Graul A I, Sorbera L A

（ 科睿唯安 ）

（接2021年第11期）

16 眼科藥物

依托普萘醇（Eysuvis）是一種外用皮質(zhì)類固醇，于2020年獲FDA批準(zhǔn)用于一種新適應(yīng)證，即干眼癥。該藥是一種根據(jù)反向代謝思路設(shè)計(jì)的皮質(zhì)類固醇，已用于治療其他眼部疾病20年，具有良好的安全性特征[42]。依托普萘醇的這一新劑型由Kala Pharmaceuticals開發(fā)，該公司基于干眼癥這一新適應(yīng)證（短期治療，最長(zhǎng)2周）在STRIDE-1、STRIDE-2和 STRIDE-3研 究（NCT02819284、NCT02813265和NCT02188160）中獲得的有利結(jié)果，在美國(guó)提交了NDA申請(qǐng)。Eysuvis是一種利用AMPPLIFY?黏液穿透顆粒（MPP）藥物遞送技術(shù)制成的納米混懸劑，于10月獲批，并于2020年12月上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款用于治療干眼癥的眼用皮質(zhì)類固醇藥物。

17 代謝疾病藥物

2月，F(xiàn)DA分別批準(zhǔn)了Esperion Therapeutics的貝派度酸（Nexletol）和貝派度酸/依折麥布（Nexlizet），這2種藥物均適用于在控制飲食和服用最大耐受劑量他汀類藥物的基礎(chǔ)上，輔助治療雜合體家族性高膽固醇血癥或需要進(jìn)一步控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者。Nexletol和Nexlizet分別于3月和6月在美國(guó)上市。這2種產(chǎn)品也于同年晚些時(shí)候在歐盟獲得批準(zhǔn)，分別以商品名Nilemdo和Nustendi上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性異常血脂癥成人患者。貝派度酸是一種ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）抑制劑首創(chuàng)新藥。ACLY作用于他汀類藥物靶點(diǎn)HMG-CoA還原酶的上游，在其催化作用下，在線粒體外將檸檬酸裂解為草酰乙酸和乙酰輔酶A。抑制脂肪酸合成酶將減少乙酰輔酶A的總生成量，從而限制了脂肪酸和膽固醇生物合成所需的二碳單位[43]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是另一個(gè)相對(duì)較新的降低低密度脂蛋白膽固醇的靶點(diǎn)。PCSK9是一種循環(huán)蛋白，可通過促進(jìn)低密度脂蛋白受體（LDLR）的降解發(fā)揮其升高血膽固醇水平的作用，減少該物質(zhì)可降低低密度脂蛋白膽固醇和心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。截至目前，已有2種抗PCSK9單克隆抗體阿利庫單抗和依伏庫單抗用于治療高膽固醇血癥；然而，由于其成本高昂，其僅限用于極高危心血管疾病患者。2020年底，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)小分子干擾核糖核酸（siRNA）和PCSK9表達(dá)抑制劑inclisiran（Leqvio；諾華）用于治療高膽固醇血癥或混合性異常血脂癥成人患者。該藥物基于強(qiáng)有力的ORION臨床研究結(jié)果獲得批準(zhǔn)。在該研究中，inclisiran可在既往接受了最大耐受劑量的他汀類藥物治療后仍無法降低低密度脂蛋白膽固醇的患者中，有效且持續(xù)地降低低密度脂蛋白膽固醇水平，最大降幅可達(dá)52%[44]。該藥僅需每年給藥2次，預(yù)期inclisiran在患者中可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期用藥依從性。諾華在獲得Alnylam的授權(quán)許可后對(duì)該藥進(jìn)行了開發(fā)。

2020年3月，印度藥品管理局（DCGI）批準(zhǔn)了Zydus Cadila提交的saroglitazar magnesium（Lipaglyn）的新藥上市申請(qǐng)（NDA），用于治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH），使得這款PPARα/γ雙重激動(dòng)劑成為該適應(yīng)證的全球首款上市藥物。Zydus報(bào)告了一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)（EVIDENCES II研究）獲得的有利結(jié)果。該研究采用肝活檢評(píng)價(jià)的方法，在印度NASH患者中將saroglitazar與安慰劑進(jìn)行了比較。該研究在52周結(jié)束時(shí)采用肝活檢評(píng)價(jià)NASH患者的肝組織學(xué)改善情況，結(jié)果表明研究達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)。Saroglitazar可顯著減少肝臟脂肪和肝酶水平并降低疾病活動(dòng)度。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（EVIDENCES I研究）中，saroglitazar治療對(duì)NAFLD患者的肝酶和血脂水平均有所改善。一項(xiàng)在美國(guó)NASH患者中進(jìn)行的saroglitazar臨床Ⅱ期試驗(yàn)（EVIDENCES IV）也達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)。這是PPAR激動(dòng)劑的新適應(yīng)證，該藥最先于2013年在印度上市，當(dāng)時(shí)獲批的適應(yīng)證為治療他汀類藥物單藥治療無法控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高三酰甘油血癥；2020年1月獲批用于治療2型糖尿病。2020年12月，DCGI批準(zhǔn)了saroglitazar的擴(kuò)大適應(yīng)證非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），包括非酒精性脂肪肝（單純性脂肪變性）和NASH。

在高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中，促尿酸排泄藥主要通過抑制近端腎小管上皮細(xì)胞對(duì)尿酸鹽陰離子的重吸收，促進(jìn)腎臟對(duì)尿酸的排泄來降低尿酸水平。人陰離子交換器URAT1（尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，又稱溶質(zhì)載體家族22成員12）是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員，已發(fā)現(xiàn)其為尿酸排泄過程的中心介質(zhì)，并且抑制URAT1已被確定為大多數(shù)現(xiàn)有促尿酸排泄藥物的作用機(jī)制，該機(jī)制可防止尿酸被腎臟重吸收，從而促進(jìn)其排泄。2020年1月，新型URAT1抑制劑dotinurad（Urece；日本富士藥品）在日本獲批，并于5月由其商業(yè)化合作伙伴持田（Mochida）公司上市。

11月下旬，Rhythm Pharmaceuticals開發(fā)的黑皮質(zhì)素受體4激動(dòng)劑setmelanotide（Imcivree）獲得FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)的阿黑皮素原（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1（PCSK-1）或瘦素受體（LEPR）缺陷型肥胖癥成人和6歲及以上未成年患者的長(zhǎng)期體質(zhì)量管理。此項(xiàng)批準(zhǔn)使得setmelanotide成為首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療此類罕見遺傳性肥胖癥的療法。這3種極端罕見類型的肥胖癥是由POMC、PCSK1或LEPR基因變異引起的疾病，患者下丘腦中的黑皮質(zhì)素受體4調(diào)節(jié)通路被破壞，而該通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體的饑餓感、能量消耗和體質(zhì)量。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥患者在兒童期即受到極度饑餓和食欲亢進(jìn)的困擾，從而導(dǎo)致早發(fā)性重度肥胖。作為MC4受體激動(dòng)劑，setmelanotide旨在恢復(fù)因黑皮質(zhì)素受體4上游的基因缺陷而受損的MC4受體通路活性。該藥獲批后，F(xiàn)DA為Rhythm公司授予了罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)資格證書。FDA既往曾針對(duì)setmelanotide治療黑皮質(zhì)素受體4通路上游基因缺陷型肥胖癥的適應(yīng)證授予了突破性療法資格，以及針對(duì)POMC（包括PCSK1）和LEPR缺陷型肥胖癥的適應(yīng)證授予了孤兒藥資格認(rèn)定。Rhythm預(yù)計(jì)該藥物將于2021年第1季度在美國(guó)上市。

6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ultragenyx公司的三庚酸甘油酯（Dojolvi）作為卡路里和脂肪酸的來源，用于治療通過分子診斷證實(shí)的長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化障礙（LCFAOD）的兒童和成人患者。三庚酸甘油酯是一種高度純化、人工合成的7碳脂肪酸三酰甘油，專門設(shè)計(jì)用于為L(zhǎng)C-FAOD患者提供中鏈、奇數(shù)碳脂肪酸作為能量來源和代謝產(chǎn)物的替代品。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療LC-FAOD的療法。由于存在包括早亡在內(nèi)的嚴(yán)重結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，LC-FAOD已被美國(guó)和某些歐洲國(guó)家納入新生兒篩查項(xiàng)目中。Dojolvi被認(rèn)定為治療該罕見兒科疾病的孤兒藥。Ultragenyx于2013年從美國(guó)貝勒研究所獲得了三庚酸甘油酯的全球獨(dú)家授權(quán)，該產(chǎn)品于7月在美國(guó)（首個(gè)市場(chǎng)）上市。

原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）是一種極罕見的疾病，該疾病是由于體內(nèi)草酸鹽生成過多導(dǎo)致草酸鈣結(jié)晶在腎臟和尿路中沉積，并可導(dǎo)致形成疼痛性和反復(fù)性腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥。腎損傷是在草酸鹽引起的腎小管毒性、腎臟中草酸鈣沉積和草酸鈣結(jié)石引起的尿路梗阻的共同作用下產(chǎn)生的。腎功能受損后會(huì)加重病情，這是由于過量的草酸鹽無法正常排出，進(jìn)而逐漸在骨骼、眼部、皮膚和心臟中蓄積和結(jié)晶，最終導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡。該病的治療選擇非常有限，包括頻繁進(jìn)行腎臟透析或進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植。盡管少數(shù)患者對(duì)維生素B6治療產(chǎn)生應(yīng)答，但迄今為止尚未有獲批用于PH1的治療藥物。11月，EC和FDA均批準(zhǔn)了Alnylam的lumasiran（Oxlumo）上市許可，該藥物被用于治療所有年齡段的PH1患者。Lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA，其負(fù)責(zé)編碼乙醇酸氧化酶（GO）。通過降解HAO1 mRNA并減少GO的合成，lumasiran可阻斷直接導(dǎo)致PH1臨床表現(xiàn)的毒性代謝物的草酸鹽的生成。Lumasiran在歐盟被授予PRIME資格和孤兒藥資格，并獲得加速審評(píng)資格。該藥物在同年早些時(shí)候被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格、突破性療法和兒科罕見疾病資格。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）通過“藥品早期獲取計(jì)劃”對(duì)lumasiran給予了積極評(píng)價(jià)；根據(jù)該計(jì)劃，在英國(guó)，符合條件的患者甚至可以在EC批準(zhǔn)之前獲得該藥。Lumasiran于年底前不久在美國(guó)和歐盟上市。

Libmeldy是一種治療罕見病異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）的新型基因療法，于12月下旬獲得EC的正式上市許可。MLD是一種危及生命的代謝系統(tǒng)遺傳性疾病，在活產(chǎn)兒中患病率約為1/100 000。MLD由芳基硫酸酯酶A（ARSA）基因突變引起，這種突變導(dǎo)致硫苷脂在腦組織和身體其他部位（包括肝臟、膽囊、腎臟和/或脾臟）中蓄積。隨時(shí)間推移，神經(jīng)系統(tǒng)受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如行為和運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能退化、重度痙攣和癲癇發(fā)作。MLD患者會(huì)逐漸喪失運(yùn)動(dòng)、言語、吞咽、進(jìn)食和視物的能力。在晚發(fā)嬰兒型MLD中，患者在發(fā)病后5年的死亡率估計(jì)為50%，10年時(shí)為44%。早發(fā)型MLD包括2種疾病突變：晚發(fā)嬰兒型（LI）和早發(fā)青少年型（EJ）。該療法獲批的適應(yīng)證是無該病臨床表現(xiàn)的LI型和EJ型，或具有該病早期臨床表現(xiàn)的EJ型，這類患者仍有獨(dú)立行走能力，且認(rèn)知功能還未出現(xiàn)降低。Libmeldy為一次性療法，旨在糾正引起MLD的潛在基因缺陷。治療時(shí)，需要從患者體內(nèi)采集自身造血干細(xì)胞（HSC），隨后使用自滅活慢病毒載體將ARSA基因的功能性拷貝插入HSC的基因組中；最后將經(jīng)過基因工程改造的細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。Orchard Therapeutics的這一療法獲得了批準(zhǔn)。該公司于2018年從葛蘭素史克收購(gòu)了Libmeldy，其由 Ospedale San Raffaele、Fondazione Telethon和葛蘭素史克聯(lián)合開發(fā)。

18 中毒和藥物濫用的治療藥物

2018年在法國(guó)獲批用于新適應(yīng)證酒精依賴癥的GABA-B受體激動(dòng)劑巴氯芬（Baclocur；Ethypharm）最終于2020年初上市。該藥最初于20世紀(jì)70年代上市，用于治療痙攣?；?0余年的研究，巴氯芬片（10、20、30和40 mg）于2018年獲批用于治療成人酒精依賴癥。然而，僅幾個(gè)月后，多個(gè)規(guī)格的制劑撤市；30 mg規(guī)格制劑被暫停銷售。

19 診斷試劑

6月，放射診斷試劑flortaucipir F18（Tauvid；禮來）獲得FDA批準(zhǔn)，用于腦部正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像，用于評(píng)估認(rèn)知功能受損的成人患者大腦中聚集性tau神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的密度和分布情況，以診斷阿爾茨海默?。ˋD）。Tauvid是首款也是唯一一款獲批用于腦內(nèi)tau NFT成像的診斷試劑，由禮來全資子公司Avid Radiopharmaceuticals開發(fā)。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)Tauvid進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在第1項(xiàng)研究（研究1）中，64例認(rèn)知功能正常/受損的終末期患者同意接受Tauvid成像并參與死后腦捐贈(zèng)計(jì)劃，對(duì)比他們生前使用Tauvid拍攝的圖像的閱片報(bào)告與尸檢時(shí)tau病理分析報(bào)告（基于對(duì)成像結(jié)果設(shè)盲的獨(dú)立病理科醫(yī)生的評(píng)分）。本研究結(jié)果符合其預(yù)設(shè)的成功標(biāo)準(zhǔn)，即在主要療效隊(duì)列中，閱片報(bào)告的準(zhǔn)確性為92% ～ 100%，特異性為52% ～ 92%。在第2項(xiàng)研究（研究2）中，另外5名閱片人評(píng)價(jià)了來自于研究1的終末期患者（加上18例額外的終末期患者）的圖像和159例正在接受AD評(píng)估的認(rèn)知功能受損患者（適應(yīng)證人群）的圖像。此外，本研究結(jié)果也符合另一項(xiàng)預(yù)設(shè)的成功標(biāo)準(zhǔn)，即對(duì)Tauvid閱片報(bào)告與NFT病理學(xué)報(bào)告的一致性進(jìn)行比較。此外，針對(duì)研究2中的241名患者的圖像的閱片報(bào)告，采用Fleiss’ kappa統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)不同閱片人評(píng)價(jià)的一致性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示一致性為0.87。臨床試驗(yàn)中報(bào)告的最常見不良反應(yīng)為頭痛、注射部位疼痛和血壓升高。禮來公司表示，預(yù)計(jì)Tauvid將在2021年初上市，需由醫(yī)生開具處方，并由指定的PET放射性藥房供應(yīng)。該診斷試劑的商業(yè)可及性有限，將根據(jù)商業(yè)需求和支付者報(bào)銷政策擴(kuò)大供應(yīng)范圍。

Zionexa于5月 宣 布，F(xiàn)DA已 批 準(zhǔn) 其fluoroestradiol F18（Cerianna）作為分子顯像劑上市。Cerianna適用于PET成像，作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者檢測(cè)雌激素受體陽性病變時(shí)活檢的輔助檢查方法，是首款經(jīng)FDA批準(zhǔn)的專門用于該用途的F-18 PET顯像劑。預(yù)計(jì)Cerianna將于2021年初由PETNET Solutions（Zionex的生產(chǎn)商和美國(guó)獨(dú)家經(jīng)銷商）推向市場(chǎng)。

Copper Cu 64 dotatate放射性診斷試劑（Detectnet；RadioMedix/Curium）是一種PET診斷試劑，適用于對(duì)成人患者的生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）進(jìn)行定位。該產(chǎn)品于2020年在美國(guó)獲批并上市，是首款美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)化銷售的銅64診斷試劑。NET是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤，這些腫瘤常見于胃腸道、胰腺和肝臟，也可發(fā)生于其他組織，包括肺、胸腺和其他不常見部位（如宮頸、心臟和前列腺）。Copper Cu 64 dotatate可與在大多數(shù)NET中高表達(dá)的SSTR2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。

2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了鎵（68Ga）gozetotide（Ga 68 PSMA-11）。該診斷試劑是首款用于前列腺癌患者，采用PET成像檢測(cè)前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性患者病灶的放射性診斷試劑。Ga 68 PSMA-11檢查法適用于篩查可能通過手術(shù)或放療治愈的疑似前列腺癌轉(zhuǎn)移的患者。Ga 68 PSMA-11也可在結(jié)合血清PSA水平升高的情況下，用于篩查疑似前列腺癌復(fù)發(fā)的患者。加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校和舊金山分校已獲得該試劑的批件。該診斷方法（又稱PSMA PET）能夠高效地通過全身掃描發(fā)現(xiàn)前列腺癌轉(zhuǎn)移灶，因此可以更有效和更有選擇性地對(duì)前列腺癌病灶進(jìn)行治療。PSMA PET掃描還能夠發(fā)現(xiàn)目前的標(biāo)準(zhǔn)成像技術(shù)可能遺漏的病灶。

20 緊急使用授權(quán)

2020年1月30日，科睿唯安官網(wǎng)專門開通了“新冠病毒研究資源專欄”（https://clarivate.com/coronavirus-resources/），用于發(fā)布與冠狀病毒相關(guān)的疾病簡(jiǎn)報(bào)。當(dāng)時(shí)，這個(gè)治療領(lǐng)域的產(chǎn)品管線中僅有不到十幾種針對(duì)中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒的試驗(yàn)用疫苗，以及1種抗病毒藥物的聯(lián)合用藥方案，而且這些疫苗和藥物均處于早期研究階段。當(dāng)時(shí)明確這些疫苗和藥物均對(duì)新型病毒SARSCoV-2無效。截至本報(bào)告編寫時(shí)，正處于活躍研發(fā)階段的新型冠狀病毒藥物和生物制劑的數(shù)量已迅速增加至325種以上（來源：科睿唯安早期藥物研發(fā)情報(bào)數(shù)據(jù)庫，檢索日期：2020年12月30日）。醫(yī)學(xué)研究人員和醫(yī)療健康專業(yè)人員對(duì)這一全球疫情作出了前所未有的反應(yīng)，并且獲得了WHO、各國(guó)政府和監(jiān)管機(jī)構(gòu)以同等和前所未有的力度提供的支持。

隨著新型疫苗和治療藥物以創(chuàng)紀(jì)錄的速度進(jìn)行開發(fā)和檢測(cè)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用了緊急使用授權(quán)。盡管各國(guó)對(duì)于此類授權(quán)的具體規(guī)定各不相同，但目標(biāo)卻完全一致，即在新療法仍處于研發(fā)階段時(shí)進(jìn)行加速審評(píng)，以使患者盡快獲得這些急需的治療藥物或疫苗。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)過程按順序分為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）、監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)和上市后監(jiān)測(cè)，這一過程可能需要耗時(shí)10年或更長(zhǎng)時(shí)間。美國(guó)根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》創(chuàng)建了The Emergency Use Authorization（EUA）框架，以在特殊情況下進(jìn)行審評(píng)時(shí)能夠不受這些限制。該法案規(guī)定，在美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部部長(zhǎng)宣布衛(wèi)生緊急狀態(tài)下和/或如果符合某些標(biāo)準(zhǔn)（嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥；有效性證據(jù)；風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析及缺乏替代療法）的特殊情況下，F(xiàn)DA可為“未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品或已獲批的醫(yī)療產(chǎn)品的未經(jīng)批準(zhǔn)的新適應(yīng)證”簽發(fā)EUA[45]。FDA可根據(jù)EUA簽發(fā)時(shí)提交的證據(jù)授予此特殊資格，如果后期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品無效或不安全，則可撤銷相關(guān)授權(quán)。

在新冠疫情大流行期間，幾乎所有在研的藥物和疫苗在各國(guó)均通過緊急使用授權(quán)或以類似途徑獲得授權(quán)使用。雖然這些產(chǎn)品與通過傳統(tǒng)途徑上市的藥物同時(shí)列于表2中，但由于此類產(chǎn)品特殊的監(jiān)管狀態(tài)，本文將對(duì)這些產(chǎn)品進(jìn)行單獨(dú)討論。

最早治療COVID-19的研究藥物之一是抗瘧疾藥羥氯喹。FDA基于在法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)小型非對(duì)照研究（后來被撤回），以及在美國(guó)總統(tǒng)的敦促下，于3月下旬為該藥授予了EUA，準(zhǔn)許向美國(guó)國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備捐贈(zèng)硫酸羥氯喹和磷酸氯喹。根據(jù)該EUA，在未進(jìn)行或無法進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情況下，可酌情將該藥物分發(fā)給COVID-19成人和青少年住院患者用于治療。6月，在確定EUA授權(quán)使用的氯喹和羥氯喹不太可能有效治療COVID-19后，F(xiàn)DA撤銷了該授權(quán)[46]。

如上所述，抗病毒藥瑞德西韋于5月首次在美國(guó)獲得EUA，隨后在該國(guó)和其他許多國(guó)家通過標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序獲得批準(zhǔn)。另一種抗病毒藥物法匹拉韋也采用了類似途徑。有關(guān)這2種產(chǎn)品的更多信息，詳見“抗感染治療”部分。

禮來開發(fā)的bamlanivimab（LY-CoV555）是一種抗SARS-CoV-2刺突蛋白的中和抗體，于11月9日獲得FDA的EUA，適用于治療COVID-19檢測(cè)陽性的輕中度COVID-19成人和12歲及以上的未成年患者，且這些患者存在進(jìn)展為重度COVID-19和/或住院治療的高風(fēng)險(xiǎn)。COVID-19檢測(cè)陽性后和癥狀出現(xiàn)后10 d內(nèi)，應(yīng)盡快服用bamlanivimab。該授權(quán)允許分發(fā)和緊急使用bamlanivimab。Bamlanivimab通過單次靜脈輸注給藥。此項(xiàng)EUA授權(quán)是基于BLAZE-1研究的數(shù)據(jù)。BLAZE-1是一項(xiàng)在新近確診為輕中度COVID-19的門診患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究?；颊呓邮躡amlanivimab治療后，其病毒載量以及癥狀發(fā)生率和住院率均有所降低。在BLAZE-1研究中，bamlanivimab治療組和安慰劑組不良事件的發(fā)生率和類型相似，且大多數(shù)不良事件均為輕度至中度。美國(guó)政府最初購(gòu)買了30萬劑bamlanivimab，生產(chǎn)商禮來公司在收到該EUA后立即開始向經(jīng)銷商發(fā)貨。12月初，美國(guó)政府又訂購(gòu)了65萬劑該單抗。

多克隆抗體（pAb）由不同的B淋巴細(xì)胞系分泌，而MAb則由一個(gè)淋巴細(xì)胞系分泌。pAb中含有幾種免疫球蛋白分子，每種分子與特定的抗原發(fā)生反應(yīng)。每種pAb均可識(shí)別相關(guān)抗原上的特定表位。這些抗體具有極易生產(chǎn)和成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。2020年6月，再生元公司的雙特異性多克隆抗體REGN-COV2（casirivimab和 imdevimab）進(jìn)入適應(yīng)性的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)對(duì)COVID-19的防治效果。REGN-COV2臨床研究的目的是在以下4類單獨(dú)的研究人群中對(duì)該療法進(jìn)行評(píng)價(jià)：COVID-19住院患者、有癥狀的COVID-19非住院患者、處于高暴露風(fēng)險(xiǎn)的未感染人群（例如醫(yī)護(hù)人員或急救人員）和密切接觸COVID-19患者的未感染人群（例如室友）。REGN-COV2既具有預(yù)防和治療感染的潛力，也具有預(yù)防病毒逃逸的潛力。這2種抗體與刺突蛋白的關(guān)鍵受體結(jié)合域進(jìn)行非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，以降低突變病毒逃避治療的能力。REGN-COV2的臨床前開發(fā)和臨床前/臨床生產(chǎn)階段得到了美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和發(fā)展管理局（BARDA）的部分資助。11月21日，F(xiàn)DA授予該雙抗體雞尾酒療法EUA資格，用于治療SARS-CoV-2病毒核酸檢測(cè)陽性且存在進(jìn)展為重度COVID-19和/或住院治療高風(fēng)險(xiǎn)的輕中度COVID-19成人以及未成年患者（年齡≥12歲且體質(zhì)量≥40 kg）。再生元宣布，根據(jù)美國(guó)政府的資源配置計(jì)劃，將向約30萬患者提供REGN-COV2的初始劑量的藥物，且無需患者自付藥物費(fèi)用。

2020年7月，印度DCGI授予抗CD6單克隆抗體itolizumab（Alzumab；Biocon）“有限緊急使用”授權(quán)。Itolizumab既往曾獲批上市用于治療銀屑病，此次被授權(quán)用于治療COVID-19引起的急性呼吸窘迫綜合征患者并發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征。

2020年11月，F(xiàn)DA授予JAK1/JAK2雙抑制劑巴瑞替尼（Olumiant；禮來）EUA，用于治療某些需要吸氧、接受有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜肺氧合治療的疑似或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診的COVID-19住院患者。該雙抑制劑獲批用于成人和未成年人（年齡≥12歲且體質(zhì)量≥40 kg）患者。

以往，冠狀病毒疫苗并沒有引起任何人的注意，隨著SARS-CoV-2的出現(xiàn)并在全球肆虐，這種情況發(fā)生了根本性變化。2020年全年，科學(xué)界以前所未有的力度將各種資源集中用于COVID-19預(yù)防性疫苗的開發(fā)。

2020年8月，俄羅斯聯(lián)邦采取了一項(xiàng)極具爭(zhēng)議的行動(dòng)，即為該國(guó)開發(fā)的COVID-19候選疫苗頒發(fā)了“注冊(cè)證書”（后來澄清為緊急授權(quán)使用）。該候選疫苗在Ⅰ/Ⅱ期研究中僅在76人中進(jìn)行了試驗(yàn)。疫苗名為Gam-COVID-Vac（SputnikV），由莫斯科的Gamaleya流行病和微生物學(xué)研究中心開發(fā)。盡管這是全球首個(gè)獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的COVID-19疫苗，但由于接受試驗(yàn)注射的受試者例數(shù)極低，受到了國(guó)內(nèi)外的眾多醫(yī)學(xué)科學(xué)家的質(zhì)疑，認(rèn)為這種做法過于倉(cāng)促且不適當(dāng)[47]。9月，兩項(xiàng)關(guān)于該疫苗Ⅰ/Ⅱ期研究更多詳情的結(jié)果，已付印出版。該疫苗由兩部分組成：重組腺病毒26型（rAd26）載體和重組腺病毒5型（rAd5）載體，每種載體均攜帶SARSCoV-2刺突糖蛋白的基因。在這些研究中，rAd26-S和rAd5-S在初始和加強(qiáng)接種方案給藥中顯示出良好的安全性特征，并誘導(dǎo)了強(qiáng)效的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答[48]。11月，一項(xiàng)Ⅲ期研究的中期結(jié)果見諸報(bào)端，當(dāng)時(shí)該新聞稿聲稱其有效性為92%。Sputnik V疫苗也已在白俄羅斯和阿根廷獲得緊急授權(quán)使用。

2020年12月，英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）率先在全球授予BioNTech/輝瑞的COVID-19 mRNA疫苗Tozinameran（原名BNT-162b2）緊急使用臨時(shí)授權(quán)，這是英國(guó)啟動(dòng)脫歐進(jìn)程以來首次采取如此重大的行動(dòng)。基于這兩家公司在全球44 000多例受試者中進(jìn)行的疫苗Ⅲ期試驗(yàn)的結(jié)果，美國(guó)、加拿大、歐盟和許多其他國(guó)家授予了該項(xiàng)授權(quán)以及后續(xù)的緊急使用授權(quán)。基于滾動(dòng)提交包括Ⅲ期研究在內(nèi)的數(shù)據(jù)，MHRA作出了該項(xiàng)授權(quán)決定，上述Ⅲ期研究表明，在既往未發(fā)生SARSCoV-2感染的受試者中，疫苗的有效率均為95%（P＜0.000 1）（第一主要終點(diǎn)），以及在既往發(fā)生或未發(fā)生過SARS-CoV-2感染的受試者中，疫苗的有效率均為95%（P＜0.000 1）（第二主要終點(diǎn)）；兩種情況下，均從注射第2針疫苗后7 d開始對(duì)受試者進(jìn)行測(cè)量。第一主要終點(diǎn)的分析基于研究方案中規(guī)定的170例COVID-19病例的數(shù)據(jù)。在不同年齡、性別、人種和種族的受試者中，有效性一致，且在≥65歲的成人中觀察到的有效率超過94%。在該研究中，BNT-162b2的總體耐受性良好，且截至緊急使用授權(quán)批準(zhǔn)日期時(shí)，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)未報(bào)告嚴(yán)重的安全性問題。BNT-162b2的商品名為Comirnaty，所有批準(zhǔn)國(guó)家立即啟動(dòng)了疫苗接種計(jì)劃。12月31日，WHO將Comirnaty列為緊急使用疫苗，使其成為疫情爆發(fā)以來首個(gè)獲得WHO緊急驗(yàn)證的疫苗[49]。

Moderna的mRNA-1273是一種針對(duì)SARSCoV-2的mRNA疫苗，其負(fù)責(zé)對(duì)預(yù)融合和穩(wěn)定狀態(tài)的S蛋白進(jìn)行編碼。該候選疫苗由Moderna與美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的研究者聯(lián)合篩選，并且極大地縮短了開發(fā)進(jìn)程。第一批臨床批次的疫苗于2020年2月7日制備完成，并進(jìn)行了分析檢測(cè)。該批疫苗于2月24日被運(yùn)送至美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），距離序列篩選僅42 d，且NIAID牽頭的mRNA-1273 Ⅰ期研究的首例受試者于3月16日接種了該疫苗。7月，Moderna報(bào)告了一項(xiàng)在45名健康成人中進(jìn)行的Ⅰ期、劑量遞增、開放性研究的結(jié)果；根據(jù)結(jié)果，Moderna認(rèn)為需要對(duì)該疫苗進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)[50]。7月下旬，Moderna宣布與NIAID和BARDA合作，啟動(dòng)一項(xiàng)名為COVE（NCT04470427）的Ⅲ期研究，以對(duì)mRNA-1273進(jìn)行評(píng)價(jià)。這項(xiàng)隨機(jī)（1∶1）、安慰劑對(duì)照的研究在美國(guó)入組了30 000多例受試者，主要研究終點(diǎn)為預(yù)防COVID-19的相關(guān)癥狀。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括預(yù)防COVID-19重癥（定義為需要住院治療）和預(yù)防SARS-CoV-2感染。研究的最終結(jié)果顯示，安慰劑組觀察到185例有癥狀的COVID-19患者，而mRNA-1273組觀察到11例，因此疫苗有效性的點(diǎn)估計(jì)值為94.1%。關(guān)于次要終點(diǎn)，報(bào)告了30例COVID-19重癥病例，包括1例死亡，均發(fā)生在安慰劑組。未觀察到顯著的安全性問題，且對(duì)征集的不良事件的審查結(jié)果表明，該疫苗的總體耐受性良好[51]?；贑OVE研究的結(jié)果，Moderna于12月中旬在美國(guó)遞交了申請(qǐng)并獲得了EUA。

BNT-162b2和mRNA-1273均為mRNA疫苗，經(jīng)過數(shù)十年的研究，該類疫苗首次上市。mRNA疫苗可快速生產(chǎn)，因其生產(chǎn)僅需要使用病毒序列，故無需培養(yǎng)或發(fā)酵。在2020年初SARS-CoV-2基因序列發(fā)布后，BioNTech和Moderna均立即開始研究各自的疫苗。mRNA疫苗的作用原理是誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)表達(dá)嵌合mRNA（其中含有經(jīng)修飾的ORF病毒序列）。注射該疫苗后，免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)遞送至體內(nèi)的mRNA進(jìn)行處理，并開始直接通過轉(zhuǎn)譯生成作為靶標(biāo)的功能性蛋白（此處是指刺突蛋白或S蛋白），同時(shí)激活其他免疫細(xì)胞（B細(xì)胞和T細(xì)胞）以識(shí)別新產(chǎn)生的病毒蛋白并產(chǎn)生抗體[52]。

12月30日，英國(guó)藥品和保健品管理局宣布批準(zhǔn)牛津大學(xué)/阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的疫苗在英國(guó)緊急供應(yīng)，并即刻放行首批疫苗。該疫苗被稱為ChAdOx1 S重組腺病毒載體疫苗或AZD-1222，獲批用于18歲及以上的個(gè)體。AZD-1222由牛津大學(xué)及其分拆公司Vaccitech共同研發(fā)。其使用復(fù)制缺陷型黑猩猩腺病毒載體來遞送SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的基因。該疫苗基于Ⅲ期研究的結(jié)果，獲得了授權(quán)。研究的期中分析表明，疫苗安全性特征可接受，對(duì)有癥狀的COVID-19感染者有效[53]。與mRNA疫苗相比，疫苗具有顯著的優(yōu)勢(shì)，包括成本低、注射間隔更長(zhǎng)（長(zhǎng)達(dá)12周），且無需在超低溫下儲(chǔ)存。因此，預(yù)計(jì)該疫苗最終將在資源不足的國(guó)家進(jìn)行使用，并以最低成本向這些國(guó)家進(jìn)行供應(yīng)。阿斯利康已與英國(guó)政府簽訂合同，為其供應(yīng)多達(dá)1億劑疫苗。

中國(guó)的制藥公司已專注于開發(fā)SARS-CoV-2滅活疫苗。9月，阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)（UAE）衛(wèi)生和預(yù)防部（MOHAP）向中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司（國(guó)藥中生集團(tuán)）的疫苗BBIBP-CorV授予了緊急使用授權(quán)，用于對(duì)高危的一線工作人員進(jìn)行接種。12月，MOHAP基于Ⅲ期數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了BBIBP-CorV。該疫苗隨后在巴林獲得批準(zhǔn)，并在中國(guó)獲得有條件批準(zhǔn)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)BBIBP-CorV進(jìn)行了評(píng)價(jià)，該試驗(yàn)入組了125個(gè)國(guó)家的60 000多名志愿者，并在中國(guó)以外的國(guó)家（包括UAE和巴林）進(jìn)行試驗(yàn)?；趯?duì)該研究數(shù)據(jù)的期中分析，BBIBP-CorV的有效率高于最初設(shè)定的目標(biāo)值，其安全性和有效性表現(xiàn)也超過了WHO規(guī)定的上市批準(zhǔn)和中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)有條件上市批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。

除藥物和疫苗外，多種設(shè)備和診斷技術(shù)也已和將繼續(xù)獲得FDA[54]和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊急使用授權(quán)。