劉釗遠(yuǎn)，蔣小峰，薛平

膽管癌是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤。雖然發(fā)病率較低，但膽管癌是僅次于肝癌的第二大最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤?？偟膩碚f，大約5%~10%位于肝內(nèi)，60%~70%位于肝門周圍，20%~30%位于肝外。在肝門膽管癌中，只有20%~30%的患者可以接受根治性手術(shù)切除，大多數(shù)患者只能接受姑息性治療。由于肝門膽管癌以局部并發(fā)癥為主而非轉(zhuǎn)移性疾病，局部姑息治療似乎是一個(gè)合理的選擇。

光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）已被用于治療肝細(xì)胞癌、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤和肝轉(zhuǎn)移［1］。PDT是一種相對(duì)較新的靶向腫瘤消融療法。在該療法中，患者被注射一種光敏劑，該光敏劑優(yōu)先在腫瘤組織中積累，并在適當(dāng)?shù)募ぐl(fā)波長激發(fā)時(shí)通過活性氧（ROS）誘導(dǎo)的毒性破壞局部組織［2］。第一代光敏劑血卟啉衍生物有幾個(gè)缺點(diǎn)，其中包括延長皮膚光敏持續(xù)1~3個(gè)月，有限穿透深度4~6 mm［3］。最近，一種新的第二代光敏劑氯衍生物對(duì)PDT療法的臨床應(yīng)用已經(jīng)明顯增加［4］。氯衍生物光敏劑在較長的波長處具有強(qiáng)吸收帶，這種偏移導(dǎo)致光在生物組織中的有效穿透更深［5］。與血卟啉型光敏劑相比，氯衍生物光敏劑的其他優(yōu)點(diǎn)是排泄速度快得多，積累率高，對(duì)健康組織的損害少，并可以降低皮膚對(duì)日光的光敏性。使用多血卟啉（polyhematoporphyrin）進(jìn)行PDT也是可行和安全的［6］。使用光敏劑后需要3 d的間隔才能完成PDT治療［7］。

肝外膽管癌患者的長期PDT是可行和有效的，有隊(duì)列研究表明患者可獲得2年以上的生存時(shí)間［8］。對(duì)于大多數(shù)患者來說，肝門膽管癌是不可切除的，通常是由于沿著膽管分支/段的肝內(nèi)延伸，即使完全切除（R0）后，復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%。在不能切除的肝門部膽管癌中，PDT治療對(duì)腫瘤腫塊的相應(yīng)減少?zèng)]有影響。然而，PDT可以顯著減少膽汁淤積。目前有臨床指南或規(guī)范（2013年發(fā)布的亞太共識(shí)以及由美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2014年發(fā)布的肝膽癌癥第2版）建議推薦PDT作為不可切除膽管癌姑息治療的一種選擇［9，10］。

本文對(duì)膽管癌PDT治療的研究現(xiàn)狀與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為膽管癌治療方案的臨床選擇提供一定的思路和依據(jù)。

1 PDT與手術(shù)

只有完整的腫瘤切除，包括肝臟切除，才能使肝門部膽管癌患者長期生存。姑息性PDT治療和隨后的支架置換術(shù)比單獨(dú)支架置換術(shù)生存率更長，與不完全R1和R2切除相比，生存時(shí)間相似。然而，PDT姑息治療的這些改進(jìn)不會(huì)改變積極腫瘤切除的概念。一項(xiàng)為期5年的隨訪研究證實(shí)，PDT療法對(duì)于不可切除的肝門部膽管癌是安全有效的，盡管它不能阻止疾病的進(jìn)展［11］。在英國的一項(xiàng)大型系列研究中，姑息性PDT治療的生存率與治療性R1/R2切除的患者相似。手術(shù)僅在R0切緣的患者中提供了生存優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)調(diào)了準(zhǔn)確的術(shù)前分期的必要性［12］。有研究表明不能切除且無可見腫塊的膽管癌患者早期PDT治療可能會(huì)受益［13］。一項(xiàng)研究提供了明確的證據(jù)，表明PDT療法對(duì)不能切除的BismuthⅢ型和Ⅳ型肝門部膽管癌患者恢復(fù)膽管引流和提高生活質(zhì)量是有效的。與已發(fā)表的數(shù)據(jù)相比，生存時(shí)間似乎延長了［14］。

新輔助PDT聯(lián)合R0切除可以提高因膽管分支/節(jié)段腫瘤最初擴(kuò)展而被認(rèn)為不能治愈切除的患者的總生存率［15］。在不能切除的膽管癌患者中，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retro?grade cholangio pancreatography，ERCP）引導(dǎo)的射頻消融和PDT治療后的生存率沒有差異。一個(gè)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新輔助PDT治療肝門膽管癌是一種低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，可有效地選擇性破壞膽管腫瘤淺表4 mm層，且并發(fā)癥不超過無新輔助PDT療法的系列。新輔助PDT療法應(yīng)進(jìn)行前瞻性評(píng)估，以確定它是否能降低潛在治愈性切除后的局部疾病復(fù)發(fā)率［16］。手術(shù)切除后肝管殘留腫瘤細(xì)胞或術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)治療手術(shù)切除，再輔助予PDT治療對(duì)局部控制腫瘤生長長期有效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)［17］。一項(xiàng)前瞻性臨床隊(duì)列研究表明，相較于化療聯(lián)合支架治療，根治性手術(shù)或姑息性PDT治療均可提高肝門膽管癌患者的生存率［18］。

2 PDT的操作

PDT主要通過在ERCP或經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）引導(dǎo)下將光纖引入腫瘤部位來實(shí)現(xiàn)。我們首先在國內(nèi)報(bào)道了膽道鏡和ERCP下PDT聯(lián)合微創(chuàng)治療對(duì)提高膽管癌的效果，提高患者生活質(zhì)量及延長生存期有重要的臨床意義［19］。數(shù)字膽管鏡引導(dǎo)的膽道PDT作為肝外膽管癌姑息治療的一種輔助方式也是可行且安全有效的［20］。導(dǎo)管內(nèi)內(nèi)熒光診斷法是一種高度特異性的技術(shù)，可以可靠地檢測(cè)主要由腫瘤組織積累的光敏劑，和光動(dòng)力療法聯(lián)合使用使能夠改善腫瘤的治療效果［21］。也有學(xué)者使用超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）通過柔性激光探頭引導(dǎo)PDT治療膽管癌，證實(shí)也是可行和安全的［22］。EUS引導(dǎo)可提高PDT應(yīng)用的安全性，彩色多普勒可降低穿刺位于胃、十二指腸壁與靶腫瘤之間的大血管的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)初步研究是有限的，因?yàn)樗菃伪墼O(shè)計(jì)包括一小部分病人因此，需要進(jìn)一步研究這包括需要有足夠數(shù)量的患者進(jìn)行長期隨訪以確認(rèn)結(jié)果。

3 PDT與支架

膽管癌的特征是黃疸、膽汁淤積和膽管炎。大多數(shù)肝門部膽管癌患者都需要膽道支架植入，單純放置膽管支架只能獲得短期的緩解，PDT療法結(jié)合支架植入在膽管癌病人解除膽道梗阻方面也顯示出了非常有前景的結(jié)果。對(duì)于膽道分叉引起的膽管癌，雙側(cè)引流是否優(yōu)于單側(cè)引流仍在討論中。由于30%的肝容量的引流被認(rèn)為足以解決黃疸［23］，因此在主要肝段使用一個(gè)支架可能就足夠了。單次支架植入技術(shù)上更容易，也更便宜。相反，在不引膽管中注射造影劑會(huì)增加膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)。為了防止這種并發(fā)癥，可能需要雙側(cè)支架植入。有幾篇報(bào)道比較了單側(cè)和雙側(cè)支架植入術(shù)治療不可切除的肝門部膽管癌的效果。在一項(xiàng)回顧性研究［24］中，觀察到雙側(cè)塑料支架植入術(shù)患者的最佳生存率。雙葉膽管造影混濁而單葉引流的患者存活率最差。另一項(xiàng)回顧性研究顯示單側(cè)和雙側(cè)（金屬）支架植入術(shù)［25］無差異。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照和隨機(jī)研究顯示雙側(cè)（塑料）支架植入術(shù)［26］無顯著優(yōu)勢(shì)。此外，與單側(cè)塑料支架組相比，雙側(cè)支架組有更高的早期并發(fā)癥（如早期膽管炎）發(fā)生率。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，金屬支架在單側(cè)和雙側(cè)支架中沒有觀察到差異（關(guān)于生存時(shí)間，支架通暢，無并發(fā)癥生存），但雙側(cè)支架組的并發(fā)癥發(fā)生率較高（肝膿腫）［27］。

PDT似乎比RFA和/或單純支架姑息術(shù)表現(xiàn)出更好的總生存率和30天死亡率［28］。在不能切除膽管癌的姑息治療中，PDT似乎明顯優(yōu)于單純膽管支架。在這些患者中，PDT應(yīng)該作為膽道支架植入的輔助手段［29］。通過插入自膨脹金屬支架進(jìn)行連續(xù)膽道引流的PDT治療是可行的，而且自膨脹金屬支架在遠(yuǎn)端腫瘤中顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。PDT支架治療比單獨(dú)支架治療有更長的生存期。診斷后早期PDT治療和多次PDT治療顯示有生存益處。接受PDT治療的患者金屬支架的通暢時(shí)間更長［30］。PDT療法對(duì)無法切除的膽管癌患者的生存有顯著影響。然而，PDT治療與膽管炎和支架更換的高發(fā)生率相關(guān)，這表明需要在治療后進(jìn)行積極的支架植入。ERCP-或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管鏡檢查PTCS-指導(dǎo)的PDT+支架置入可以延長無法切除的肝門膽管癌患者的生存期，特別是那些復(fù)發(fā)的患者，并在不增加不良事件的情況下改善生活質(zhì)量［31］。對(duì)于不可切除的肝門部膽管癌患者，一療程PDT治療后金屬支架可能是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率可接受。與對(duì)照組相比，PDT組患者的支架通暢時(shí)間顯著延長［32］。在Ortner等人的第一個(gè)RCT研究中，PDT治療后膽管癌患者的中位生存時(shí)間為493天，而單獨(dú)接受膽道支架治療的中位生存時(shí)間為98天［33］。肝細(xì)胞膽管癌合并膽管侵犯是罕見的。在不能切除的病例中，PDT聯(lián)合放置支架可用于解決梗阻性黃疸［34］。

綜上所述，單側(cè)或雙側(cè)支架置入術(shù)在內(nèi)鏡下治療肝門部膽管癌中的優(yōu)越性仍不清楚。需要進(jìn)一步的精心設(shè)計(jì)的研究來闡明最佳的入路。在此之前，在黃疸和膽管炎未完全緩解的情況下，先進(jìn)行單側(cè)支架置入再進(jìn)行支架置入可能是一種合理的策略。

4 PDT聯(lián)合化療

完全手術(shù)切除仍然是治療肝外膽管癌的基礎(chǔ)，但由于其解剖位置和病史，大多數(shù)患者在診斷時(shí)局部進(jìn)展。除姑息性膽管支架外，不能切除膽管癌患者的治療選擇有限。全身化療是肝門部膽管癌的另一種選擇。膽管腫瘤只有中度化療敏感性，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。對(duì)幾種不同的細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行了評(píng)估，但結(jié)果大都令人失望。大多數(shù)方案是以吉西他濱為基礎(chǔ)的，或單藥或與5-氟尿嘧啶（FU）和其他藥物聯(lián)合使用。一項(xiàng)隨機(jī)3期研究顯示，在晚期膽道癌患者中，順鉑聯(lián)合吉西他濱vs.吉西他濱單用與顯著的生存優(yōu)勢(shì)相關(guān)。然而，只有一亞組患者有肝門部膽管癌。一項(xiàng)基于吉西他濱的膽管癌化療前瞻性研究證明，順鉑聯(lián)合吉西他濱對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌是一種有效的治療方案［35］。在這項(xiàng)研究中，順鉑-吉西他濱組的中位總生存期為11.7個(gè)月，吉西他濱組為8.1個(gè)月（P＜0.001）。然而，順鉑-吉西他濱組的總中位生存期并不比之前僅姑息性膽道引流的結(jié)果長。這項(xiàng)隨機(jī)研究的一個(gè)局限性是一個(gè)異質(zhì)組，除了膽管癌外，還包括膽囊癌和壺腹癌。在不能切除的肝外膽管癌患者中，與單純化療相比，PDT與生存獲益相關(guān)［36］。

已有研究表明PDT聯(lián)合化療比單獨(dú)PDT治療，患者存活時(shí)間更長［37］。PDT聯(lián)合化療療效明顯優(yōu)于單純化療。PDT療法的應(yīng)用與較長的生存期顯著相關(guān)，在晚期膽管癌中顯示出益處［38］。在多因素分析中，單獨(dú)選擇PDT或PDT聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，是一個(gè)顯著的獨(dú)立生存預(yù)測(cè)因子，表明PDT有利于生存。在肝門膽管癌患者中，同步放化療、螺旋放療、調(diào)強(qiáng)放療和卡培他濱聯(lián)合PDT療法的耐受性良好［39］。而且，重復(fù)PDT聯(lián)合吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可以對(duì)肝門部不可切除膽管癌患者提供顯著的生存獲益［40］。

5 PDT與肝移植

多模式新輔助治療后，肝移植為不可切除的膽管癌患者提供了潛在的治療選擇。然而，在美國12個(gè)移植中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，報(bào)告的4.6個(gè)月后患者方案退出率為25%［41］。中輟的主要原因包括對(duì)放化療的不耐受、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)。改進(jìn)局部腫瘤控制的新方法可能使更多的患者最終接受肝移植并提高生存率。有研究表明ERCP指導(dǎo)的PDT治療可以為等待肝移植的無法治愈的膽管癌患者提供局部控制［42］。但是這項(xiàng)研究受限于患者數(shù)量少，屬于回顧性研究并且缺乏對(duì)照組，還需要前瞻性的多中心研究將來進(jìn)一步證實(shí)PDT療法對(duì)等待肝移植的無法切除的膽管癌患者的局部控制效果。

6 總結(jié)

膽管癌是一種罕見的腺癌，位于肝外和肝內(nèi)膽管樹，不包括壺腹和膽囊。在過去的幾十年里，膽管癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。膽管癌的危險(xiǎn)因素包括肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、一些先天性肝臟畸形、弓形蟲和華支睪吸蟲感染以及接觸二氧化釷。然而，大多數(shù)膽管癌患者并沒有明確的危險(xiǎn)因素。在大多數(shù)情況下，膽管癌很難在早期診斷，使治療性切除相當(dāng)困難。

1991年，McCaughan報(bào)告了第一例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為膽總管腺癌的婦女，經(jīng)6次注射二血卟啉醚和7次PDT治療成功治療，PDT治療后患者存活4年［43］。PDT療法用于治療癌癥已經(jīng)超過40年了。雖然主要集中在表面或淺表病變，但其應(yīng)用于深層實(shí)質(zhì)惡性腫瘤的治療已迅速增長。光化學(xué)反應(yīng)由光敏劑組成，當(dāng)受到特定波長的光照射時(shí)，光敏劑產(chǎn)生細(xì)胞毒性單線態(tài)氧。最終的結(jié)果是，主要通過凋亡、微血管損傷和抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。PDT療法目前被用于許多癌癥的治療，包括肺癌、頭頸癌、肝轉(zhuǎn)移癌和前列腺癌。越來越多的證據(jù)表明它的療效，越來越多的影像學(xué)指導(dǎo)PDT的使用，以及PDT固有的微創(chuàng)特性，表明它應(yīng)該成為介入膽管癌中不斷增長的一系列技術(shù)的重要補(bǔ)充。PDT是微創(chuàng)的，我們的經(jīng)驗(yàn)是膽管癌PDT治療后會(huì)存在一定的膽管炎發(fā)生率，但是可控制的輕度的。PDT的不良事件發(fā)生率較低，光毒性不是一個(gè)主要問題，都可自行緩解。

無法切除的膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法還沒有得到很好的研究。支架植入術(shù)、PDT療法和全身化療的聯(lián)合治療似乎優(yōu)于單獨(dú)支架植入術(shù)和PDT療法。需要更多設(shè)計(jì)良好的研究，包括不同的治療模式，以更好地確定在不同時(shí)間點(diǎn)的不可切除膽管癌患者的最佳治療。