郭紫瑤 任立紅

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura，HSP)是以小血管炎等病理改變?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性血管炎，可累及多器官以致?lián)p傷。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，除典型的臨床表現(xiàn)外，一些以罕見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，如肌肉受損、Koebner′s現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等作為首發(fā)癥狀的HSP逐步被報(bào)道。并且，近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)該病的治療提出了不同意見(jiàn)，為此，本文總結(jié)了HSP非典型臨床表現(xiàn)及治療等方面的相關(guān)進(jìn)展，旨在為HSP的后續(xù)研究及診治提供幫助。

一、HSP非典型臨床表現(xiàn)

1.肌肉受損：目前，Allen等[1]、Meadow等[2]和Somekh等[3]先后報(bào)道了5例HSP患兒合并下肢肌肉疼痛，經(jīng)輔助檢查均提示為肌肉內(nèi)出血所致。而Watanabe等[4]和Jennette等[5]報(bào)道了1例患兒，其下肢CT提示疼痛可能為小血管壞死性炎癥導(dǎo)致的肌肉缺血所致。如前所述，目前研究已經(jīng)注意到兩種機(jī)制可能導(dǎo)致HSP合并肌肉疼痛—出血和缺血。這提示，當(dāng)臨床上遇到無(wú)明顯紫癜，而是以嚴(yán)重肌肉疼痛就診的患兒，不應(yīng)只考慮引起肌肉疼痛的常見(jiàn)疾病，還應(yīng)考慮是否存在HSP[6]。

2.非典型皮損：(1)大皰性皮疹。大皰性皮疹是HSP患兒罕見(jiàn)臨床表現(xiàn)，發(fā)病率低于2%[7]。國(guó)外Hasbún等[8]曾經(jīng)報(bào)道了1例經(jīng)皮膚活檢及直接免疫熒光法檢測(cè)證實(shí)為大皰性HSP的患兒。關(guān)于水皰形成的機(jī)制，至今尚未明確。國(guó)外Saulsbury等[9]研究顯示，大皰的形成可能與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metallopeptidase-9，MMP-9)有關(guān)。MMP-9由中性粒細(xì)胞分泌，通過(guò)降解基膜中的VII型膠原，導(dǎo)致水泡的形成，這可能是大皰性HSP發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素。目前，對(duì)于大皰性HSP的最佳治療尚無(wú)共識(shí)。由于其罕見(jiàn)性，并沒(méi)有相關(guān)隨機(jī)研究。國(guó)外Boer等[10]和Park等[11]研究提出糖皮質(zhì)激素可抑制其炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子；降低核轉(zhuǎn)錄因子κβ、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和MMP-9的濃度，早期應(yīng)用可減少大皰性病變的嚴(yán)重程度。Park等[11]則認(rèn)為應(yīng)用抗生素可能是治療大皰性HSP的有效方法。盡管其臨床癥狀嚴(yán)重，但并不意味著預(yù)后差，臨床上通常可以與普通HSP一樣以保守的形式治療。

(2)Koebner′s現(xiàn)象。2016年，國(guó)外Sharma等[12]報(bào)道2例患兒皮膚損傷部位出現(xiàn)特異性改變—Koebner′s現(xiàn)象。Koebner′s現(xiàn)象[12]即同形反應(yīng)，是指因創(chuàng)傷或其他有害刺激因素誘發(fā)后，正常皮膚上形成的一種同構(gòu)的病理性皮膚病，常見(jiàn)于銀屑病、扁平苔蘚和白癜風(fēng)等疾病。在HSP中，Koebner′s現(xiàn)象被認(rèn)為是當(dāng)外部壓力施加于皮膚創(chuàng)傷處時(shí)，由于血管的反向化或抑制作用，導(dǎo)致免疫復(fù)合物和補(bǔ)體在受壓部位聚集的結(jié)果。該病例報(bào)告稱此現(xiàn)象在病程早期出現(xiàn)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后可迅速消失，故可將該現(xiàn)象的出現(xiàn)視為疾病活動(dòng)的指標(biāo)[12]。目前Koebner′s現(xiàn)象在HSP患兒中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究。

3.神經(jīng)受損-可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)：國(guó)外Dos等[13]近期報(bào)道了一名7歲HSP患兒合并PRES，經(jīng)及時(shí)有效治療后，血壓恢復(fù)正常，24 h內(nèi)視力基本恢復(fù)。隨訪1年患兒無(wú)復(fù)發(fā)。PRES的特征是可逆性、短暫性及具有神經(jīng)毒性的血管源性水腫，優(yōu)先累及后腦區(qū)。當(dāng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，患兒可出現(xiàn)頭痛、視力、語(yǔ)言及肢體障礙、癲癇發(fā)作及意識(shí)改變；當(dāng)累及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)時(shí)，可引起患兒出現(xiàn)單神經(jīng)病、多神經(jīng)病或神經(jīng)叢病。目前治療包括去除致病因素，用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作，以及糾正高血壓。由于PRES在HSP中死亡率高，若延遲治療可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)盡早意識(shí)到這種情況，以此進(jìn)行及時(shí)診斷與治療。需要注意的是，當(dāng)急性PRES發(fā)生時(shí)，若能及時(shí)接受治療，一般預(yù)后良好。但國(guó)內(nèi)李海霞等[14]研究提出，合并腎損害的HSP患兒出現(xiàn)PRES時(shí)，預(yù)后較差，且易反復(fù)發(fā)病。因此對(duì)該類患兒要進(jìn)行早期影像學(xué)檢查以確診及治療，從而有效降低神經(jīng)系統(tǒng)的損害及避免后遺癥的發(fā)生。

4.心臟受損-HSP合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：HSP中心臟受損并不少見(jiàn)，多表現(xiàn)為心肌酶譜、肌鈣蛋白以及心電圖的異常。臨床表現(xiàn)中輕者可有胸悶、心悸等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心力衰竭、心腦綜合征等。多數(shù)患兒在給予營(yíng)養(yǎng)心肌、抗心律失常藥物等治療后可恢復(fù)正常。但是，國(guó)外Bloom等[15]報(bào)道1例HSP合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的患兒(其發(fā)病機(jī)制可能是由于血管炎導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張)，其合適的治療及預(yù)后尚未明確。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外均有HSP合并嚴(yán)重心臟受損甚至致死亡的病例報(bào)道[16-17]，故仍需進(jìn)一步確定其患病率及病程改變，以明確是否將心電圖和超聲心動(dòng)圖列為HSP標(biāo)準(zhǔn)檢查。

5. 肺部及胸膜受損：此類患兒年齡多>10歲，常在病程2～5 d左右出現(xiàn)累及呼吸系統(tǒng)的癥狀，輕則咳嗽氣促等，重則可并發(fā)哮喘、胸膜炎、肺出血等，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，預(yù)后較差，病死率高[18]

6.膽囊受損：HSP合并膽囊受損在臨床上罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)楊永林等[19]報(bào)道了1例患兒因診斷為“膽囊癌？”行手術(shù)治療，隨后病理提示為HSP合并膽囊出血、壞疽；追溯病史得知患兒近3年來(lái)因過(guò)敏性紫癜性腎炎，一直服用糖皮質(zhì)激素治療，另患兒本次發(fā)病無(wú)皮膚紫癜出現(xiàn)，結(jié)果導(dǎo)致誤診。過(guò)敏性紫癜合并膽囊壞疽十分罕見(jiàn)，該病例誤診提示臨床醫(yī)生，當(dāng)患兒出現(xiàn)上腹部疼痛并向背部放射、惡心嘔吐等膽囊受損相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步確診是否存在HSP。

7.肝臟受損：HSP累及肝臟較少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、惡心、嘔吐、嗜睡等。實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查無(wú)特異性改變，常見(jiàn)肝酶升高，B超示肝臟腫大。經(jīng)綜合治療后可恢復(fù)正常。國(guó)外 Rosti等[20]調(diào)查研究了HSP兒童有關(guān)肝酶在疾病中的變化。大約10%患兒出現(xiàn)酶學(xué)改變，其中原因包括患兒近期有重復(fù)運(yùn)動(dòng)史、傳染性前驅(qū)癥狀或食用肝毒性藥物等，該研究指出肝臟受損可能會(huì)自我緩解。

8.胰腺受損：HSP 可累及胰腺致急性胰腺炎，大部分患兒以持續(xù)性腹痛、嘔吐、黑便為主要癥狀，無(wú)明顯皮膚紫癜，極易誤診。雖然臨床上急性胰腺炎多預(yù)后良好，但仍有近20%患兒發(fā)展成重癥胰腺炎，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。國(guó)外Shin等[21]曾指出HSP合并急性胰腺炎報(bào)道較少是因?yàn)闆](méi)有常規(guī)檢查血、尿淀粉酶指標(biāo)。因此，建議臨床上對(duì)于持續(xù)性腹痛伴嘔吐患兒，應(yīng)將血、尿淀粉酶以及影像學(xué)檢查作為常規(guī)檢查。以便早期診斷、正確治療，避免誤診誤治。

9. 生殖器受損：HSP患兒合并生殖器受累通常發(fā)生在皮膚紫癜之后，少數(shù)以生殖器腫痛為首發(fā)癥狀。臨床表現(xiàn)多為生殖器疼痛、腫脹和皮疹。國(guó)內(nèi)趙其星等[22]研究指出，年齡小、消化道出血、頭皮及軟組織腫脹以及D-二聚體升高是HSP男性患兒合并生殖器受損的高危因素。雖然此類患兒臨床表現(xiàn)相對(duì)較重，但經(jīng)及時(shí)的激素等治療后多預(yù)后良好。

二、治療

HSP通常是一種自我限制的疾病，在兒童中尤其如此。除臥床休息、流食或禁食、隔離過(guò)敏原等一般治療外，當(dāng)患兒出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道及關(guān)節(jié)疼痛癥狀時(shí)，則給予糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療；且國(guó)外Garcíaporrúa等[23]和Weiss等[24]研究提出，及早給予激素治療，可減少部分患兒進(jìn)行腹部手術(shù)、內(nèi)窺鏡和腹部成像的檢查。但國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)，過(guò)早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及應(yīng)用時(shí)間>10 d會(huì)增加HSP的復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)于HSP，如何更好的應(yīng)用激素治療，有待于進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)得到答案。

羥基氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是治療風(fēng)濕疾病的常用藥。國(guó)外Casian 等[26]在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)6例HSP患者使用HCQ治療，病情均有緩解。HCQ因?yàn)槠溆行浴踩院蜆O低的成本，以及它對(duì)凝血途徑和血管功能的作用，有可能作為免疫調(diào)節(jié)藥物被HSP患兒廣泛應(yīng)用。與此同時(shí)，對(duì)于激素和免疫抑制劑無(wú)效的重癥HSP患兒，氨苯砜可能是一種有效的治療藥物[27]，氨苯砜可以減少I(mǎi)L-8的分泌以及抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用。HSP的發(fā)病機(jī)制正是由IgA的激活、補(bǔ)體途徑的選擇以及最終分泌IL-8所致。因此，氨苯砜有可能成為HSP的理想藥物。在治療前應(yīng)檢查紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶水平，治療期間應(yīng)注意血正鐵血紅蛋白水平。一般治療2周后，其典型癥狀可基本控制。雖然氨苯砜對(duì)于HSP患兒作用機(jī)制尚不清楚，但它明顯表現(xiàn)出一定程度的抗氧化作用以及抗炎特性，這在HSP中非常重要[28]。以上兩種藥物目前對(duì)于HSP患兒潛在的副作用尚未明確，要想使其成為兒童患者理想的治療方法，還需要將來(lái)在雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

三、小結(jié)

綜上所述，認(rèn)識(shí)HSP的非典型臨床表現(xiàn)，以幫助更好的鑒別診斷，避免因誤診導(dǎo)致延誤病情是非常必要的。HSP患兒經(jīng)治療后多可康復(fù)，只有少數(shù)患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸差。與此同時(shí)，盡管新藥，如羥基氯喹、氨苯砜在臨床病例中取得了有效治療，但其用藥依據(jù)及副作用仍值得進(jìn)一步探討。激素、免疫抑制劑等藥物也存在不同程度的不良反應(yīng)。如何發(fā)揮藥物的最大療效以及如何最大限度降低藥物不良反應(yīng)，仍需要將來(lái)進(jìn)行更多的大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)以及必要的跟蹤隨訪，從而提高HSP的治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)。