郭梁，劉海鵬，陳康，陳曉

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科三病區(qū)，蘭州730000)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率雖然在過去50年中有所降低，但全世界范圍內(nèi)每年新診斷的胃癌患者高達(dá)100萬例，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。東亞地區(qū)是胃癌高發(fā)區(qū)，2018年東亞地區(qū)胃癌發(fā)病率接近次高發(fā)區(qū)(東歐)發(fā)病率的2倍，而中國胃癌發(fā)病率同樣處于較高水平[2]。炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，炎癥微環(huán)境可作為腫瘤的第7個(gè)影響因素[3]。炎癥細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而影響腫瘤患者的預(yù)后[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)以及血白蛋白等炎癥反應(yīng)指標(biāo)均與腫瘤預(yù)后相關(guān)，其中NLR和PLR作為反映機(jī)體全身性炎癥水平的重要因子，對(duì)胃癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估價(jià)值備受關(guān)注[5-8]。目前胃癌的診斷主要依靠腹部CT和胃鏡等影像學(xué)檢查，相比而言，外周血常規(guī)檢查具有便捷、經(jīng)濟(jì)、可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值更高?，F(xiàn)就外周血NLR、PLR對(duì)胃癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值予以綜述。

1 外周血NLR與PLR

腫瘤患者的預(yù)后不僅受腫瘤自身生物學(xué)特性的影響，還取決于機(jī)體炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)情況和免疫水平。NLR能夠反映腫瘤微環(huán)境中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的相對(duì)平衡狀態(tài)，NLR升高提示腫瘤微環(huán)境改變[9]，是胃癌診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的重要因子。NLR升高是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其影響腫瘤預(yù)后的具體機(jī)制目前仍不明確，可能的機(jī)制包括：中性粒細(xì)胞屬于小吞噬細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中可以分泌多種細(xì)胞因子，致使細(xì)胞突變并促進(jìn)血管生成，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移；隨著腫瘤進(jìn)展及其分泌的細(xì)胞因子增多，骨髓和脾臟中的中性粒細(xì)胞募集和活化也會(huì)進(jìn)一步增加，導(dǎo)致循環(huán)中中性粒細(xì)胞增多[10]；循環(huán)中高密度的中性粒細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，可能對(duì)承載腫瘤的宿主產(chǎn)生不利影響[11]。淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，具有拮抗腫瘤活性、阻止腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用，而中性粒細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子、蛋白酶及血管內(nèi)皮生長因子等可通過抑制淋巴細(xì)胞的殺傷作用，使淋巴細(xì)胞的免疫功能受限，導(dǎo)致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，從而加速腫瘤細(xì)胞的增殖和分化[12-13]。

近年來，外周血PLR與腫瘤患者生存質(zhì)量的關(guān)系也備受關(guān)注。一項(xiàng)針對(duì)預(yù)后生物標(biāo)志物與胃癌相關(guān)性的薈萃分析指出，在120個(gè)預(yù)后生物標(biāo)志物中，僅血小板計(jì)數(shù)與胃癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性得到了有力的證據(jù)支持[14]。腫瘤患者常伴有血小板計(jì)數(shù)升高，患者體內(nèi)分泌的多種細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等)，可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖，使血小板生成增多，而增多的血小板可通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子促使腫瘤血管形成，加速腫瘤的局部浸潤和遷移[15]；血小板還可與纖維蛋白原共同促進(jìn)腫瘤新生血管形成并支持腫瘤細(xì)胞的持續(xù)黏附，在腫瘤的生長、侵襲中起重要作用；而淋巴細(xì)胞可間接影響機(jī)體對(duì)抗腫瘤的過程，在腫瘤發(fā)展早期減少腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[16]。但外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等均為非特異性指標(biāo)，可能受感染、藥物、免疫反應(yīng)等多種因素影響，而NLR和PLR作為機(jī)體炎癥反應(yīng)最直觀的生物標(biāo)志物，能夠很好地平衡機(jī)體炎癥狀態(tài)與免疫水平的相對(duì)關(guān)系，對(duì)腫瘤預(yù)后的評(píng)估更全面可靠。

2 NLR與胃癌預(yù)后

高NLR往往提示炎癥指標(biāo)向利于腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的方向發(fā)展，而低NLR則提示預(yù)后良好。趙忠治等[6]對(duì)142例胃癌患者進(jìn)行了5年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低NLR組(NLR<1.46)患者的5年生存率顯著高于高NLR組(NLR>1.46)。Lian等[17]根據(jù)術(shù)前NLR中位數(shù)將162例可切除胃癌患者分為NLR≥4.02組和NLR<4.02組，并以健康人群為對(duì)照組，結(jié)果顯示，患者術(shù)前NLR水平顯著高于對(duì)照組，且術(shù)前低NLR水平與較好的臨床病理特征(包括浸潤深度降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少、腫瘤分期早等)有關(guān)，術(shù)前高NLR水平通常預(yù)示較低的總生存率和無進(jìn)展生存率(progression free survival，PFS)。也有研究根據(jù)腫瘤的浸潤深度、TNM分期和淋巴結(jié)狀態(tài)將患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同一臨床病理特征下，NLR水平僅在腫瘤浸潤深度和TNM分期中存在顯著差異，且高NLR水平患者術(shù)后總生存率顯著低于低NLR患者，而與淋巴結(jié)狀態(tài)無關(guān)[18]。此外，一項(xiàng)針對(duì)2 359例胃癌患者的生存分析顯示，NLR與pTNM分期一樣可以預(yù)測接受手術(shù)治療患者的預(yù)后[19]。上述研究均關(guān)注術(shù)后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，對(duì)NLR是否具有短期預(yù)測作用未做論證。Miyamoto等[20]提出，術(shù)前高NLR患者圍手術(shù)期結(jié)局可能更差，術(shù)后并發(fā)癥更多。因此，進(jìn)一步探討NLR對(duì)胃癌患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值十分必要。

系統(tǒng)性放化療和靶向治療是晚期胃癌患者主要的臨床治療手段，而NLR可作為非手術(shù)治療的胃癌患者預(yù)后的預(yù)測因子。Hwang等[21]對(duì)73例接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的晚期胃癌患者預(yù)后的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高NLR(NLR>3)患者的PFS和總生存率均顯著低于低NLR(NLR≤3)患者，多因素COX回歸結(jié)果顯示，高NLR是短PFS(HR=2.113，95%CI1.155～3.866，P=0.015)和總生存率(HR=1.795，95%CI1.026～3.140，P=0.040)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)針對(duì)268例行姑息性化療的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，化療前NLR<3的患者疾病控制率更高(90.0%比80.4%，P=0.028)，而且有更長的PFS和總生存率(186 d比146 d，P=0.001；414 d比280 d，P<0.001)[22]。有研究表明，預(yù)后效果不僅取決于患者的病理特征、腫瘤分化程度，也取決于對(duì)放化療的敏感性[23]。一項(xiàng)研究將110例接受替吉奧聯(lián)合順鉑化療的Ⅳ期胃癌患者分為高NLR(NLR≥3)組和低NLR(NLR<3)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與高NLR組相比，低NLR組患者對(duì)化療的敏感性更高(兩組中對(duì)化療有部分反應(yīng)的患者占比分別為19.1%和38.5%，P<0.05)，同時(shí)疾病進(jìn)展率也更低(57.4%比25.0%，P<0.05)[24]。對(duì)于接受替吉奧膠囊+奧沙利鉑或卡培他濱+奧沙利鉑新輔助化療的晚期胃癌患者，低NLR(NLR<2.17)也可作為獨(dú)立的預(yù)測因子輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行預(yù)后評(píng)估并選擇高效的治療方案[25]。但一項(xiàng)針對(duì)908例接受4種化療方案(表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶；表阿霉素+順鉑+卡培他濱；表阿霉素+奧沙利鉑+氟尿嘧啶；表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱)的晚期胃食管結(jié)合部腫瘤療效評(píng)價(jià)的前瞻性研究卻指出，基線高NLR(NLR>3)對(duì)患者預(yù)后有顯著的負(fù)面影響[HR=1.63，95%CI1.41～1.87，P<0.001]，低NLR(NLR≤3)組中13%的患者生存期超過24個(gè)月，而高NLR組中僅有6%的患者生存期超過24個(gè)月，但不同治療方案之間NLR的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即NLR水平對(duì)人群選擇不同治療方案無預(yù)測作用[26]。近來一項(xiàng)給予67例Ⅳ期腫瘤患者(上消化道腫瘤11例)程序性死亡受體1/程序性死亡配體1抗體治療的研究顯示，接受兩個(gè)周期抗體治療后，以治療前NLR中位數(shù)為參考值，化療后NLR降低的患者較化療后NLR升高的患者具有更長的無病生存時(shí)間(HR=1.14，95%CI1.06～1.23，P=0.004)[27]。

對(duì)于非手術(shù)治療的患者，一方面化療、靶向治療、免疫治療可以使患者升高的NLR指標(biāo)逐漸降低并恢復(fù)正常，可能有利于患者預(yù)后；另一方面，NLR作為一種容易獲得的腫瘤預(yù)后因子，能夠較好地評(píng)估患者非手術(shù)治療的敏感性和特異性，有助于調(diào)整或簡化治療方案，提高患者預(yù)后。但目前臨床上針對(duì)NLR水平與非手術(shù)治療方案效果的研究多為回顧性研究，尚無多中心、大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)，這也是未來應(yīng)用NLR評(píng)估以及輔助選擇非手術(shù)治療方案的研究方向。

3 PLR與胃癌預(yù)后

在腫瘤患者中，無論是淋巴細(xì)胞減少還是血小板增多均被認(rèn)為與腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)，而PLR作為臨床上較易獲得的炎癥因子，已被廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估[28-31]。

研究顯示，術(shù)前高PLR的胃癌患者常伴有胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤漿膜浸潤等預(yù)后不良因素，因此其總生存率和PFS均較低PLR水平的患者低[32-34]。Dogan等[35]對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌患者的研究也證實(shí)，高PLR患者的總生存率較低。PLR是胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Aldemir等[36]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于原位癌患者，高PLR對(duì)預(yù)后無預(yù)測作用。而另一項(xiàng)研究從腫瘤浸潤深度、脈管浸潤、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等幾方面對(duì)食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽性胃癌患者的高PLR與腫瘤特異性病死率無顯著相關(guān)性，與同時(shí)具有低NLR和低PLR的患者相比，NLR和PLR水平在最佳切割點(diǎn)均升高的患者腫瘤特異性病死率增加1.69倍(95%CI1.53～1.86)，且這種相關(guān)性在腫瘤部位持續(xù)存在，尤其在胃癌中表現(xiàn)顯著[37]。有學(xué)者提出，PLR可作為接受非手術(shù)治療的晚期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38]。Tang等[39]對(duì)104例接受新輔助化療晚期胃癌患者的研究指出，低PLR患者對(duì)化療的反應(yīng)性更高，且有更好的病理緩解率。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測化療前后PLR水平變化有助于評(píng)估化療的敏感性并及時(shí)調(diào)整治療方案，以改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

4 NLR、PLR及其組合指標(biāo)與胃癌預(yù)后

盡管NLR與PLR評(píng)估胃癌患者預(yù)后已廣泛應(yīng)用于臨床，但單一指標(biāo)不能全面反映機(jī)體的免疫水平，因此近年來更多的研究關(guān)注NLR、PLR及其組合指標(biāo)的預(yù)后評(píng)估效果。NLR聯(lián)合其他相關(guān)外周血指標(biāo)能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測胃癌患者預(yù)后。Guo等[40]對(duì)1 058例行胃癌D2根治術(shù)患者的研究顯示，CRP聯(lián)合NLR對(duì)胃癌患者預(yù)后的預(yù)測較單純NLR更為精確，即當(dāng)患者術(shù)前外周血中NLR>2.5、CRP>4.5或NLR≤2.5、CRP>6.1時(shí)，患者術(shù)后平均生存時(shí)間為38.65個(gè)月，較NLR≤2.5、CRP≤6.1或NLR>2.5、CRP≤4.5兩組患者的術(shù)后平均生存時(shí)間更短。Ishizuka等[41]將NLR與外周血血小板計(jì)數(shù)聯(lián)合用于預(yù)測胃癌患者預(yù)后，將血小板計(jì)數(shù)>300×103/μL且NLR>3定義為2分，血小板計(jì)數(shù)>300×103/μL或NLR>3為1分，血小板計(jì)數(shù)≤300×103/μL且NLR≤3為0分，NLR與血小板計(jì)數(shù)聯(lián)合積分越高的胃癌患者總生存率和PFS越低；研究還證實(shí)，NLR與血小板計(jì)數(shù)聯(lián)合積分與腫瘤標(biāo)志物(如癌胚抗原、糖類抗原19-9)無顯著相關(guān)性。PLR結(jié)合其他外周血指標(biāo)作為胃癌預(yù)后指標(biāo)的方法多樣，除單一串聯(lián)模式外，還有疊加其他指標(biāo)構(gòu)建新比值的預(yù)測方法。有研究利用PLR與血小板計(jì)數(shù)和CRP的乘積(the platelet×C-reactive protein multiplier value，P-CRP)聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測，單因素分析提示，P-CRP與年齡、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及疾病分期密切相關(guān)；該研究根據(jù)受試者工作特征曲線確定的最佳截?cái)嘀祵?53例行胃癌D2根治術(shù)的患者分為P-CRPHigh(≥3.689)且PLRHigh(≥173.3)組、P-CRPHigh或PLRHigh組、P-CRPLow(<3.698)且PLRLow(<173.3)組，并計(jì)算三組的P-CRP/PLR值，結(jié)果表明，P-CRPHigh且PLRHigh組的總生存率(P=0.0001)和PFS(P=0.029)均低于P-CRPLow且PLRLow組，提示P-CRP與PLR的聯(lián)合是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[42]。

上述研究均證實(shí)，NLR、PLR聯(lián)合其他外周血指標(biāo)對(duì)胃癌患者的預(yù)后有較好的臨床評(píng)估價(jià)值，但考慮研究對(duì)象個(gè)體差異、組合指標(biāo)截?cái)嘀颠x擇方式以及組合方式的不同，其科學(xué)性和實(shí)用性還需進(jìn)一步論證。

5 問題與展望

NLR和PLR對(duì)胃癌患者預(yù)后具有一定的評(píng)估價(jià)值。血常規(guī)炎癥指標(biāo)具有檢測簡單、費(fèi)用低、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，因此可作為腫瘤標(biāo)志物、TNM分期等的有效補(bǔ)充。盡管NLR和PLR與胃癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性研究以及分子生物學(xué)機(jī)制研究均取得了一定進(jìn)展，但仍存在不足。首先，指標(biāo)截?cái)嘀档拇_定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有的參考既往研究、分位數(shù)法、受試者工作特征曲線等，但往往受研究對(duì)象數(shù)、疾病狀態(tài)和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)水平的影響，導(dǎo)致NLR和PLR對(duì)胃癌預(yù)后的評(píng)估在不同研究中結(jié)論不一，難以在不同層次醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展比較；其次，有關(guān)炎癥因子對(duì)腫瘤預(yù)后評(píng)估的研究多以臨床回顧性分析為主，研究對(duì)象合并其他疾病的情況較多，且對(duì)照人群的選擇并不十分嚴(yán)格，因果關(guān)聯(lián)的論證性不強(qiáng)；此外，NLR和PLR在腫瘤患者病情進(jìn)展過程中并非始終維持在同一水平，因此僅觀測術(shù)前標(biāo)志物水平很難把握其對(duì)腫瘤發(fā)展的動(dòng)態(tài)影響。未來，對(duì)治療前后NLR和PLR的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及相關(guān)隨訪研究可以更好地明確NLR和PLR與胃癌發(fā)展的關(guān)系，為相關(guān)機(jī)制性研究提供依據(jù)。