牛 海 李守宏

作者單位：442001十堰，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬口腔醫(yī)院·國藥東風(fēng)口腔醫(yī)院口腔頜面外科（李守宏為通訊作者）

多原發(fā)癌（multiple primary cancers，MPC）是指一個患者同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上彼此無關(guān)的原發(fā)癌，可發(fā)生在同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生于不同器官或不同系統(tǒng)[1]，又稱為多原發(fā)惡性腫瘤、重復(fù)癌等。根據(jù)各原發(fā)腫瘤診斷時間上的差異，同時診斷或間隔時間≤6個月者稱為同時性多原發(fā)癌（SC），診斷間隔時間＞6個月者稱為異時性多原發(fā)癌（MC）[2]，但也有學(xué)者認(rèn)為診斷間隔時間＞2個月者[3]稱為異時性多原發(fā)癌。國內(nèi)發(fā)病率在0.52%～2.45%[4]之間，國外發(fā)病率在0.73%～11.7%[2]之間。和全身多原發(fā)癌一樣，口腔頜面部多原發(fā)癌的致病因素至今被認(rèn)為是一個較為復(fù)雜的問題。由于頭頸部解剖結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，癌瘤的治療對患者的外貌有明顯的影響，使得口腔頜面部多原發(fā)癌的治療具有鮮明的特點(diǎn)。隨著生活水平的提高，人類壽命的延長，接觸的致病因素也隨之增多，口腔頜面部多原發(fā)癌的發(fā)病率有增高趨勢，治療的手段也隨之增多，除了手術(shù)外，再放療也是一種新的選擇[5]。

一、口腔頜面部多原發(fā)癌的病因

1.基因遺傳因素：口腔癌的發(fā)生是細(xì)胞異常增殖與凋亡的結(jié)果。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，患有原發(fā)癌的患者比普通人更容易患另一個原發(fā)癌，這可能與患者的基因遺傳有關(guān)[6]。1995年至2007年一項(xiàng)涉及到1292名頭頸部鱗癌患者的隊(duì)列研究[7]發(fā)現(xiàn)：p27和p21作為細(xì)胞周期調(diào)控因子和關(guān)鍵的周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）抑制劑，它們的基因多態(tài)性會增加第二原發(fā)癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，p21不僅可以單獨(dú)抑制CDK活性，還可以與p27聯(lián)合提高抑制細(xì)胞的水平，它們在細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)和凋亡的調(diào)控中具有相似的活性，共同促進(jìn)第二原發(fā)癌的發(fā)生。Gal等[8]發(fā)現(xiàn)：XRCC3 Thr241Met基因多態(tài)性會增加口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者第二原發(fā)癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但是由于研究樣本量較小和回顧性分析的局限性，DNA修復(fù)基因多態(tài)性與口腔癌患者第二原發(fā)癌的發(fā)病率之間的關(guān)系尚未可知。絕大多數(shù)癌癥的遺傳規(guī)律不是遺傳癌癥本身，而是遺傳容易患癌的身體易感性，但這種易感性并不意味著患者的預(yù)后差，只要能及時診斷并積極治療，口腔頜面部多原發(fā)癌的患者生存率并不低。

2.免疫因素：口腔頜面部腫瘤患者的免疫功能早期或晚期都有下降，晚期病例最為顯著。晚期頭頸部癌癥（head-neck carcinoma，HNC）患者大部分會并發(fā)淋巴細(xì)胞減少癥，HNC患者細(xì)胞免疫中T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少，可能會增加頭頸部第二原發(fā)癌發(fā)病、感染、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞浸潤和T淋巴細(xì)胞受體相關(guān)信號分子的改變，引起HNC患者的免疫受損[9]。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者的免疫系統(tǒng)變得更加脆弱，第二原發(fā)癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。

3.生活習(xí)慣：外源性致癌因素的長期作用與口腔頜面部多原發(fā)癌的發(fā)生密不可分。長期吸煙會增加口腔頜面部首發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)，Adjei等[11]認(rèn)為吸煙患者口腔頜面部首發(fā)癌治療后，長期吸煙會增加第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)。咀嚼檳榔也是導(dǎo)致口腔癌和癌前病變的重要因素，Liu等[12]發(fā)現(xiàn)咀嚼檳榔會極大的增加第二原發(fā)性癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且70%的第二原發(fā)癌為口腔癌和口咽癌；有報(bào)道[13]稱檳榔的主要成分通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起DNA損傷從而促進(jìn)口腔癌的發(fā)生?？谇皇鞘澄镞M(jìn)入的通道并且承擔(dān)著咀嚼的功能，飲食習(xí)慣與口腔第二原發(fā)癌的發(fā)病有一定的關(guān)系[14]。

4.醫(yī)源性因素：X線及放射性物質(zhì)可誘發(fā)腫瘤。處理首發(fā)癌時，輔以放療會加快基因突變的速度[15]。放療會增加口腔頜面部第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)會隨著放療后時間的延長而增加[16]。伍國號等[17]提出了放射誘發(fā)多原發(fā)癌的5個診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有接受放療的病史；②多原發(fā)癌發(fā)生的部位必須在放射野區(qū)域內(nèi)；③第二原發(fā)性惡性腫瘤的組織病理與第一原發(fā)癌完全不同；④如第二原發(fā)性惡性腫瘤與第一原發(fā)癌的組織病理僅為分化程度不同，第二原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生部位必須與第一原發(fā)癌部位非毗鄰關(guān)系，且有依據(jù)排除第一原發(fā)癌擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的可能性；⑤具有第二原發(fā)性惡性腫瘤的潛伏期。就口腔頜面部惡性腫瘤而言，因放療引起的繼發(fā)性放射性癌也日益增多，放射性癌不僅可以發(fā)生于第一次的口腔癌放療之后，也可由鼻咽癌放療導(dǎo)致[18]。

5.生物因素：人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）能引起人體皮膚、黏膜的鱗狀上皮增殖，特別是HPV16/18與口腔頜面部首發(fā)癌的發(fā)生密切相關(guān)[19]。

有關(guān)報(bào)道[20]稱HPV相關(guān)腫瘤的致癌性改變在空間上僅限于它們發(fā)生的位置。牙齦卟啉單胞菌（P.gingivalis）會導(dǎo)致口腔上皮細(xì)胞產(chǎn)生各種促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，這些炎癥介質(zhì)可以誘導(dǎo)或促進(jìn)細(xì)胞增殖、突變、癌基因激活和血管生成，牙齦卟啉單胞菌還可以加快OSCC細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡。此外，牙齦卟啉單胞菌具有極強(qiáng)的細(xì)胞侵襲性，它在人類的口腔上皮細(xì)胞中可以引起上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這種上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號可能在口腔癌發(fā)展中起到了促進(jìn)作用[21]。細(xì)菌不能直接導(dǎo)致口腔癌的發(fā)生，但是在口腔癌的形成和發(fā)展過程中起到了促進(jìn)作用。

6.其它因素：除了上述因素外，內(nèi)分泌、年齡、機(jī)體的免疫狀態(tài)等也是口腔頜面部多原發(fā)癌的危險(xiǎn)致病因素。Falchook等[22]的研究表明：有唾液腺腫瘤病史的婦女，第二原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率增加，說明內(nèi)分泌失調(diào)對腫瘤的發(fā)生也有一定的影響。由于壽命的延長，暴露因素的增加和機(jī)體免疫狀態(tài)的減退，多原發(fā)癌的發(fā)病率與年齡成正相關(guān)[23]。1953年Slaughter等[24]提出的“區(qū)域癌化”學(xué)說指出在外界致癌因素影響下，特定器官的某一個或一組細(xì)胞基因遺傳不斷累積改變轉(zhuǎn)化為癌前細(xì)胞，癌前細(xì)胞不斷克隆性增殖而成為癌前區(qū)域，在致癌因素持續(xù)作用下，一部分癌前細(xì)胞表現(xiàn)出惡性腫瘤的表型，另一部分無組織學(xué)改變的癌前細(xì)胞仍存在于這一區(qū)域，這個區(qū)域被稱為區(qū)域癌化。Maarten等[25]認(rèn)為首發(fā)癌和第二原發(fā)癌與細(xì)胞克隆有關(guān)，大面積的正常黏膜被一群單克隆來源的病損細(xì)胞代替，第二原發(fā)癌是由首發(fā)癌細(xì)胞克隆發(fā)展而來的具有相同基因改變的腫瘤，首發(fā)癌與第二原發(fā)癌一般相距3到6cm，最遠(yuǎn)可超過7cm，說明癌變克隆的區(qū)域是可以向四周擴(kuò)散的。Braakhuis等[26]提出口腔癌的斑塊-區(qū)域化癌變模型，認(rèn)為口腔癌的發(fā)生是癌基因和抑癌基因累積突變造成的，口腔癌的發(fā)生可能與一些區(qū)域的基因改變有關(guān)，在細(xì)胞分化的早期，干細(xì)胞發(fā)生基因突變，其中就可能包含p53基因突變，突變的p53基因干細(xì)胞與其控制形成的一個子細(xì)胞組成了一個區(qū)域化癌變斑塊，隨著突變基因的不斷增加，斑塊區(qū)域逐漸侵襲性生長并且形成腫瘤。

二、口腔頜面部多原發(fā)癌的診斷

目前多原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)的為1932年Warren和Gates提出的[27]：①每一種腫瘤病理診斷必須為惡性；②每個腫瘤獨(dú)立存在，具有自身的病理形態(tài)及特點(diǎn)；③必須排除轉(zhuǎn)移腫瘤或者復(fù)發(fā)腫瘤。有關(guān)研究[28]表明：早期淺表黏膜癌容易被常規(guī)的內(nèi)窺鏡檢查所忽略，因?yàn)榭谇活M面部首發(fā)癌治療所導(dǎo)致的黏膜炎、水腫和纖維化會影響對黏膜癌的判斷。而內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)（narrow band imaging，NBI）能較準(zhǔn)確的觀察到口腔頜面部多原發(fā)癌的早期黏膜改變，它能識別口腔黏膜細(xì)微的微血管變化，典型的鱗狀上皮發(fā)育異常和早期的鱗狀細(xì)胞癌，早期檢測到口腔和口咽黏膜的改變，為口腔第二原發(fā)癌的早期診斷提供依據(jù)。一項(xiàng)前瞻性的研究[29]顯示：拉曼光譜（Raman spectroscopy）通過光譜特征分析，相比于對側(cè)正常黏膜，腫瘤側(cè)存在更高的DNA和蛋白質(zhì)，可以在分子層面上早期發(fā)現(xiàn)口腔頜面部多原發(fā)癌區(qū)域癌化的黏膜改變，但是它的診斷特異性低，誤診率高。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computerized tomography，PET/CT）是發(fā)現(xiàn)頭頸部癌癥患者無癥狀疾病的有效工具，對頭頸部第二原發(fā)癌的診斷具有重要作用。有一項(xiàng)研究[30]表明：20%的頭頸部癌癥隨訪患者臨床表現(xiàn)不明顯，但是通過PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)有新的或復(fù)發(fā)的疾?。徊⑶业谝淮螔呙钁?yīng)該在12周以后進(jìn)行，否則會有較高的假陽性率，之后每3個月進(jìn)行一次PET/CT檢查；2年之后降低檢查的頻率，改為6～12個月一次，具體的檢查間隔期由主治醫(yī)生評估患病風(fēng)險(xiǎn)后確定。

三、口腔頜面部多原發(fā)癌的治療

1.手術(shù)治療：手術(shù)目前仍然是治療口腔頜面腫瘤的最主要和有效方法[31]?？谇活M面部的首發(fā)癌主要采取手術(shù)治療，對于惡性腫瘤原發(fā)灶要求完全切除，對可能存在淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤要清掃淋巴結(jié)。第二原發(fā)腫瘤切除應(yīng)徹底且包括腫瘤外圍1cm正常組織，但是因?yàn)榻M織攣縮，正常的解剖結(jié)構(gòu)被破壞，以及首發(fā)癌的手術(shù)治療或放療導(dǎo)致血液循環(huán)受損，同側(cè)第二原發(fā)癌的手術(shù)治療較對側(cè)更加困難。此外，同側(cè)的淋巴引流通道因首次治療而改變，使得疾病的轉(zhuǎn)移控制更加困難，但是接受手術(shù)治療的口腔頜面部多原發(fā)癌患者比未接受手術(shù)治療的患者具有更高的生存率[32]。對于手術(shù)可能造成頜面畸形的，應(yīng)在術(shù)中同期或者術(shù)后二期施行整復(fù)手段，血管重建最主要的皮瓣為股前外側(cè)皮瓣，因?yàn)樗慕M織量大，血運(yùn)豐富，具有較強(qiáng)的抗感染能力[33]?？谇活M面部第二原發(fā)癌采取手術(shù)治療時應(yīng)仔細(xì)鑒別是否為原發(fā)癌，切勿將單原發(fā)癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)混淆。多原發(fā)癌的治療效果要比轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌好，再次治愈的希望大。一般情況下，頭頸部多原發(fā)癌較單發(fā)癌預(yù)后差[34]，第二原發(fā)癌在頭頸部的患者比在頭頸部之外的癌癥患者生存率高[35]。

2.再放射治療：Velez等[36]證明再放療的可行性和有效性，但是對再放療的射線劑量要求更加嚴(yán)格，應(yīng)達(dá)到高精度、高療效、高劑量和低損傷的特點(diǎn)，正常組織盡可能接受最小的放射量，而腫瘤接受最大的放射量，避免因再次放療而出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。只有那些沒有明顯既往放療并發(fā)癥的患者才適合再放療[37]。調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）由于較好的低劑量優(yōu)勢，被廣泛用于口腔癌治療[31]，其手術(shù)聯(lián)合放療的劑量常為50Gy～73Gy，根治性患者的劑量常為56.4Gy～77Gy。三維適形放療（3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）是一種高精度的放療技術(shù)[38]，利用三維放療計(jì)劃系統(tǒng)，達(dá)到對口腔頜面部腫瘤的針對性放療，降低對周圍組織的損害。

3.生物治療：口腔頜面部惡性腫瘤的常用生物治療包括基因治療、靶向治療和免疫治療?；蛑委煟╣ene therapy）是利用病毒等為載體，主要通過瘤內(nèi)注射、動脈內(nèi)灌注、靜脈滴注、灌注等[39]方式向腫瘤細(xì)胞內(nèi)定向?qū)胪庠葱缘囊职┗?，以修?fù)缺陷基因或替換細(xì)胞基因組的特定部分，包括基因糾正、基因替換、基因擴(kuò)增等[40]方法，使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到正常細(xì)胞周期，從腫瘤的起源—異?；蛏先コ[瘤病因，達(dá)到治愈目的。口腔癌患者由于口腔頜面部血運(yùn)豐富，主要采用動脈內(nèi)灌注的方式給藥[41]?；蛑委煹寞煶套詈檬?2小時為一個周期，并且重復(fù)給藥10次以保持癌細(xì)胞中p53的高表達(dá)率，同時與手術(shù)、放療和化療聯(lián)合以達(dá)到最佳治療效果[39]。

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對致癌位點(diǎn)的治療方式，OSCC患者常用的靶點(diǎn)為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）,通過向患者體內(nèi)靜脈滴注單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）封閉癌細(xì)胞表面的EGFR，從而抑制相關(guān)的信號通路，發(fā)揮靶向治療的作用[42]。西妥昔單抗抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，它主要配合傳統(tǒng)化療進(jìn)行，可以有效治療晚期OSCC患者及化療抵抗者[43]。但是由于患者個體的差異，使得針對EGFR的單抗藥物在不同的癌癥中有不同的效果，部分患者對單抗藥物具有耐藥性，達(dá)不到治療的預(yù)期效果[44]，并且靶向治療也會有較強(qiáng)毒副作用[45]。所以我們應(yīng)該在靶向治療的整個治療過程中評估腫瘤病灶，評價(jià)藥物作用，如果治療無效或者腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，就應(yīng)立即停止靶向治療而采用其他的治療方法，并在治療結(jié)束后密切隨訪。

免疫治療（immunotherapy）旨在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)以根除癌細(xì)胞[46]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是一種廣泛有效的免疫療法，可阻斷抑制性免疫檢查點(diǎn)途徑，以重新激活針對癌癥的免疫反應(yīng)。PD-1蛋白可由T細(xì)胞表達(dá)，通過PD-L1連接，通常由腫瘤細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制，并作為腫瘤免疫逃避的機(jī)制，抗PD-1/PD-L1 ICIs可通過PD-1/PD-L1途徑阻斷抑制性信號傳導(dǎo)，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性[47]。這種療法對于HNSCC患者有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，目前開展的免疫治療大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段，為了確保患者治療的安全性與有效性，應(yīng)由包括口腔頜面外科、腫瘤內(nèi)科和免疫學(xué)等在內(nèi)的多學(xué)科專家參與治療，且應(yīng)在開展治療之前進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測，以預(yù)測HNSCC患者的預(yù)后，更有針對性的制定個體化的治療方案。

4.綜合序列治療：口腔頜面部多原發(fā)癌可以采取以手術(shù)為主的綜合療法[48]，特別是手術(shù)+放療+化療三聯(lián)療法。這種因人而異的個體化治療方案，也被稱為綜合序列治療（combined and sequential therapy）。有研究[49]顯示：使用氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物S-1化療，頭頸部鱗癌患者放療+化療治療的5年生存率高于單純放療,并且聯(lián)合療法可能會降低第二原發(fā)癌的發(fā)生率。當(dāng)口腔頜面部多原發(fā)癌分布過于廣泛，不宜采取手術(shù)治療或者年老體弱伴有嚴(yán)重全身器質(zhì)性疾病的患者，姑息治療可以減輕患者痛苦，改善患者生存質(zhì)量。對于預(yù)后不良的患者，手術(shù)治療或者再放療都不再適用，最佳的選擇就是姑息治療[37]。

四、口腔頜面部多原發(fā)癌的預(yù)防

口腔頜面部多原發(fā)癌的診療工作必須貫徹預(yù)防為主的方針。消除致病因素，戒煙戒酒，不吃過燙刺激的食物及時處理口腔殘根殘冠及癌前病損（precancerous lesion）[50]?？谇话┑幕瘜W(xué)預(yù)防是基于如下兩個條件:第一，口腔黏膜的癌前病變可以用化學(xué)藥物預(yù)防，防止惡性轉(zhuǎn)化；第二，在治愈性治療結(jié)束后，通過化學(xué)預(yù)防對患者進(jìn)行治療，可以降低口腔癌的復(fù)發(fā)或者第二原發(fā)癌的發(fā)生；類視黃醇（維甲酸或維A酸）（retinoid）是維生素A及其衍生物的統(tǒng)稱，在細(xì)胞水平上，維甲酸的作用是由兩類維甲酸受體（RAR和RXR）介導(dǎo)的，它們可以形成特定的維甲酸反應(yīng)元件（retinoic acid response elements，RERs），這些維甲酸反應(yīng)元件和其他激素由維甲酸受體介導(dǎo)，通過改變基因表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和誘導(dǎo)凋亡[51]。類視黃醇已經(jīng)被證實(shí)了對口腔黏膜癌前病變有治療作用，對于頭頸第二原發(fā)癌的早期預(yù)防也有一定的作用，但是維甲酸只能小劑量的治療，它可能會造成患者頭痛、結(jié)膜炎、唇炎等[52]。有學(xué)者[51]提出α-生育酚（α-tocopherol,）、β-胡蘿卜素（β-carotene）和抗壞血酸（ascorbic acid）聯(lián)合化學(xué)預(yù)防，可以降低化學(xué)藥物的副作用和第二原發(fā)癌的發(fā)生率。