史洋洋，畢凌云，楊達(dá)勝

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，河南 衛(wèi)輝 453100)

過敏性紫癜又稱Henoch-Sch?nlein紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP),是兒童最常見的血管炎類型之一[1-2],常累及皮膚、關(guān)節(jié)、消化道及腎臟。大量研究表明，其發(fā)病原因與機(jī)體免疫機(jī)制有關(guān)，故又稱做IgA血管炎 (IgA vasculitis，IgAV)[3]，若累及到腎臟時(shí)則稱為紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)。兒童中HSPN進(jìn)展為慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)為5%～20%[4]，成人約為30%[5]。IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是常見的腎小球腎炎之一，在亞洲地區(qū)，IgAN約占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%[6]。血尿、蛋白尿是HSPN與IgAN常見的臨床表現(xiàn)，二者腎臟活檢病理免疫檢查結(jié)果均提示以IgA1為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，且有研究發(fā)現(xiàn)，IgA1的性質(zhì)為半乳糖缺乏型IgA1 (galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)[7],Gd-IgA1在腎臟損傷過程中的作用至關(guān)重要，故認(rèn)為二者有相似的發(fā)病機(jī)制。

影響HSPN與IgAN預(yù)后的因素較多，如蛋白尿程度、高血壓、腎小球?yàn)V過率等均是進(jìn)展為慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素[8-9]。有學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)展為慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著組織學(xué)病變的嚴(yán)重程度而增加[10]。國際兒童腎臟病研究組(International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC)分級是HSPN常用的分級標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)新月體病變所占的百分比進(jìn)行分級[11]，但新月體作為一個(gè)長期預(yù)測因素的價(jià)值尚缺乏共識，因此，需要一種可靠的工具幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地制定治療HSPN患者的治療策略。牛津病理分型是目前公認(rèn)的IgAN分型標(biāo)準(zhǔn)，該分型內(nèi)容較全面，包含了系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞增生、腎小球節(jié)段性硬化、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化、新月體形成。因HSPN與IgAN臨床表現(xiàn)及病理改變均有相同點(diǎn)，故對于IgAN的牛津病理分型是否能應(yīng)用于HSPN意見不一。本文就二者發(fā)病機(jī)制、病理分型及病理改變方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IgA1及其受體在HSPN和IgAN發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 IgA1人體中的IgA有IgA1和IgA2 2種，其中IgA1含量較多，約占90%，IgA2僅占10%[12]。IgA包含2個(gè)輕鏈和2個(gè)重鏈(CH1和CH2)，IgA上的Fab區(qū)和Fc尾分別可以與抗原及細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合[13]。不同于IgA2的是，IgA1 2個(gè)重鏈之間存在特殊的鉸鏈區(qū)，主要由3種氨基酸構(gòu)成，鉸鏈區(qū)能與含有N-乙酰氨基半乳糖(N-acetyl galactosamine，GalNAc)的O鏈聚糖連接[14]，Gd-IgA1暴露出GalNAc-殘基，從而作為新的表位識別GalNAc-結(jié)構(gòu)的自身抗體，通過與Gd-IgA1結(jié)合而形成免疫復(fù)合物，在腎小球系膜區(qū)內(nèi)沉積[15]。

1.2 IgA1受體及其作用與IgA1結(jié)合的受體有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TFR)和可溶性的Fc受體2種。TFR以跨膜糖蛋白的形式表達(dá)，與轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵復(fù)合物結(jié)合，對細(xì)胞內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要作用，且TFR能促進(jìn)Gd-IgA1與系膜細(xì)胞的結(jié)合[16]。有研究表明，小鼠系膜細(xì)胞上的TFR與以Gd-IgA1為主的免疫復(fù)合物結(jié)合后，使轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2，TG2)在系膜區(qū)表達(dá)，而TG2促使CD71表達(dá)上調(diào)[16-17]，因此，當(dāng)以Gd-IgA1為主的免疫復(fù)合物與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合后可形成正反饋回路，從而增加腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物的沉積，引起腎臟損傷?？扇苄缘腇c受體是一種存在于髓系細(xì)胞上的跨膜受體，不僅能與Gd-IgA1結(jié)合，還可以與能夠識別Gd-IgA1的特異性自身抗體結(jié)合，三者形成大分子免疫復(fù)合物，不能被肝臟清除，最終在腎小球系膜區(qū)沉積，在HSPN與IgAN腎臟損害中起重要作用[18]。

2 IgA1糖基化

正常情況下，N-乙酰氨基半乳糖(N-acetyl galactosamine，GalNAc)在N-乙酰氨基半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(N-acetyl galactosamine transferase，GalNAcT)的作用下首先與位于IgA1鉸鏈區(qū)的蘇氨酸及絲氨酸結(jié)合，然后在核心1β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(core1β1，3-galactosyltransferase，C1GalT1)催化作用下，半乳糖與GalNAc連接，其中C1GalT1需要特異性核心1β3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶分子伴侶(core 1β3-Cal-T-specific molecular chaperone,Cosmc)通過蛋白折疊使酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[19]；最后，在α2，6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶或α2，3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶作用下唾液酸與半乳糖或GalNA連接，從而形成完整的O鏈聚糖結(jié)構(gòu)[20]。若缺乏Cosmc，C1GalT1很快被降解，鉸鏈區(qū)不能與半乳糖連接，故形成Gd-IgA1[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道，因產(chǎn)生IgA1的B細(xì)胞中C1GalT1的活性降低，造成IgA1鉸鏈區(qū)與β1，3-半乳糖殘基的連接減少，使IgA1不能進(jìn)行正常糖基化[21]。IgA1的正常糖基化還受多種細(xì)胞因子的影響，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-4能夠使Gd-IgA1表達(dá)明顯增加，并使C1GalT1的表達(dá)下降，從而影響半乳糖的連接[19]。IgA1異常糖基化可形成Gd-IgA1，進(jìn)而與自身抗體結(jié)合后沉積在腎小球系膜區(qū)造成腎臟損傷。

3 HSPN病理診斷分型

HSPN已逐漸被確認(rèn)為兒童慢性腎功能衰竭的主要原因[22]，約5%～15%的HSPN患兒演變?yōu)槁阅I功能衰竭[23]。HSPN需要根據(jù)腎臟穿刺病理結(jié)果評估預(yù)后及制訂治療方案。國際上廣泛使用ISKDC[11]分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，該標(biāo)準(zhǔn)將HSPN主要分為6類，Ⅰ:腎小球輕微異常；Ⅱ:單純性系膜增生,Ⅱa為局灶性,Ⅱb為彌漫性；Ⅲ:系膜增生伴新月體形成<50%,Ⅲa為局灶性,Ⅲb為彌漫性；Ⅳ:系膜增生伴新月體形成50%～75%；Ⅴ:系膜增生伴新月體成>75%,Ⅴa為局灶性,Ⅴb為彌漫性；Ⅵ:系膜毛細(xì)血管性腎炎。該分類標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)系膜增生程度和新月體所占百分比，但腎小管、腎間質(zhì)、血管等病變是否影響HSPN患者的預(yù)后，該分類標(biāo)準(zhǔn)尚未描述，因此對評估預(yù)后有一定局限性。有研究提出，新月體是急性期腎臟損害，與長期預(yù)后關(guān)系不大[24]，故ISKDC預(yù)測HSPN長期預(yù)后的價(jià)值尚存在爭議[25]。2017年，KOSKELA等[26]提出了改良后的半定量評分(semiquantitative classification，SQC)，該評分共包括14項(xiàng)病理改變，主要對腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及毛細(xì)血管的病變程度進(jìn)行評估，不僅區(qū)別了活動性和慢性病變，還對各項(xiàng)病理改變的程度進(jìn)行評分，共計(jì)26分，其中活動度9分，慢性度16分，局灶、彌漫性系膜增生1分，腎小管、間質(zhì)指數(shù)5分。因改良后的SQC較細(xì)致、全面，被認(rèn)為是目前針對兒童HSPN最全面的病理評估方法[27]。但目前將改良后的SQC運(yùn)用到兒童HSPN的研究較少，有一項(xiàng)研究因納入的病例數(shù)較少，尚不能對改良后SQC在臨床中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行準(zhǔn)確的評估[26]，故需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。因HSPN與IgAN有共同的臨床特點(diǎn)及免疫學(xué)征象，有學(xué)者提出二者的發(fā)病機(jī)制均與Gd-IgA1有關(guān)[13]，甚至提出二者是同一疾病的不同表現(xiàn)，這就吸引了大量學(xué)者猜想IgAN的牛津病理分型是否適用于HSPN，并且進(jìn)行了研究來驗(yàn)證。KIM等[28]研究證實(shí)，腎小球節(jié)段性硬化、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化與成人HSPN患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。XU等[24]研究表明，毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化與HSPN患兒腎功能不良風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童HSPN中的系膜細(xì)胞增生、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化及成人HSPN中的腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化與腎臟不良結(jié)局有關(guān)[29]。但目前仍需要更大樣本量的回顧性研究驗(yàn)證IgAN的病理分型是否能應(yīng)用于兒童HSPN。

4 IgAN病理診斷分型

IgAN患者預(yù)后差異較大，10%～30%的患者在10 a內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[30]。常用的IgAN病理分型標(biāo)準(zhǔn)有4個(gè)：(1)1997年提出的Haas分類標(biāo)準(zhǔn)[31]，主要根據(jù)腎小球的病變程度分為5型，I：腎小球輕微病變，Ⅱ：局灶節(jié)段性腎小球硬化性病變，Ⅲ：局灶增生性腎小球腎炎，Ⅳ：彌漫增殖性腎小球腎炎，V型：晚期慢性腎小球腎小球腎炎。(2)1982年提出Lee分級標(biāo)準(zhǔn)[32]，Ⅰ級：腎小球大致正常，偶可見系膜輕微增厚(節(jié)段性)，伴或不伴有細(xì)胞增生，腎小管及腎間質(zhì)正常；Ⅱ級：小于50%的腎小球表現(xiàn)為系膜增生或硬化，新月體較罕見，腎小管和腎間質(zhì)無損害；Ⅲ級：系膜彌漫性增生、增厚，伴局灶節(jié)段性改變，偶可見小新月體，局灶性腎間質(zhì)水腫，偶有細(xì)胞浸潤；Ⅳ級：系膜呈重度彌漫性增生、硬化，不到45%的腎小球可見新月體，部分或者全部的腎小球呈硬化性改變，腎小管萎縮，間質(zhì)炎癥性改變并可見細(xì)胞浸潤；Ⅴ級：腎小球病變與Ⅳ級大致相同，但病變程度更重，45%以上的腎小球中存在新月體，腎小管和腎間質(zhì)病變與Ⅳ級大致相同，但程度更嚴(yán)重。由于Lee和Haas分級標(biāo)準(zhǔn)未區(qū)分急性和慢性病變，也未對病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，因此，不能廣泛應(yīng)用于臨床及科研中。(3)KATAFUCHI等[33]依據(jù)腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及血管等各項(xiàng)病理參數(shù)提出了半定量評分，此方法便于對IgAN的進(jìn)展、預(yù)后進(jìn)行評估，但該評估方法較繁瑣，在日常診療中并不常用。(4)2009年提出的牛津病理分型[34]，其內(nèi)容包括系膜細(xì)胞增殖(M):M0：積分≤0.5，M1：積分>0.5;內(nèi)皮細(xì)胞增殖(E):E0：無病變，E1：有病變；局灶節(jié)段性硬化(S)：S0無病變，S1：有病變；腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T)：T0：病變范圍≤25%，T1：病變范圍為26%～50%，T2：病變范圍>50%，形成MEST評分標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)排除腎組織活檢時(shí)腎小球?yàn)V過率<30 mL·min-1·1.73 m-2或者12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病的患者。近幾年有研究表明，新月體也可作為影響IgAN預(yù)后的獨(dú)立因素，故2017年將新月體納入牛津病理分型中，其內(nèi)容包括：C0：無新月體形成，C1：1%～24%腎小球有新月體形成，C2：≥25%腎小球有新月體形成[35]，因此形成更為全面的MEST-C評分標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對急性和慢性腎臟病變進(jìn)行了評估，較既往的病理分類標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)謹(jǐn)、簡單，更適合應(yīng)用于臨床。IgAN血管病變較常見，且不同類型的血管病變對預(yù)后影響不同。CAI等[36]的研究表明，腎小動脈微血管病變是IgAN不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但小動脈硬化不影響IgAN的病情進(jìn)展。該研究只針對中國人群，故需要多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證，如果得到證實(shí)，則應(yīng)考慮將微血管病變納入牛津分類中。

5 HSPN與IgAN病理表現(xiàn)的異同

HSPN和IgAN患者腎活檢病理結(jié)果均提示腎小球系膜區(qū)內(nèi)Gd-IgA1沉積，但組織學(xué)上有明顯差異，在HSPN中腎小球的壞死性改變、纖維蛋白沉積以及毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖和新月體的形成較IgAN更常見[37]。IgAN的病理組織學(xué)改變主要見于系膜，并逐漸導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。HSPN腎臟損傷的主要機(jī)制為系膜細(xì)胞增生，少數(shù)表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮病變，內(nèi)皮病變可痊愈，亦可進(jìn)展為慢性損害，如纖維化性病變。LI等[38]研究表明，若起病到腎活檢時(shí)間>12個(gè)月，IgAN中系膜細(xì)胞增生及腎小球節(jié)段性硬化病變更常見，因此,對于HSPN患者應(yīng)在發(fā)病早期行腎活檢，根據(jù)病理結(jié)果確定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。張小芬等[39]對HSPN患者腎臟組織進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，腎小球內(nèi)含有大量IgG，而IgAN患者腎小球內(nèi)以IgM為主。華冉等[40]研究發(fā)現(xiàn)，與IgAN患兒相比，HSPN患兒腎小球內(nèi)纖維蛋白原相關(guān)抗原沉積更常見。而IgAN患兒系膜區(qū)內(nèi)更易檢測到補(bǔ)體C3[41]。綜上，HSPN與IgAN的病理改變及免疫學(xué)均有不同之處，故二者為同一種疾病的假設(shè)尚不能成立。因此，IgAN的病理分型是否能應(yīng)用于HSPN兒童尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 小結(jié)

綜上所述，目前關(guān)于HSPN與IgAN之間的關(guān)系的研究越來越多，有學(xué)者甚至提出二者是同種疾病的不同階段表現(xiàn)。二者病理機(jī)制相似，且均需要根據(jù)腎活檢結(jié)果來評估預(yù)后，確定治療方案。HSPN常用的ISKDC分級標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)新月體進(jìn)行預(yù)后評估，但有多項(xiàng)研究表明，ISKDC分類標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確評估預(yù)后，故不能精確指導(dǎo)治療。因HSPN與IgAN病理改變相同，故有學(xué)者考慮IgAN的牛津病理分型是否適用于HSPN,并且進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果證實(shí)牛津病理分型能夠更好地評估HSPN的預(yù)后。但未來尚需要對HSPN患者進(jìn)行更長時(shí)間隨訪及大樣本多中心研究來驗(yàn)證牛津病理分型對HSPN的預(yù)后價(jià)值。另腎臟微血管病變是否需要納入牛津病理分型中，尚需多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。