張達(dá)，劉敏，黎杰，王培

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療中心

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，約80%的宮頸癌在不同治療階段需要進(jìn)行放療[1]，因此，放療在宮頸癌治療中具有重要地位。宮頸癌靶區(qū)一般包括子宮體、宮頸、宮旁、陰道、淋巴引流區(qū)和陽性淋巴結(jié)等。靶區(qū)體積較大、形狀復(fù)雜，周圍危及器官(organs at risk,OAR)較多，主要為膀胱、直腸、小腸、股骨頭、盆骨、髂骨等。調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)能夠有效降低OAR受量，降低放療毒性反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。而容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(volumetric modulated arc therapy,VMAT)比IMRT增加了更多的優(yōu)化控制點(diǎn)，可得到更適形的劑量分布，且治療時(shí)間更短，治療效率更高[2-3]。Monaco計(jì)劃系統(tǒng)(Elekta Instrument AB,Stockholm,Sweden)采用蒙特卡洛(Monte Carlo,MC)算法，為計(jì)劃設(shè)計(jì)提供兩種優(yōu)化模式：靶區(qū)優(yōu)先(Pareto)和正常器官優(yōu)先(Constrained)。兩種優(yōu)化模式通過在優(yōu)化過程中不同約束條件的權(quán)重優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)相同優(yōu)化條件下，兩種模式的互斥[4]。Monaco默認(rèn)采用Constrained優(yōu)化方式，其優(yōu)化過程優(yōu)先考慮對(duì)OAR的保護(hù)，即對(duì)正常組織設(shè)置相同的權(quán)重，在優(yōu)化過程中不斷調(diào)整各約束條件的權(quán)重來首先滿足正常器官限量。通常情況下，如果某項(xiàng)約束條件較難達(dá)到，系統(tǒng)將加大權(quán)重，直到權(quán)重達(dá)到最大，則停止該項(xiàng)條件優(yōu)化。因此在物理約束條件很嚴(yán)格甚至出現(xiàn)約束矛盾時(shí)，Constrained模式同樣可以容易地實(shí)現(xiàn)劑量分布。Constrained優(yōu)化模式在絕大多數(shù)臨床情況下都非常有效。而Pareto模式與Constrained模式相反，在優(yōu)化過程中放松對(duì)正常組織的限制，以滿足靶區(qū)劑量要求。因此，理論上Pareto會(huì)獲得更好的靶區(qū)劑量分布，而Constrained則更好保護(hù)OAR。本文將從劑量學(xué)上比較宮頸癌在固定野調(diào)強(qiáng)和VMAT方式下，不同優(yōu)化模式(Pareto和Constrained)的劑量學(xué)差異。

1 材料與方法

1.1 病例選取

選取我中心2019年10月～2019年12月治療的22例未進(jìn)行手術(shù)行根治性放療的宮頸鱗癌患者，年齡(51±9)歲(均值±方差)，中位年齡50歲。

1.2 定位及CT掃描

所有病例均采用仰臥位，雙手交叉抱肘置于前額，由熱塑模固定體位。掃描前叮囑排空直腸，并于半小時(shí)前排空膀胱后飲水500 mL。膀胱充盈后由Philips Brilliance大孔徑CT(Philips Healthcare,Best,Netherlands)進(jìn)行掃描，掃描范圍從L1椎體上緣至恥骨聯(lián)合下5 cm，層厚0.3 cm。

1.3 靶區(qū)及OAR勾畫

放療醫(yī)生根據(jù)RTOG0418共識(shí)勾畫靶區(qū)[5]，臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)包括全部宮頸、子宮體和宮旁組織。若陰道未受侵，則勾畫陰道上1/3段；陰道上段受侵，則勾畫陰道上2/3；陰道下段受侵，則勾畫整個(gè)陰道。盆腔淋巴引流區(qū)根據(jù)血管走向進(jìn)行勾畫，包括髂總淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)。將CTV外放不同距離形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)，其中，宮頸外放1.2 cm，子宮體外放1.5 cm，宮旁、陰道和淋巴引流區(qū)外放0.5 cm。

1.4 計(jì)劃系統(tǒng)與設(shè)備

所有計(jì)劃都在Monaco 5.11治療計(jì)劃系統(tǒng)上進(jìn)行設(shè)計(jì)，治療設(shè)備為Elekta公司的Infinity直線加速器(Elekta Instrument AB,Stockholm, Sweden)。

1.5 處方劑量和計(jì)劃設(shè)計(jì)

所有患者均為第一程治療，劑量為1.8Gy/次，25次，總劑量為45Gy，分別采用固定野調(diào)強(qiáng)中的dMLC和VMAT兩種調(diào)強(qiáng)方式，其中dMLC為9野(9F)，機(jī)架角度分別為180°、140°、100°、60°、20°、340°、300°、260°、220°，每個(gè)射野設(shè)置30個(gè)控制點(diǎn)；VMAT為1個(gè)射野2個(gè)全弧，每個(gè)弧設(shè)置90個(gè)控制點(diǎn)。在相同的優(yōu)化條件下，分別采用Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式設(shè)計(jì)計(jì)劃。

1.6 計(jì)劃評(píng)估

將PTV的劑量歸一到≥95%的體積，利用劑量-體積直方圖評(píng)估靶區(qū)和OAR，其中，靶區(qū)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：最大劑量Dmax、平均劑量Dmean、適形指數(shù)(conformity index, CI)、均勻性指數(shù)(homogeneity index, HI)。OAR評(píng)估參數(shù)包括膀胱V40、直腸V40、小腸V30、左右股骨頭平均劑量Dmean和盆骨V30。膀胱、直腸和小腸的1 cm3體積受照劑量(D1cc)。機(jī)器參數(shù)指標(biāo)包括：出束時(shí)間(deliver time)、子野數(shù)(segment)和機(jī)器跳數(shù)(monitor units, MUs)。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

所有指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)在MATLAB 2015a(The MathWorks,Inc.Natick,MA)上進(jìn)行，數(shù)據(jù)采用均值±方差形式表示。對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)首先進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，以驗(yàn)證其正態(tài)性。如果數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布，則先進(jìn)行數(shù)學(xué)變換，以滿足正態(tài)性要求。對(duì)不同調(diào)強(qiáng)方式和不同優(yōu)化模式的計(jì)算結(jié)果的參數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)比較

在dMLC和VMAT調(diào)強(qiáng)方式下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)靶區(qū)劑量的影響列于表1中。

在dMLC調(diào)強(qiáng)方式下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)靶區(qū)劑量參數(shù)沒有明顯影響(P均大于0.05)；對(duì)于VMAT，靶區(qū)劑量參數(shù)在兩種優(yōu)化模式之間差異同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.05)。但dMLC和VMAT兩種調(diào)強(qiáng)方式對(duì)靶區(qū)劑量參數(shù)影響不同。對(duì)于Dmax，在Pareto模式下，VMAT比dMLC明顯增加(P<0.001)；在Constrained模式下，VMAT明顯高于dMLC(P<0.001)。對(duì)Dmean，Pareto模式下，VMAT明顯高于dMLC(P=0.002)；Constrained模式下，VMAT同樣明顯高于dMLC(P<0.001)。對(duì)于CI，在Pareto和Constrained模式下，VMAT和dMLC調(diào)強(qiáng)方式對(duì)其均無明顯影響(P均大于0.05)。對(duì)于HI，在兩種優(yōu)化模式下，VMAT均明顯高于dMLC(P均小于0.001)。

2.2 OAR劑量學(xué)比較

在dMLC和VMAT調(diào)強(qiáng)方式下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)OAR劑量學(xué)的影響如表2所示。

在dMLC和VMAT兩種調(diào)強(qiáng)方式下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)膀胱V40、直腸V40、小腸V30、盆骨V30和左右股骨頭Dmean均無顯著性影響(P均大于0.05)。但不同調(diào)強(qiáng)方式和不同優(yōu)化模式對(duì)D1cc的影響卻不一致。對(duì)于dMLC調(diào)強(qiáng)方式，Constrained模式下膀胱和直腸D1cc明顯小于Pareto模式(P均小于0.05)；而小腸D1cc在兩種優(yōu)化模式下差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。對(duì)于VMAT方式，Constrained模式下膀胱和直腸D1cc明顯小于Pareto模式(P均小于0.001)；小腸D1cc在兩種優(yōu)化模式下差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.488)。

膀胱、直腸和小腸在Pareto優(yōu)化模式下，VMAT調(diào)強(qiáng)D1cc明顯高于dMLC(P均小于0.001)；Constrained模式下，VMAT的D1cc同樣顯著高于dMLC(P均小于0.001)。在Perato和Constrained模式下，不同調(diào)強(qiáng)方式對(duì)左右股骨頭Dmean沒有明顯影響(P均大于0.05)。

2.3 機(jī)器參數(shù)比較

在dMLC和VMAT調(diào)強(qiáng)方式下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)出束時(shí)間、子野數(shù)和MUs的影響見表3。

dMLC調(diào)強(qiáng)方式時(shí)，Constrained模式出束時(shí)間明顯高于Pareto模式(P=0.045)，在VMAT時(shí)，兩種模式下差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.108)。調(diào)強(qiáng)方式對(duì)出束時(shí)間影響明顯。在Pareto模式下，VMAT出束時(shí)間明顯低于dMLC(P<0.001)；同樣，在Constrained模式下，VMAT出束時(shí)間明顯低于dMLC(P<0.001)。

在dMLC調(diào)強(qiáng)模式下，Pareto和Constrained兩種模式對(duì)子野數(shù)沒有明顯影響(P=0.054)；同樣，對(duì)于VMAT，Pareto和Constrained子野數(shù)差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.305)。在Pareto和Constrained兩種模式下，VMAT的子野數(shù)均明顯小于dMLC(P均小于0.001)。

對(duì)于MUs，dMLC方式，Pareto和Constrained兩種模式下兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.537)；在VMAT下，兩者同樣差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.270)。在Pareto模式下，VMAT明顯高于dMLC(P=0.041)；Constrained模式，VMAT與dMLC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.134)。

3 討 論

宮頸癌放射治療一般由內(nèi)照射和外照射相融合，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟推薦的治療方案是盆腔外照射給予45～54 Gy劑量，同時(shí)輔以內(nèi)照射[6]。近10年來，宮頸癌外照射已由三維適形放療發(fā)展到IMRT[7]。IMRT利用多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator,MLC)進(jìn)行射束約束，使靶區(qū)劑量與腫瘤組織相適形，同時(shí)能最大限度減少周圍正常組織劑量，提高腫瘤的治療增益比[8]。VMAT技術(shù)作為調(diào)強(qiáng)與旋轉(zhuǎn)治療的結(jié)合，將MLC運(yùn)動(dòng)、機(jī)架旋轉(zhuǎn)和劑量率調(diào)整等多種因素相融合，實(shí)現(xiàn)射野大小、形狀和方向的動(dòng)態(tài)變化，完成射線劑量的強(qiáng)度調(diào)整。作為一種新型的調(diào)強(qiáng)實(shí)現(xiàn)方式，VMAT具有兩方面優(yōu)勢：更短的治療時(shí)間和更少的雜散劑量[9]。前者表明VMAT具有更高的執(zhí)行效率。本研究結(jié)果中，雖然VMAT具有更高的MUs，子野數(shù)和出束時(shí)間反而更少，這是由于VMAT技術(shù)在機(jī)架旋轉(zhuǎn)的同時(shí)機(jī)器出束，且機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度和劑量率都可連續(xù)變化，使子野數(shù)更少，機(jī)器執(zhí)行效率更高。本研究結(jié)果表明VMAT具有更高的HI，說明其具有更好的劑量均勻性，可減少身體雜散劑量，更少的雜散輻射可降低二次致癌的風(fēng)險(xiǎn)[9]。另一方面，VMAT的MUs高于dMLC，這可能是我們的優(yōu)化首先滿足靶區(qū)劑量要求，控制點(diǎn)數(shù)設(shè)置和加速器自身特性不同造成的。更高的MUs意味著低劑量體積的增加，因此，對(duì)于某些射線敏感的組織和細(xì)胞，如骨髓造血干細(xì)胞[10]，這些低劑量輻射會(huì)產(chǎn)生一定的放射性毒性。與dMLC計(jì)劃相比，VMAT出束時(shí)間縮短為2～4 min，治療時(shí)間減少的同時(shí)，治療過程中位置移動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低，從而降低了靶區(qū)和器官的移動(dòng)誤差，提高了放療精準(zhǔn)度。

本文利用Monaco計(jì)劃系統(tǒng)，研究了9野dMLC和VMAT兩種調(diào)強(qiáng)技術(shù)下，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)靶區(qū)劑量、OAR和機(jī)器參數(shù)的影響。所有計(jì)劃的劑量分布和劑量參數(shù)都滿足臨床要求。我們的研究表明，這些計(jì)劃在臨床上的差異并不大，僅僅在某些劑量參數(shù)上有差異。對(duì)于靶區(qū)，Pareto和Constrained兩種優(yōu)化模式對(duì)劑量參數(shù)無明顯影響。VMAT靶區(qū)具有更高的Dmax、Dmean和HI，這一結(jié)果與王寧等[11]、孫永健等[12]、Cozzi等[13]一致，表明VMAT可以為靶區(qū)劑量提供更好的適形度，但需要更嚴(yán)格地控制最大劑量。對(duì)正常組織而言，不同調(diào)強(qiáng)方式和不同優(yōu)化模式對(duì)其體積劑量均無顯著影響，這結(jié)果與唐成瓊等[14]研究一致。另一方面，靶區(qū)CI也無明顯變化，這一結(jié)果可能與我們使用9野調(diào)強(qiáng)有關(guān)，因?yàn)殡S著射野數(shù)量增加，IMRT的劑量分布會(huì)接近甚至優(yōu)于VMAT[15]。對(duì)膀胱、直腸和小腸來說，Pareto模式和VMAT對(duì)高劑量控制不如Constrained模式和dMLC。因此，在使用VMAT技術(shù)和Pareto模式時(shí)需要嚴(yán)格限制正常組織的高劑量，避免劑量熱點(diǎn)落到這些器官上。對(duì)于VMAT，Monaco中采用半開鉛門技術(shù)，即一個(gè)弧只輻照射野等中心點(diǎn)所在矢狀軸左側(cè)或右側(cè)靶區(qū)，每個(gè)弧只負(fù)責(zé)矢狀軸左側(cè)或右側(cè)靶區(qū)和正常器官限量之間的劑量分配，因此可獲得更好的靶區(qū)適形性和均勻性；而位于人體中間部位的膀胱、直腸受照射體積降低，理論上可以降低其受量。

綜上所述，在滿足靶區(qū)劑量的要求下，無論使用dMLC還是VMAT技術(shù)，Pareto或者Constrained模式，用于宮頸癌放療計(jì)劃設(shè)計(jì)都能達(dá)到正常器官限制條件，滿足臨床治療需求。與dMLC計(jì)劃相比，VMAT技術(shù)可以明顯縮短治療時(shí)間，提高治療效率，且靶區(qū)均勻性更好，但對(duì)膀胱、直腸和小腸的高劑量控制不如dMLC。另一方面，Constrained模式對(duì)膀胱、直腸和小腸的高劑量控制也略優(yōu)于Pareto模式。因此，在使用Monaco計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)宮頸癌計(jì)劃時(shí)，推薦采用VMAT技術(shù)，可獲得更好的劑量分布和更高的治療效率。在一般宮頸癌計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)推薦采用Pareto模式，以獲得更好的靶區(qū)劑量，但要注意對(duì)最大劑量的控制。如果對(duì)某些器官有特殊要求，則采用Constrained模式，可更好保護(hù)OAR。

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