fā)病。3級(jí)腹瀉，即每天大便次數(shù)比基線> 6次或大便帶黏液或出血，排便習(xí)慣改變或有腹膜體征，應(yīng)暫停服藥，適當(dāng)提供止瀉藥或腸用類固醇支持治療，直至緩解。減少一級(jí)劑量恢復(fù)治療。3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)及有威脅生命的癥狀應(yīng)永久終止服藥。

7.4肝毒性 335例患者服烏帕利斯片，出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，發(fā)生3級(jí)和4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高[ALT和(或)AST]分別為8%和<1%，≥3級(jí)肝毒性出現(xiàn)在中位時(shí)間為2.2個(gè)月，范圍為15 d～4.7個(gè)月。在治療期間，應(yīng)監(jiān)控基線肝功能，ALT/AST>5倍～<20倍基線值，須暫停服藥，直至恢復(fù)至<3倍ULN，下調(diào)一級(jí)劑量，恢復(fù)治療。ALT/AST 升高>20倍，終止服藥[3-4]。

7.5嚴(yán)重皮膚反應(yīng) 335例患者接受烏帕利斯片治療，發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括1例致命的剝脫性皮炎，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為2%，包括剝脫性皮炎、紅斑和黃斑丘疹?！?級(jí)皮膚反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為15 d，范圍為1 d～6.4個(gè)月。應(yīng)監(jiān)控患者是否有出現(xiàn)新的或已惡化的皮膚反應(yīng)。檢查所有聯(lián)用的藥物并停止任何潛在的藥物。對(duì)3級(jí)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)暫停烏帕利斯片，適當(dāng)提供支持性護(hù)理，直至解決。每周至少監(jiān)測(cè)1次，直至完全緩解，再下調(diào)一級(jí)劑量恢復(fù)治療。若嚴(yán)重皮膚反應(yīng)無改善、惡化或復(fù)發(fā)，停止服藥。有危及生命的皮膚反應(yīng)或任何級(jí)別的SJS、TEN或DRESS，永久終止用藥[3-4]。

7.6由食用色素FD&C黃色5號(hào)(檸檬黃)引起的變態(tài)反應(yīng) 烏帕利斯片含有FD&C黃色5號(hào)(檸檬黃)，某些易感人群中可能引起變態(tài)反應(yīng)，包括支氣管哮喘。色素FD&C黃色5號(hào)的敏感性在普通人群的總發(fā)生率較低，但也常見于阿司匹林過敏的患者[3-4]。

7.7胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物器官形成期間，給孕小鼠喂飼烏帕利斯會(huì)致不良的發(fā)育結(jié)果，包括母體接觸時(shí)胚胎-胎兒死亡和胎兒畸形，劑量為800 mg與人用推薦劑量相當(dāng)。應(yīng)忠告孕婦對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。有生殖潛力的女性和有生殖潛力女性的男性伴侶在治療期間和末次給藥后1個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施[3-4]。

7.8哺乳期婦女用藥 目前尚無母乳中存在烏帕利斯的數(shù)據(jù)，也無其對(duì)母乳喂養(yǎng)的兒童或產(chǎn)乳量影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)烏帕利斯嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在治療期間和末次給藥后1個(gè)月內(nèi)不用母乳喂養(yǎng)嬰兒[3-4]。

7.9有生育潛力的男女患者用藥 烏帕利斯可能造成胎兒傷害，服烏帕利斯片前，女性患者應(yīng)進(jìn)行妊娠測(cè)試，驗(yàn)證懷孕狀況。男性伴侶在女友治療期間和末次用后1個(gè)月內(nèi)，必須使用有效避孕措施。建議男性與女性伴侶在治療期間和末次用用后1個(gè)月內(nèi)，都使用有效避孕措施。根據(jù)小鼠和犬的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)烏帕利斯可能會(huì)損傷雄性動(dòng)物的生殖功能。在治療期間和末次劑量后30 d，雄犬的生育能力有可逆性損傷的趨勢(shì)[3-4]。

7.10兒科患者用藥 尚未評(píng)估兒科患者服用烏帕利斯片的安全性和有效性。不推薦服用[3-4]。

7.11老年患者用藥 臨床試驗(yàn)接受烏帕利斯片治療的MZL或FL患者221例中，124例(56.1%)患者的年齡≥65歲，42例(19.0%)患者年齡≥75歲。這些老年患者和較年輕患者之間，未觀察到總體療效或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異。在年齡≥65歲患者中，51例(23.1%)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而<65歲患者的比例為27例(12.2%)。感染性嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在≥65歲患者為29例(13.1%)，高于<65歲患者的9例(4.1%)[3-4]。

7.12腎損傷患者用藥 輕度或中度腎損傷患者，肌酐清除率估算值為30～89 mL·min-1，不必調(diào)整烏帕利斯片服藥劑量。嚴(yán)重腎功能損傷者肌酐清除率<30 mL·min-1尚未進(jìn)行研究[3-4]。

7.13肝損傷患者用藥 輕度肝損傷的患者(總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1～1.5倍ULN和AST為任何值，無需調(diào)整劑量。尚未對(duì)中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3.0倍ULN，AST為任意值和嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN和AST為任意值進(jìn)行研究[3-4]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予開發(fā)公司烏帕利斯片排他性保護(hù)期至2026年2月5日期滿。開發(fā)公司申請(qǐng)4份美國(guó)專利：US9150579、US9669033、US10072013和US10570142，保護(hù)選擇性PI3Kδ抑制藥及其制備方法，均已授權(quán)，專利期至2033年7月2日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN104470923 也已授權(quán)，專利期至2035年5月26日期滿，分案申請(qǐng)中國(guó)專利CN109970742尚在實(shí)審中；開發(fā)公司申請(qǐng)另一組3份美國(guó)專利：US9969740、US10414773和US10947244，保護(hù)用于藥物制劑中的PI3Kδ選擇性抑制藥的改良形式，也已授權(quán)，專利期至2035年5月26日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利106661030也已授權(quán)，專利期與美國(guó)同日期滿；分案申請(qǐng)的中國(guó)專利CN111635406尚在實(shí)審中。筆者尚未查閱到開發(fā)公司向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證的信息。