金飛敏，梁錫臣，丁拉多納

（安徽皓元藥業(yè)有限公司，安徽馬鞍山243000）

多取代吡咯由于其廣泛的生物活性在過去的幾十年引起了制藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的廣泛關(guān)注，并被用于抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒以及降低膽固醇藥物的開發(fā)和制備。目前已經(jīng)有相當(dāng)多的案例成功應(yīng)用于臨床。多取代吡咯可以生產(chǎn)降膽固醇藥物阿托伐他汀鈣、抗癌藥舒尼替尼、質(zhì)子泵抑制劑沃諾拉贊等。

多取代吡咯同樣是合成多種天然產(chǎn)物、農(nóng)藥和香料的重要中間體，在激光制造和圖像診斷等方面也有著廣泛的應(yīng)用。此外，由于吡咯可以作為合成功能材料的一種特殊結(jié)構(gòu)單元，存在有用的電化學(xué)性質(zhì)，也引起了研究者們的極大興趣。

合成取代吡咯的經(jīng)典方法包括Knorr、Paal-Knorr、Hantzsch、Barton-Zard和Van-Leusen反應(yīng)。除此之外，近幾十年來，取代吡咯的合成方法也有了長足的發(fā)展。研究者們已經(jīng)開發(fā)出了金屬催化環(huán)化法、多組分偶聯(lián)法、環(huán)加成方法、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、異氰酸酯合成反應(yīng)、羥胺化/環(huán)化反應(yīng)和糖化學(xué)反應(yīng)等新穎的合成方法。盡管這里列舉的吡咯合成方法都是有效的，但是開發(fā)能直接以基本化學(xué)物質(zhì)為起始原料的多取代吡咯有效合成方法仍然是藥物研究者面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

本文研究了用1,1-二氨基-2-硝基乙烯、4-羥基香豆素、苯甲酰甲醛水合物多組分直接合成2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的方法，并優(yōu)化了反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

1,1-二氨基-2-硝基乙烯，自制；4-羥基香豆素；苯甲酰甲醛水合物。

1.2 反應(yīng)機(jī)理

苯甲酰甲醛水合物和4-羥基香豆素先進(jìn)行反應(yīng)，脫掉一分子的水得到中間體3，中間體3再脫除一分子的水得到中間體4，中間體4與1,1-二氨基-2-硝基乙烯發(fā)生1.4-Micheal加成反應(yīng)，得到中間體5，中間體5經(jīng)過1.2-加成反應(yīng)和脫水得到最終產(chǎn)品2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。

1.3 2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的合成方法

將苯甲酰甲醛水合物、4-羥基香豆素和溶劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在溶劑中滴加，滴加完畢后升溫。用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。

2 分析與討論

2.1 溶劑對反應(yīng)的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和不同溶劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在溶劑中滴加，滴加完畢后升溫至60℃。反應(yīng)完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應(yīng)結(jié)果見表1。

表1 溶劑對反應(yīng)的影響

從表1可以看出，當(dāng)反應(yīng)溶劑為乙醇時，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的收率最高，所以確定反應(yīng)溶劑為乙醇。

2.2 溫度對反應(yīng)的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和1 L乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在500 mL乙醇中滴加，滴加完畢后調(diào)節(jié)至不同溫度。反應(yīng)完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應(yīng)結(jié)果見表2。

表2 溫度對反應(yīng)的影響

從表2可以看出，反應(yīng)溫度為75℃時，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的產(chǎn)率最高，達(dá)到94%，所以確定反應(yīng)溫度為75℃。

2.3 時間對反應(yīng)的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和1 L乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在500 mL乙醇中滴加，滴加完畢后調(diào)節(jié)至75℃。反應(yīng)不同的時間后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應(yīng)結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

從表3看出，當(dāng)反應(yīng)時間為10 h時，反應(yīng)的產(chǎn)率就已經(jīng)達(dá)到了94%，因而確定反應(yīng)時間為10 h。

3 結(jié)論

本文介紹了用1,1-二氨基-2-硝基乙烯、4-羥基香豆素、苯甲酰甲醛水合物作為原料，進(jìn)行多組分反應(yīng)合成2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的方法，合成的最佳條件為：反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為75℃，反應(yīng)時間為10 h，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的產(chǎn)率為94%。